Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

HDAC4 англ Histone deacetylase 4 білок який кодується однойменним геном розташованим у людей на короткому плечі 2 ї хром

HDAC4

HDAC4

HDAC4 (англ. Histone deacetylase 4) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 2-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 1 084 амінокислот, а молекулярна маса — 119 040.

HDAC4
image
Наявні структури
PDBПошук ортологів: PDBe RCSB
Ідентифікатори
Символи HDAC4, AHO3, BDMR, HA6116, HD4, HDAC-4, HDAC-A, HDACA, histone deacetylase 4, NEDCHID
Зовнішні ІД OMIM: 605314 MGI: 3036234 HomoloGene: 55946 GeneCards: HDAC4
Пов'язані генетичні захворювання
2q37 monosomy
Реагує на сполуку
tasquinimod, belinostat, givinostat, panobinostat, quisinostat, romidepsin, trichostatin A
Шаблон експресії
image
Більше даних
Ортологи
Види Людина Миша
Entrez
9759
208727
Ensembl
ENSG00000068024
ENSMUSG00000026313
UniProt
P56524
Q6NZM9
RefSeq (мРНК)
NM_006037
NM_001378414
NM_001378415
NM_001378416
NM_001378417
NM_207225
RefSeq (білок)
NP_006028
NP_001365343
NP_001365344
NP_001365345
NP_001365346
NP_997108
Локус (UCSC) Хр. 2: 239.05 – 239.4 Mb Хр. 1: 91.86 – 92.12 Mb
PubMed search
Вікідані
Див./Ред. для людейДив./Ред. для мишей
Послідовність амінокислот
1020304050
MSSQSHPDGLSGRDQPVELLNPARVNHMPSTVDVATALPLQVAPSAVPMD
LRLDHQFSLPVAEPALREQQLQQELLALKQKQQIQRQILIAEFQRQHEQL
SRQHEAQLHEHIKQQQEMLAMKHQQELLEHQRKLERHRQEQELEKQHREQ
KLQQLKNKEKGKESAVASTEVKMKLQEFVLNKKKALAHRNLNHCISSDPR
YWYGKTQHSSLDQSSPPQSGVSTSYNHPVLGMYDAKDDFPLRKTASEPNL
KLRSRLKQKVAERRSSPLLRRKDGPVVTALKKRPLDVTDSACSSAPGSGP
SSPNNSSGSVSAENGIAPAVPSIPAETSLAHRLVAREGSAAPLPLYTSPS
LPNITLGLPATGPSAGTAGQQDAERLTLPALQQRLSLFPGTHLTPYLSTS
PLERDGGAAHSPLLQHMVLLEQPPAQAPLVTGLGALPLHAQSLVGADRVS
PSIHKLRQHRPLGRTQSAPLPQNAQALQHLVIQQQHQQFLEKHKQQFQQQ
QLQMNKIIPKPSEPARQPESHPEETEEELREHQALLDEPYLDRLPGQKEA
HAQAGVQVKQEPIESDEEEAEPPREVEPGQRQPSEQELLFRQQALLLEQQ
RIHQLRNYQASMEAAGIPVSFGGHRPLSRAQSSPASATFPVSVQEPPTKP
RFTTGLVYDTLMLKHQCTCGSSSSHPEHAGRIQSIWSRLQETGLRGKCEC
IRGRKATLEELQTVHSEAHTLLYGTNPLNRQKLDSKKLLGSLASVFVRLP
CGGVGVDSDTIWNEVHSAGAARLAVGCVVELVFKVATGELKNGFAVVRPP
GHHAEESTPMGFCYFNSVAVAAKLLQQRLSVSKILIVDWDVHHGNGTQQA
FYSDPSVLYMSLHRYDDGNFFPGSGAPDEVGTGPGVGFNVNMAFTGGLDP
PMGDAEYLAAFRTVVMPIASEFAPDVVLVSSGFDAVEGHPTPLGGYNLSA
RCFGYLTKQLMGLAGGRIVLALEGGHDLTAICDASEACVSALLGNELDPL
PEKVLQQRPNANAVRSMEKVMEIHSKYWRCLQRTTSTAGRSLIEAQTCEN
EEAETVTAMASLSVGVKPAEKRPDEEPMEEEPPL

Кодований геном білок за функціями належить до репресорів, гідролаз, , фосфопротеїнів. Задіяний у таких біологічних процесах як транскрипція, регуляція транскрипції, поліморфізм, альтернативний сплайсинг. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном цинку. Локалізований у цитоплазмі, ядрі.

Як і всі ферменти групи гістондеацетилаз, близької до , гістондеацетилаза 4 каталізує видалення ацетильних груп із залишків лізину в N-кінцевій частині корових гістонів ([en], [en], [en] і H4), що змінює структуру хроматину. Деацилювання гістонів є одним з механізмів транскрипційної та епігенетичної регуляції, впливає на хід клітинного циклу і бере участь в регуляції розвитку. Робота HDAC4 регулюється шляхом різних посттрансляційних модифікацій і взаємодій з різноманітними білками, іноді тканиноспецифічними. Порушення роботи HDAC4 призводить до розвитку багатьох захворювань, зокрема ракових, тому інгібітори HDAC4 можуть мати важливе медичне застосування.

Ген і регуляція експресії

У людини ген HDAC4 розташований на 2-ій хромосомі (2q37.3), завдовжки близько 353,49 кілобаз (кб), містить 37 екзонів і дає початок 8980 мРНК-транскриптам. У миші гомологічний ген Hdac4 має довжину близько 215,7 кб, розташовується на 1-ій хромосомі і дає початок 3960 мРНК-транскриптам. HDAC4 експресується в різних тканинах, і рівень експресії залежить від інтенсивності різних стимулів. Попри величезну кількість процесів, регульованих HDAC4, і унікальні механізми регуляції активності цього білка, про механізми регуляції його експресії відомо мало. Фактори транскрипції SP1 і SP3 пов'язуються безпосередньо зі специфічними [en]GC-збагаченими ділянками в промоторі HDAC4 і запускають транскрипцію HDAC4. HDAC4 не експресується в ядрах ембріональних стовбурових клітин миші, однак на початку диференціації клітин рівень його експресії різко зростає.

image
Сайти в 3'-мРНК HDAC4, з якими зв'язуються мікроРНК

Показано, що в регуляції експресії HDAC4 беруть участь кілька МікроРНК, серед яких miR-1, miR-29, miR-140, miR-155, miR-200a, miR-206 і miR-365, які діють у клітинах різних типів. miR-200a безпосередньо зв'язується з (3'-UTR) мРНК HDAC4 і пригнічує його експресію. miR-1 специфічна для клітин м'язів і стимулює [en], діючи на 3'-UTR мРНК HDAC4 і пригнічуючи експресію HDAC4. Білок mTOR контролює MyoD-залежну транскрипцію miR-1 через вищерозміщений енхансер, а опосередкована miR-1 репресія HDAC4 призводить до утворення фоллістатину і подальшого злиття міоцитів. Тимчасова трансфекція прогеніторних клітин кардіоміоцитів за допомогою miR-1 і miR-499 знижувала швидкість проліферації і викликала посилену диференціацію людських прогеніторних кардіоміоцитів і клітин ембріональних стовбурових клітин у кардіоміоцити через репресію HDAC4. Крім того, miR-22, пригнічена при гепатоцелюлярній карциномі, пригнічує проліферацію і схильність до утворення пухлин через регуляцію HDAC4.

Крім того, надекспресія miR-206 і miR-29 придушувала експресію HDAC4 на рівні трансляції як за присутності, так і за відсутності трансформуючого фактору росту-бета (TGF-β) через взаємодію з 3'-UTR HDAC4. Експресія miR-206 і miR-29, задіяних у диференціації клітин м'язів, негативно регулюється TGF-β, тому обробка міогенних клітин TGF-β викликає підвищену експресію HDAC4. miR-29b виступає ключовим регулятором диференціювання в остеобласти, діючи на білки HDAC4, TGF-β3, ACVR2A, CTNNBIP1 і DUSP2. miR-140, специфічна для хрящової тканини, безпосередньо діє на 3'-UTR HDAC4. Миші, позбавлені miR-140, мають карликовий фенотип через порушення розвитку хондроцитів. miR-365, яка активується при механічному впливі, пов'язана з модуляцією диференціювання хондроцитів, діючи безпосередньо на HDAC4. У [en], що мають людську miR-155, miR-155 діє на HDAC4 і порушує регуляцію транскрипції гена [en] 6 в В-клітинах. Штучно посилена експресія HDAC4 в людських клітинах В-клітинної лімфоми зменшувала индуковану miR-155 проліферацію і посилювала апоптоз. Все це свідчить про важливу роль мікроРНК, які специфічно діють на HDAC4, в модуляції клітинної відповіді та біологічних функцій клітин різних типів у відповідь на різні стимули.

Структура

Структура доменів

image
Взаємодія між збагаченими глутаміном ділянками мономерів при складанні тетрамеру
image Зовнішні зображення
image Детальний вигляд білок-білкових взаємодій у тетрамері HDAC4

Людський ген HDAC4 кодує білки завдовжки від 972 до 1084 амінокислотних залишків, а мишачий гомолог Hdac4 — від 965 до 1076 амінокислотних залишків. HDAC4 містить унікальний регуляторний домен на N-кінці, який взаємодіє з різними транскрипційними факторами, а цинк-містить каталітичний домен на С-кінці. Аналіз кристалічної структури показує, що правильно фолдований (укладений) цинк-зв'язувальний домен необхідний для формування репресорного комплексу. N-кінцева ділянка мономеру HDAC4 і містить збагачений глутаміном домен (19 залишків глутаміну з 68), який укладається в пряму альфа-спіраль, що бере участь в збірці тетрамеру гістондеацетилази 4. Тетрамер HDAC4 не має регулярно розташованих неполярних амінокислотних залишків і протяжного гідрофобного кору. Натомість взаємодія між субодиницями забезпечується безліччю гідрофобних острівців, розташованих усередині ділянок з полярними амінокислотними залишками, а глутамін-збагачені ділянки беруть участь у згортанні альфа-спіралей мономерів та їх взаємодії один з одним. С-кінцевий цинк-зв'язувальний домен відіграє ключову роль у розпізнаванні субстрату і зв'язування HDAC4 з репресорним комплексом HDAC3-NCoR. Детальний аналіз кристалічної структури показав, що між цистеїном 669, розташованим у цинк-зв'язувальному домені, і цистеїном 700 сусідньої молекули може формуватися міжмолекулярний дисульфідний зв'язок.

Посттрансляційні модифікації

image
Доменна організація і відомі посттрансляційні модифікації HDAC4. Загальна кількість амінокислотних залишків (аа) вказана праворуч, домени з деацетилазною активністю показані темнішим кольором. Кружками позначені фосфорильовані (Р) і сумоїльовані (S) залишки. Поліубіквітування (U) позначене кількома шестикутниками. Відкриті посттрансляційні модифікації, для яких не визначені конкретні залишки-мішені, вказані праворуч зі знаком питання. NLS — ядерна локалізація

Посттрансляційні модифікації HDAC4 можуть змінювати його внутрішньоклітинну локалізацію і склад білків, які з ним взаємодіють. Добре відомо, що однією з ключових функцій HDAC4 є репресія транскрипції генів-мішеней через регуляцію конденсації і структури хроматину. Нещодавні дослідження показали критичну роль посттрасляційних модифікацій у контролі клітинних відповідей, у яких задіяна HDAC4. Показано, що HDAC4 може фосфорилюватися, сумоїлюватися, карбонілюватися, убиквітинуватися і розрізатися під дією різних ферментів.

Фосфорилювання

Фосфорилювання/дефосфорилювання забезпечує швидку і ефективну репресію гістондеацетилаз (HDAC) класу ІІа, до якого належить і HDAC4. Оборотне фосфорилювання — регуляторний механізм, необхідний для функціювання HDAC4. HDAC4 взаємодіє з , які специфічно зв'язуються з фосфосерин-містними консервативними . Фосфорилювання цих залишків серину створює сайти зв'язування з шапероном сімейства 14-3-3, який супроводжує фосфорильовану HDAC4 при транспорті з ядра в цитоплазму. HDAC4 може фосфорилюватися такими білками: [en], ERK1/2, (РКА) і [en].

Стимуляція CaMK запускає міогенез шляхом руйнування комплексів [en]-HDAC і подальшого експорту HDAC з ядра. [en] специфічно зв'язується з HDAC4 через унікальний сайт докінгу. Фосфорилювання HDAC4 за залишками серину S246, S467 і S632 за допомогою CaMKII посилює ядерний експорт і запобігає ядерному імпортові HDAC4 з подальшою репресією генів-мішеней HDAC4. Передача сигналу через ендогенний CaMKII необхідна для індукованого агоністом накопичення HDAC4 в цитозолі кардіоміоцитів. Однак РКА фосфорилює HDAC4 і регулює протеоліз HDAC4 за залишком тирозину 207, а також виступає антагоністом CaMKII-опосередкованої активації MEF2 шляхом регулювання протеолізу HDAC4. Продукт розрізання HDAC4, що включає в себе N-кінець колишнього білка, селективно інгібує активність MEF2, але не SRF, виступаючи антагоністом CaMKII, але не впливаючи на виживання кардіоміоциту. Активація сигнального шляху -MAPK при експресії онкогенного білку Ras або у разі конститутивно активної MAPK/ERK-кінази 1 викликає накопичення HDAC4 в ядрі міобластів. GSK3 може фосфорилювати HDAC4 за позиціями 298 та 302, що призводить до руйнування HDAC4 протеасомами; таким чином, цей білок слугує важливим регулятором стабільності HDAC4.

Аналогічним чином, важливу роль у регуляції HDAC4 відіграють дефосфорилювальні ферменти — . В умовах in vitro HDAC4 дефосфорилюється , яка спочатку взаємодіє з N-кінцем HDAC4, а потім дефосфорилює її. Регулюючи дефосфорилювання HDAC4 за кількома залишками серину, зокрема і тими, які входять в сайт зв'язування з білками 14-3-3, а також залишком серину 298, PP2A контролює ядерний імпорт HDAC4.

Карбонілювання

Карбонілювання, або алкілування, — характерна посттрансляційна модифікація в клітинах, які зазнали окислювального стресу. Карбонілюванням називається ковалентне приєднання активної карбонільної групи до тіольної групи залишків цистеїну в білкові-субстраті. У відповідь на стимули, що індукують утворення активних форм кисню в клітині, в білку DnaJb5 залишки цистеїну 274 і 276, а в HDAC4 — 667 та 669 окислюються і формують внутрішньомолекулярні дисульфідні зв'язки, які потім можуть бути відновлені тіоредоксином-1. Відновлення залишків цистеїну 274 і 276 білку DnaJb5 необхідне для взаємодії DnaJb5 і HDAC4, а відновлення залишків цистеїну 667 та 669 HDAC4 пригнічує її ядерний експорт незалежно від ступеню фосфорильованості.

Сумоїлювання

Сумоїлювання — це ковалентне приєднання білків групи SUMO до залишків лізину білку. Як і при убіквітинуванні, приєднання білків SUMO (SUMO1, SUMO2 і SUMO3) до залишків лізину в білках-субстратах відіграє критичну роль у модуляції активності та руйнування цих білків. Показано, що HDAC4 розпізнається SUMO1 за єдиним залишком лізину (лізин-559), за яким і відбувається сумоїлювання. Воно здійснюється E3 SUMO-протеїнлігазою RANBP2 і не впливає на внутрішньоклітинний розподіл HDAC4, а також на його взаємодію з деякими з білків, з якими вона взаємодіє. Однак HDAC4 з мутацією в позиції 559 значно гірше функціонує і здійснює репресію транскрипції генів-мішеней порівняно з диким типом. Сумоїлювання HDAC4 перешкоджає її фосфорилювання CaMK4.

Убіквітинювання

Зазвичай поліубіквітинювання направляє білки на деградацію протеасомами, тоді як моноубіквитинювання може мати різні біологічні ефекти. Убіквітинювання і протеасомне руйнування HDAC4 регулюється шляхом фосфорилювання GSK3β, однак механізм та біологічне значення убіквітинювання HDAC4 ще не з'ясовані.

Протеоліз

Переміщення HDAC4 між ядром і цитоплазмою також перебуває під впливом протеолізу, який відбувається в процесі апоптозу. HDAC4 розрізається каспазою-2 і -3 за залишком аспартату 289. N-кінцевий фрагмент HDAC4, відрізуваний каспазами, містить і накопичується в ядрі, репресуючи транскрипцію і викликаючи загибель клітини, а також виступаючи сильним репресором MEF2C. Порівняно з іншими ядерними формами HDAC4, ядерний фрагмент, відрізуваний каспазами, викликає загибель клітини і справляє потужну придушувальну дію на Runx2- або SRF-залежну транскрипцію, попри те що не містить С-кінцевого цинк-зв'язувального домену, необхідного для розпізнавання субстрату і зв'язування з корепресорним комплексом HDAC3-N-CoR. Створюваний каспазами фрагмент слабко зв'язується з хроматином, тоді як HDAC4, яка мутантна за сайтом зв'язування 14-3-3, формує стабільніші комплекси з білком HDAC5.

Дія на клітинному рівні

Гістони відіграють вкрай важливішу роль у регуляції експресії генів. Ацетилювання/деацетилювання гістонів змінює структуру хроматину і впливає на доступ факторів транскрипції до ДНК. HDAC4 належить до класу II сімейства гістондезацетилаз/acuc/apha. Він володіє активністю гістондеацетилази і пригнічує транскрипцію, зв'язуючись з промотором. Цей білок не пов'язує ДНК безпосередньо, а лише за допомогою транскрипційних факторів MEF2C і MEF2D. Як і для всіх гістондеацетилаз, для роботи HDAC4 необхідні іони Zn2+.

Як розглянуто вище, експресія гену HDAC4 може регулюватися на транскрипційному і посттранскрипційному (за допомогою мікроРНК і регуляції стабільності мРНК) рівнях, а також на рівні стабільності білка (руйнування протеазами). HDAC4 переміщується між ядром і цитоплазмою, а також виступає як ядерний , що регулює розвиток кісток і м'язів. Активність HDAC4 регулюється за допомогою двох основних механізмів: внутрішньоклітинної локалізації і утворення багатобілкових комплексів з іншими білками.

Внутрішньоклітинний розподіл

Як обговорювалося вище, переміщення HDAC4 між ядром і цитоплазмою може регулюватися за допомогою посттрансляційних модифікацій. Транслокація HDAC4 також регулюється через взаємодію з транспортним фактором експортином 1, також відомим як CRM1, який управляє експортом з ядра клітинних білків, що мають збагачений лейцином [en] (NES). Крім того, Нуклеопорин 155 (Nup155), головний компонент ядерного порового комплексу (NPC), задіяний у переміщенні білків між цитоплазмою та ядром. Вважається, що HDAC4 функціонує як корепресор транскрипції, деацетилюючи нуклеосомні гістони. Оскільки деацетилази гістонів не взаємодіють безпосередньо з ДНК, станом на 2017 рік вважають, що їх залучення до специфічних промоторів забезпечують ДНК-зв'язувальні білки, які розпізнають певні послідовності нуклеотидів у ДНК. HDAC4 також взаємодіє з різними білками, наприклад, [en], , різними транскрипційними факторами, що визначають функції цього білка в різних тканинах (список білків, з якими взаємодіє HDAC4, див. нижче). Є безліч доказів того, що гістондеацетилази, і HDAC4 зокрема, деацетилюють не лише гістони, але й інші білки, зокрема різні транскрипційні фактори, що може служити регуляторним механізмом біологічних сигнальних шляхів. Цитоплазматичні функції HDAC4 добре вивчені і висвітлюються нижче.

Регуляція деацетилювання гістонів

HDAC4 здійснює деацетилювання як гістонових, так і [en] шляхом видалення з субстратів ацетильних груп цинк-містним каталітичним доменом. Оборотне ацетилювання за N-кінцевими лізиновими залишками гістону 3 (позиції 9, 14, 18 і 23) і гістону 4 (позиції 5, 8, 12 і 16) викликає деконденсацію нуклеосом, змінює взаємодію гістонів з ДНК і збільшує доступність ДНК для транскрипційних факторів. Стан ацетильованості гістонів управляється двома групами білків протилежної дії: гістонацетилтрансферазами (НАТ), ацетилювальними гістонами, і гістондеацетилазами, які здійснюють їх деацетилювання. На відміну від HDAC6, HDAC4 і HDAC5 взаємодіють з HDAC3 і RbAp48. Каталітичний домен HDAC схильний до утворення багатобілкового комплексу з корепресорним комплексом SMRT-NCoR-HDAC3. Цілісність каталітичного домену HDAC4 необхідна для залучення корепресорного комплексу HDAC3-N-CoR і його подальшої деацетилазної активності. Як деацетилаза HDAC4 не активна за відсутності зв'язування з HDAC3.

Регуляція деацетилювання негістонових білків

Білок Runx2 слугує головною мішенню сигнального шляху . Сигнальний шлях BMP-2 стимулює ацетилювання Runx2, опосередковане р300. Ця модифікація збільшує активність Runx2 та інгібує Smurf1-опосередковану деградацію Runx2. HDAC4 і HDAC5 деацетилюють Runx2, дозволяючи цього білку піддатися Smurf-опосередкованому руйнуванню. Інгібування HDAC збільшує ацетилювання Runx2, посилює диференціацію остеобластів, стимульовану сигнальним шляхом BMP-2, і збільшує утворення кісток. Нещодавні дослідження показали, що HDAC4 може деацетилювати такі цитоплазматичні білки, як HIF-1α, MEKK2 і STAT1.

Деметилювання гістонів

Ацетилювання і метилювання гістонів — найбільш повно вивчені епігенетичні мітки. Триметилювання за позиціями H3K4, H3K36 або H3K79 призводить до того, що хроматин набуває активної форми, характерної для еухроматину. Еухроматин також характеризується високим ступенем ацетилювання гістонів. Тому HDAC можуть прибирати епігенетичні мітки, репресуючи транскрипцію. Метильований H3K9 створює сайт зв'язування для -вмісного білку HP1, який індукує репресію транскрипції й перехід еухроматину в гетерохроматин. HDAC4 бере участь в епігенетичній регуляції генів через взаємодію з H3K9-метилтрансферазою SUV39H1 і HP1, забезпечуючи ефективний механізм сайленсингу генів-мішеней MEF2 шляхом здійснення і деацетилювання, і метилювання. Деметилювання H3K9 тісно пов'язане з переміщенням HDAC4 між цитоплазмою та ядром. Особливо значне триметилювання H3K9 в умовах стресу в промоторі 5'-ацетилхолінестерази (AChE), і накопичення такої гістонової мітки асоціюють з рекрутуванням SUV39H1 і HP1 на промотор AChE.

Крім того, HDAC4 негативно регулює транскрипційний фактор MEF2 через взаємодію з SUMO Е2-кон'югувальним ферментом Ubc9. Надекспресія HDAC4 призводила до надмірного сумоїлювання MEF2 в умовах in vivo. HDAC4 стимулює сумоїлювання MEF2 з того ж залишку лізину, який ацетилює коактиватор MEF2, ацетилтрансфераза CREBBP, тож, можливо, ацетилювання і сумоїлювання MEF2 взаємодіють при регуляції його активності. Втім, ця модель є предметом суперечок, і необхідні додаткові експерименти, щоб з'ясувати, чи сумоїлює HDAC4 MEF2 безпосередньо чи залучає для цього SUMO E2-кон'югувальний фермент.

Фізіологічні функції

HDAC4 виконує вкрай важливі функції в регуляції транскрипції генів, зростанні клітин, проліферації та виживанні, тому порушення в експресії або роботі цього білку призводять до розвитку раку.

Кісткова і хрящова тканини

HDAC4, яка експресується в прегіпертофічних хондроцитах, регулює гіпертрофію хондроцитів і ендоклональне утворення кісток, взаємодіючи з та інгібуючи активність Runx2 — транскрипційного фактору, необхідного для гіпертрофії хондроцитів. У мишей, за HDAC4, спостерігається передчасне окостеніння кісток, що розвиваються, через передчасну ектопічну гіпертрофію хондроцитів; схожий фенотип проявляється в особин, у хондроцитах яких Runx2 експресується постійно. Runx2 може ацетилюватися білком р300, і ацетильована форма Runx2 запобігає убіквітинюванню білків. HDAC4 і HDAC5 відіграють протилежні ролі, деацетилюючи Runx2 і дозволяючи білкам руйнуватися Smurf-залежним шляхом. TGF-β пригнічує диференціювання остеобластів, діючи на HDAC4 і HDAC5, які в остеобластах, що диференціюються, через взаємодію з Smad3 рекрутуються в комплекс Smad3/Runx2, розташований на послідовності ДНК, яка зв'язується з Runx2. Надекспресія HDAC4 стимулює TGF-β1-індукований [en] у стовбурових клітинах синовіального шару, проте пригнічує гіпертрофію в хондроцитах, які диференціювалися з них.

М'язова тканина

Перша стадія міогенезу включає формування міобластів, які експресують особливий набір транскрипційних факторів, зокрема MEF2C. У мишей, позбавлених MEF2C, спостерігаються порушення в морфогенезі серця, і на стадії утворення петлі в розвитку серця розвиток організму припиняється. HDAC4 зв'язується безпосередньо з MEF2, інгібуючи його функціонування, і регулює диференціацію клітин мезодерми в кардіоміобласти, пригнічуючи експресію GATA4 і Nkx2-5. Обробка інгібіторами HDAC викликає специфікацію клітин мезодерми в майбутні кардіоміоцити, про що можна судити з підвищення вмісту в них транскриптів Nkx2-5, MEF2C, GATA4 і серцевого α-актину. Таким чином, HDAC пригнічують диференціювання мезодермальних клітин у кардіоміоцити. Надекспресія HDAC4 пригнічує кардіоміогенез, про що свідчить зниження рівня експресії генів, що відповідають за розвиток кардіоміоцитів.

Показано, що при диференціюванні м'язових клітин HDAC4 управляє репресією генів, рекрутуючи MEF2 до промоторів репресованих генів. Репресія транскрипції генів MEF-2/HDAC-комплексом обумовлена CaMK-індукованою транслокацією HDAC4 і HDAC5 в цитоплазму. У серцях трансгенних мишей з надекспресією активного CAMK4 спостерігалася гіпертрофія серця з підвищенням вмісту деяких ембріональних транскриптів, наприклад, передсердного натрійуретичного фактору, і значне підвищення активності MEF2C.

Усі скорочення скелетної мускулатури контролюється нервовою системою. HDAC4 в нормі накопичується в області нервово-м'язових синапсів. Втрата іннервації викликає супутнє накопичення HDAC4 в ядрі м'язової клітини і зменшення експресії генів, регульованих MEF2. При хірургічній іннервації або у разі нервовом'язового захворювання бічного аміотрофічного склерозу підвищений рівень HDAC4 необхідний для ефективної репресії MEF2-залежних структурних генів. Посилена експресія HDAC4 викликає ефект, схожий з ефектом денервації, і активує транскрипцію ектопічного ацетилхолінового рецептора (nAChR) уздовж усього м'язового волокна. Інактивація HDAC4 запобігає індукованій денервацією транскрипції синаптичних рецепторів nAChR і MUSK. Особливо багато HDAC4 міститься в ядрах швидких окислювальних скелетних м'язових волокон, і HDAC4 посилює гліколіз у м'язових трубочках.

Нервова система

HDAC4 міститься в навколоядерній області цитоплазми більшості нейронів, проте його локалізація в ядрі варіює. В зубчастій звивині ядерної експресії HDAC4 не спостерігається, тоді як в ядрах нейронів інших зон містять HDAC4. У нормі HDAC4 локалізується в цитоплазмі нейронів головного мозку та вирощених у культурі гранулярних нейронів мозочка. HDAC4 швидко переноситься в ядро у відповідь на низький рівень калію і небезпечний рівень глутамату, які індукують смерть нейрона. Обробка фактором виживання нейронів BDNF перешкоджає ядерній локалізації HDAC4, тоді як інгібітор CaMK, який стимулює апоптоз, сприяє накопиченню HDAC4 в ядрі. Більш того, [en] локалізованого в ядрі HDAC4 стимулює апоптоз нейронів і пригнічує функціонування як факторів транскрипції білків і CREB. Гістондеацетилази відіграють важливу роль у виживанні нейронів і розвитку фоторецепторів. Транскрипційний комплекс MEF2-HDAC4 бере участь у виживанні нейронів і є мішенню атаксину-1. Внутрішньоклітинна локалізація HDAC визначається активністю нейрону. Спонтанна електрична активність необхідна для ядерного експорту HDAC4, але не HDAC5.

Підшлункова залоза

Показано, що HDAC4, HDAC5 і HDAC9 (клас IIa HDAC) виявляють несподівано обмежену експресію ендокринних β- і δ-клітин підшлункової залози. Ці HDAC виступають ключовими регуляторами β/δ-клітин підшлункової залози. Аналіз мишей, мутантних за HDAC класу IIa, показав, що кількість інсулін-продукувальних β-клітин підвищена у мишей, нокаутних за HDAC5 і HDAC9, а у нокаутних за HDAC4 і HDAC5 — соматостатин-продукувальних δ-клітин. Надекспресія HDAC4 і HDAC5 призводила до зниження кількості β - і δ-клітин.

Клінічне значення

Серцево-судинні захворювання

Гіпертрофія серця — це відповідь серця на різні зовнішні і внутрішні стимули, які призводять до біомеханічного стресу. Багато серцево-судинних захворювань, зокрема інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія і різні зміни в скоротливості серця, обумовлені мутаціями саркомерних білків, причому ці мутації змушують доросле серце збільшуватися в розмірах через гіпертрофічне зростання кардіоміоцитів. У кардіоміоцитах CaMKII-залежне фосфорилювання HDAC4 призводить до гіпертрофічного зростання, яке може блокуватися якщо HDAC4 не сприймає будь-які сигнали. Дослідження мишей, позбавлених miR-22, показали, що miR-22 необхідна для гіпертрофічного розростання серця у відповідь на стрес і безпосередніми мішенями цієї мікроРНК є HDAC4 і Sirt1.

Крім того, HDAC4 бере участь у регуляції скорочення міофіламентів через регуляцію деацетилювання MLP. HDAC4, HAT і p300/CREBBP-асоційований фактор (PCAF) пов'язані з серцевими міофіламентами. HDAC4 і PCAF пов'язані з Z-дисками і I - A-смугами серцевих саркомерів. MLP, білок, асоційований з Z-дисками, функціонує як сенсор механічного натягу серця, і в ацетильованому вигляді є мішенню HDAC4 і PCAF.

Неврологічні захворювання

Хвороба Гантінгтона (HD) — це генетичне захворювання, при якому порушується координація м'язових скорочень, виникають когнітивні розлади і психіатричні проблеми. Показано, що у разі HD miR-22 може мати різнобічний антинейродегенеративний ефект, що включає в себе інгібування апоптозу і вплив на гени (зокрема HDAC4, RCOR1 і Rgs2), задіяних у розвитку HD.

Недостатня експресія HDAC4 під час розвитку сітківки призводить до апоптозу паличок і інтернейронів (BP), тоді як надекспресія знижує порівняно з нормою кількість BP-клітин, що гинуть. Крім того, у мишей з дегенерувальною сітківкою надекспресія HDAC4 подовжувала тривалість життя фоторецепторів. Ефект виживання був обумовлений активністю HDAC4 в цитоплазмі.

Дефекти HDAC4 можуть бути причиною синдрому брахідактилії з відставанням розумового розвитку. Фізичні прояви цього синдрому нагадують схожі прояви [en]. Серед цих симптомів — помірні лицьові порушення, вроджені вади серця, брахідактілія типу Е, розумова відсталість, відставання в розвитку, епілептичні напади, розлади аутистичного спектру, кремезна статура. Після вивчення 278 пацієнтів з шизофренією і контрольних здорових 234 людей з корейської популяції аналіз однонуклеотидних поліморфізмів показав, що ген HDAC4 пов'язаний з розвитком шизофренії. Атаксія телеангіектазія — це нейродегенеративне захворювання, обумовлене мутацією в гені Atm. У мишей, дефектних за цим геном, накопичення HDAC4 в ядрі призводило до нейродегенерації.

Рак

У деяких випадках гострих лейкозів хромосомна транслокація, що приводить до злиття гену PLZF, який кодує білок PLZF, з геном, який кодує рецептор [en]RARα, дає початок химерному білкові PLZF-RARα, який, як вважають, здійснює конститутивну репресію генів, відповідальних за диференціацію. Встановлено, що HDAC4 взаємодіє з лейкозним білком PLZF-RARα і управляє репресією генів диференціювання в лейкозних клітинах. Пригнічення активності HDAC інгібіторами HDAC в клінічних і фундаментальних дослідженнях показало потенційну користь HDAC у лікуванні раку. Білок BCL6 відповідає за виживання і/або диференціювання при В-клітинній лімфомі, яка виникає через хромосомні перебудови. HDAC4 зв'язується з BCL6 і PLZF in vivo та in vitro і через них керує репресією транскрипції. Показано, що мікроРНК miR-155, надекспресія якої найчастіше спостерігається при злоякісних пухлинах і гематологічних захворюваннях, може безпосередньо зв'язуватися з 3'-UTR HDAC4 і пригнічувати її трансляцію. Ектопічна експресія HDAC4 в клітинах В-клітинної лімфоми людини приводила до зниження miR-155-індукованої проліферації та посилення апоптозу.

Найбільша експресія HDAC4 спостерігається в проліферативній частині нормального епітелію тонкої та товстої кишки, і при диференціюванні її експресія знижується. HDAC4 взаємодіє з Sp1 і прибирає ацетильні групи з гістону Н3 в сайті зв'язування Sp1/Sp3 на проксимальному промоторі білку р21, репресуючи транскрипцію. Індукція цього промотору шляхом сайленсингу HDAC4 зупиняла ріст ракових клітин і пригнічувала ріст пухлини в моделі людської гліобластоми. Х-пов'язаний FOXP3 необхідний для експресії р21 у нормальному епітелії, і недолік FOXP3 призводить до негативної регуляції р21, що відбувається в деяких випадках раку молочної залози. FOXP3 специфічно інгібується при зв'язуванні HDAC4 і локальному збільшенні ацетилювання гістону Н3. При гепатоцелюлярній карциномі HDAC4 безпосередньо регулюється miR-22. Більш того, в тканині гепатоцелюлярної карциноми при негативному регулюванні miR-22 рівень HDAC4 підвищувався. Крім того, в клітинах цієї пухлини HDAC4 є також мішенню miR-200a.

При раку яєчника нерідко спостерігається стійкість до платинової хіміотерапії, причому показано, що в стійких пухлинах спостерігається підвищена експресія HDAC4. PLU-1/JARID1B, експресія якого підвищується в деяких випадках раку молочної залози, взаємодіє з HDAC4 і експресується спільно з ним в ракових клітинах цього типу. Показано, що в зразках тканини здорового сечового міхура для HDAC4-позитивних зразків була значно нижчою, ніж у зразках пухлини сечового міхура. Крім того, вміст HDAC4 при перехідних карциномах сечового міхура значно вищий, ніж у нормальних тканинах. HIF1α — необхідна частина транскрипційного комплексу HIF-1, який регулює ангіогенез, клітинний метаболізм і може відповідати за розвиток раку. Ацетилування HIF1α позитивно регулюється [en]HDAC4, але не ѕһРНК HDAC1 або HDAC3. Інгібування HDAC4 знижує і транскрипційну активність HIF-1, і експресію низки генів-мішеней HIF-1, а також зменшує стійкість до хіміотерапії із застосуванням доцетакселу. Встановлено, що HDAC4 може бути задіяна у розвитку остеосаркоми і раку товстої кишки. [en], препарат, призначений для лікування стійкої до видалення пухлини передміхурової залози, безпосередньо зв'язується з HDAC4, тим самим інгібуючи деацетилювання гістонів і транскрипційні фактори, що залежать від HDAC4, наприклад, HIF-1α.

Інгібітори

image
Апіцидін — неспецифічний інгібітор гістондеацетилаз

На сьогодні відомо багато [en], які належать до різних груп сполук. Серед них є гідроксамати (, ), [en] ([en], [en]), аліфатичні кислоти (бутират, [en], вальпроєва кислота), [en] та його похідні. Перераховані інгібітори неспецифічні і пригнічують роботу всіх HDAC, а не лише HDAC4. Їх застосування може виявитися перспективним при лікуванні різних ракових захворювань. Відомі й специфічні інгібітори HDAC4, зокрема, похідні трифлуорометил-1,2,4-оксидазолу. Ці сполуки можуть виявитися ефективними при лікуванні хвороби Гантінгтона, м'язової атрофії та діабету.

Взаємодії з іншими білками

HDAC4, як було виявлено, взаємодіє з:

Білок Коментар Джерела
BCL6 Може зв'язуватися не лише з HDAC4, але й з іншими спорідненими HDAC класу IIa: HDAC5 і HDAC7
BTG2 Може також зв'язуватися з HDAC1
GATA1 HDAC інгібують цей білок. Також він взаємодіє з HDAC3 і HDAC5
HDAC3 Разом входять до складу репресорного комплексу HDAC3-NCoR
MAPK1 Локалізація HDAC4 залежить від сигнального шляху Ras-MAPK
MAPK3 Локалізація HDAC4 залежить від сигнального шляху Ras-MAPK
MEF2C Інгібується HDAC4
MEF2A Інгібується HDAC4
NCOR1 Разом входять до складу репресорного комплексу HDAC3-NCoR
NCOR2 Разом входять до складу репресорного комплексу HDAC3-NCoR

Див. також

Примітки

  1. Захворювання, генетично пов'язані з HDAC4 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
  2. Сполуки, які фізично взаємодіють з HDAC4 переглянути/редагувати посилання на ВікіДаних.
  3. Human PubMed Reference:.
  4. Mouse PubMed Reference:.
  5. PMID 10220385 (PMID 10220385)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  6. PMID 10206986 (PMID 10206986)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  7. (англ.) . Архів оригіналу за 12 січня 2018. Процитовано 28 серпня 2017.
  8. (англ.) . Архів оригіналу за 21 липня 2017. Процитовано 28 серпня 2017.
  9. . Архів оригіналу за 11 січня 2018. Процитовано 11 січня 2018.
  10. PMID 24579951 (PMID 24579951)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  11. . Архів оригіналу за 9 червня 2019. Процитовано 11 січня 2018.
  12. PMID 17360518 (PMID 17360518)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  13. Entrez Gene: HDAC4 histone deacetylase 4.
  14. PMID 17951399 (PMID 17951399)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  15. PMID 24900734 (PMID 24900734)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  16. PMID 11929873 (PMID 11929873)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  17. PMID 17371797 (PMID 17371797)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  18. PMID 14668799 (PMID 14668799)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  19. PMID 10869435 (PMID 10869435)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  20. PMID 11466315 (PMID 11466315)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  21. PMID 11114188 (PMID 11114188)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  22. PMID 10487761 (PMID 10487761)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  23. PMID 10748098 (PMID 10748098)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  24. PMID 11804585 (PMID 11804585)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  25. PMID 10640275 (PMID 10640275)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.

Література

  • Grozinger C.M., Hassig C.A., Schreiber S.L. (1999). Three proteins define a class of human histone deacetylases related to yeast Hda1p. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 4868—4873. PMID 10220385 DOI:10.1073/pnas.96.9.4868
  • The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID 15489334 DOI:10.1101/gr.2596504
  • McKinsey T.A., Zhang C.-L., Olson E.N. (2001). Identification of a signal-responsive nuclear export sequence in class II histone deacetylases. Mol. Cell. Biol. 21: 6312—6321. PMID 11509672 DOI:10.1128/MCB.21.18.6312-6321.2001
  • Franco P.J., Farooqui M., Seto E., Wei L.-N. (2001). The orphan nuclear receptor TR2 interacts directly with both class I and class II histone deacetylases. Mol. Endocrinol. 15: 1318—1328. PMID 11463856 DOI:10.1210/mend.15.8.0682
  • Little G.H., Bai Y., Williams T., Poizat C. (2007). Nuclear calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIdelta preferentially transmits signals to histone deacetylase 4 in cardiac cells. J. Biol. Chem. 282: 7219—7231. PMID 17179159 DOI:10.1074/jbc.M604281200
  • Wheeler P.G., Huang D., Dai Z. (2014). Haploinsufficiency of HDAC4 does not cause intellectual disability in all affected individuals. Am. J. Med. Genet. A. 164A: 1826—1829. PMID 24715439 DOI:10.1002/ajmg.a.36542
  • PMID 12711221 (PMID 12711221)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 10487761 (PMID 10487761)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 10523670 (PMID 10523670)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 10825153 (PMID 10825153)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 10869435 (PMID 10869435)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 10958686 (PMID 10958686)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 11022042 (PMID 11022042)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 11081517 (PMID 11081517)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 11114188 (PMID 11114188)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.
  • PMID 11114197 (PMID 11114197)
    Бібліографічний опис з'явиться автоматично через деякий час. Ви можете підставити цитату власноруч або використовуючи бота.

Посилання

  • MeSH HDAC4+protein,+human


image Це незавершена стаття про білки.
Ви можете проєкту, виправивши або дописавши її.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

HDAC4 angl Histone deacetylase 4 bilok yakij koduyetsya odnojmennim genom roztashovanim u lyudej na korotkomu plechi 2 yi hromosomi Dovzhina polipeptidnogo lancyuga bilka stanovit 1 084 aminokislot a molekulyarna masa 119 040 HDAC4Nayavni strukturiPDBPoshuk ortologiv PDBe RCSBSpisok kodiv PDB2H8N 2O94 2VQJ 2VQM 2VQO 2VQQ 2VQV 2VQW 3UXG 3UZD 3V31 4CBT 4CBY 5A2SIdentifikatoriSimvoliHDAC4 AHO3 BDMR HA6116 HD4 HDAC 4 HDAC A HDACA histone deacetylase 4 NEDCHIDZovnishni ID OMIM 605314 MGI 3036234 HomoloGene 55946 GeneCards HDAC4Pov yazani genetichni zahvoryuvannya2q37 monosomyReaguye na spolukutasquinimod belinostat givinostat panobinostat quisinostat romidepsin trichostatin AOntologiya genaMolekulyarna funkciya NAD dependent histone deacetylase activity H3 K14 specific sequence specific DNA binding DNA binding GO 0001106 transcription corepressor activity histone deacetylase activity zinc ion binding transcription factor binding histone deacetylase binding potassium ion binding chromatin binding zv yazuvannya z ionom metalu GO 0001948 GO 0016582 protein binding protein kinase binding hydrolase activity protein deacetylase activity identical protein binding promoter specific chromatin binding GO 0000980 RNA polymerase II cis regulatory region sequence specific DNA binding SUMO transferase activityKlitinna komponenta citoplazma histone deacetylase complex neuromuscular junction transcription repressor complex sarkomera Z disc A band actomyosin klitinne yadro gialoplazma nukleoplazma GO 0009327 protein containing complexBiologichnij proces positive regulation of reactive oxygen species biosynthetic process histone H3 deacetylation skeletal system development remodelyuvannya hromatinu peptidyl lysine deacetylation regulation of cardiac muscle contraction by calcium ion signaling negative regulation of glycolytic process response to interleukin 1 GO 0009373 regulation of transcription DNA templated Epigenetichne uspadkuvannya cellular response to tumor necrosis factor positive regulation of DNA binding transcription factor activity GO 1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II positive regulation of protein sumoylation negative regulation of DNA binding transcription factor activity negative regulation of osteoblast differentiation transcription DNA templated nejrobiologiya rozvitku regulation of striated muscle cell differentiation GO 0060469 GO 0009371 positive regulation of transcription DNA templated positive regulation of smooth muscle cell migration B cell activation histone H4 deacetylation cellular response to mechanical stimulus positive regulation of neuron apoptotic process cardiac muscle hypertrophy in response to stress positive regulation of cell population proliferation negative regulation of myotube differentiation response to denervation involved in regulation of muscle adaptation regulation of skeletal muscle fiber development osteoblast development B cell differentiation cellular response to parathyroid hormone stimulus inflammatory response positive regulation of lamellipodium assembly regulation of protein binding GO 0045996 negative regulation of transcription DNA templated histone deacetylation GO 0003257 GO 0010735 GO 1901228 GO 1900622 GO 1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II negative regulation of cell population proliferation positive regulation of smooth muscle cell proliferation GO 0031497 GO 0006336 GO 0034724 GO 0001301 GO 0007580 GO 0034652 GO 0010847 chromatin organization negative regulation of pri miRNA transcription by RNA polymerase II protein deacetylation protein sumoylation positive regulation of male mating behaviorDzherela Amigo QuickGOShablon ekspresiyiBilshe danihOrtologiVidi Lyudina MishaEntrez9759 208727Ensembl ENSG00000068024 ENSMUSG00000026313UniProt P56524 Q6NZM9RefSeq mRNK NM 006037 NM 001378414 NM 001378415 NM 001378416 NM 001378417NM 207225RefSeq bilok NP 006028 NP 001365343 NP 001365344 NP 001365345 NP 001365346NP 997108Lokus UCSC Hr 2 239 05 239 4 MbHr 1 91 86 92 12 MbPubMed searchVikidaniDiv Red dlya lyudejDiv Red dlya mishejPoslidovnist aminokislot1020304050MSSQSHPDGLSGRDQPVELLNPARVNHMPSTVDVATALPLQVAPSAVPMDLRLDHQFSLPVAEPALREQQLQQELLALKQKQQIQRQILIAEFQRQHEQLSRQHEAQLHEHIKQQQEMLAMKHQQELLEHQRKLERHRQEQELEKQHREQKLQQLKNKEKGKESAVASTEVKMKLQEFVLNKKKALAHRNLNHCISSDPRYWYGKTQHSSLDQSSPPQSGVSTSYNHPVLGMYDAKDDFPLRKTASEPNLKLRSRLKQKVAERRSSPLLRRKDGPVVTALKKRPLDVTDSACSSAPGSGPSSPNNSSGSVSAENGIAPAVPSIPAETSLAHRLVAREGSAAPLPLYTSPSLPNITLGLPATGPSAGTAGQQDAERLTLPALQQRLSLFPGTHLTPYLSTSPLERDGGAAHSPLLQHMVLLEQPPAQAPLVTGLGALPLHAQSLVGADRVSPSIHKLRQHRPLGRTQSAPLPQNAQALQHLVIQQQHQQFLEKHKQQFQQQQLQMNKIIPKPSEPARQPESHPEETEEELREHQALLDEPYLDRLPGQKEAHAQAGVQVKQEPIESDEEEAEPPREVEPGQRQPSEQELLFRQQALLLEQQRIHQLRNYQASMEAAGIPVSFGGHRPLSRAQSSPASATFPVSVQEPPTKPRFTTGLVYDTLMLKHQCTCGSSSSHPEHAGRIQSIWSRLQETGLRGKCECIRGRKATLEELQTVHSEAHTLLYGTNPLNRQKLDSKKLLGSLASVFVRLPCGGVGVDSDTIWNEVHSAGAARLAVGCVVELVFKVATGELKNGFAVVRPPGHHAEESTPMGFCYFNSVAVAAKLLQQRLSVSKILIVDWDVHHGNGTQQAFYSDPSVLYMSLHRYDDGNFFPGSGAPDEVGTGPGVGFNVNMAFTGGLDPPMGDAEYLAAFRTVVMPIASEFAPDVVLVSSGFDAVEGHPTPLGGYNLSARCFGYLTKQLMGLAGGRIVLALEGGHDLTAICDASEACVSALLGNELDPLPEKVLQQRPNANAVRSMEKVMEIHSKYWRCLQRTTSTAGRSLIEAQTCENEEAETVTAMASLSVGVKPAEKRPDEEPMEEEPPLA Alanin C Cisteyin D Asparaginova kislota E Glutaminova kislota F Fenilalanin G Glicin H Gistidin I Izolejcin K Lizin L Lejcin M Metionin N Asparagin P Prolin Q Glutamin R Arginin S Serin T Treonin V Valin W Triptofan Y Tirozin Kodovanij genom bilok za funkciyami nalezhit do represoriv gidrolaz fosfoproteyiniv Zadiyanij u takih biologichnih procesah yak transkripciya regulyaciya transkripciyi polimorfizm alternativnij splajsing Bilok maye sajt dlya zv yazuvannya z ionami metaliv ionom cinku Lokalizovanij u citoplazmi yadri Yak i vsi fermenti grupi gistondeacetilaz blizkoyi do gistondeacetilaza 4 katalizuye vidalennya acetilnih grup iz zalishkiv lizinu v N kincevij chastini korovih gistoniv en en en i H4 sho zminyuye strukturu hromatinu Deacilyuvannya gistoniv ye odnim z mehanizmiv transkripcijnoyi ta epigenetichnoyi regulyaciyi vplivaye na hid klitinnogo ciklu i bere uchast v regulyaciyi rozvitku Robota HDAC4 regulyuyetsya shlyahom riznih posttranslyacijnih modifikacij i vzayemodij z riznomanitnimi bilkami inodi tkaninospecifichnimi Porushennya roboti HDAC4 prizvodit do rozvitku bagatoh zahvoryuvan zokrema rakovih tomu ingibitori HDAC4 mozhut mati vazhlive medichne zastosuvannya Gen i regulyaciya ekspresiyiU lyudini gen HDAC4 roztashovanij na 2 ij hromosomi 2q37 3 zavdovzhki blizko 353 49 kilobaz kb mistit 37 ekzoniv i daye pochatok 8980 mRNK transkriptam U mishi gomologichnij gen Hdac4 maye dovzhinu blizko 215 7 kb roztashovuyetsya na 1 ij hromosomi i daye pochatok 3960 mRNK transkriptam HDAC4 ekspresuyetsya v riznih tkaninah i riven ekspresiyi zalezhit vid intensivnosti riznih stimuliv Popri velicheznu kilkist procesiv regulovanih HDAC4 i unikalni mehanizmi regulyaciyi aktivnosti cogo bilka pro mehanizmi regulyaciyi jogo ekspresiyi vidomo malo Faktori transkripciyi SP1 i SP3 pov yazuyutsya bezposeredno zi specifichnimi en GC zbagachenimi dilyankami v promotori HDAC4 i zapuskayut transkripciyu HDAC4 HDAC4 ne ekspresuyetsya v yadrah embrionalnih stovburovih klitin mishi odnak na pochatku diferenciaciyi klitin riven jogo ekspresiyi rizko zrostaye Sajti v 3 mRNK HDAC4 z yakimi zv yazuyutsya mikroRNK Pokazano sho v regulyaciyi ekspresiyi HDAC4 berut uchast kilka MikroRNK sered yakih miR 1 miR 29 miR 140 miR 155 miR 200a miR 206 i miR 365 yaki diyut u klitinah riznih tipiv miR 200a bezposeredno zv yazuyetsya z 3 UTR mRNK HDAC4 i prignichuye jogo ekspresiyu miR 1 specifichna dlya klitin m yaziv i stimulyuye en diyuchi na 3 UTR mRNK HDAC4 i prignichuyuchi ekspresiyu HDAC4 Bilok mTOR kontrolyuye MyoD zalezhnu transkripciyu miR 1 cherez visherozmishenij enhanser a oposeredkovana miR 1 represiya HDAC4 prizvodit do utvorennya follistatinu i podalshogo zlittya miocitiv Timchasova transfekciya progenitornih klitin kardiomiocitiv za dopomogoyu miR 1 i miR 499 znizhuvala shvidkist proliferaciyi i viklikala posilenu diferenciaciyu lyudskih progenitornih kardiomiocitiv i klitin embrionalnih stovburovih klitin u kardiomiociti cherez represiyu HDAC4 Krim togo miR 22 prignichena pri gepatocelyulyarnij karcinomi prignichuye proliferaciyu i shilnist do utvorennya puhlin cherez regulyaciyu HDAC4 Krim togo nadekspresiya miR 206 i miR 29 pridushuvala ekspresiyu HDAC4 na rivni translyaciyi yak za prisutnosti tak i za vidsutnosti transformuyuchogo faktoru rostu beta TGF b cherez vzayemodiyu z 3 UTR HDAC4 Ekspresiya miR 206 i miR 29 zadiyanih u diferenciaciyi klitin m yaziv negativno regulyuyetsya TGF b tomu obrobka miogennih klitin TGF b viklikaye pidvishenu ekspresiyu HDAC4 miR 29b vistupaye klyuchovim regulyatorom diferenciyuvannya v osteoblasti diyuchi na bilki HDAC4 TGF b3 ACVR2A CTNNBIP1 i DUSP2 miR 140 specifichna dlya hryashovoyi tkanini bezposeredno diye na 3 UTR HDAC4 Mishi pozbavleni miR 140 mayut karlikovij fenotip cherez porushennya rozvitku hondrocitiv miR 365 yaka aktivuyetsya pri mehanichnomu vplivi pov yazana z modulyaciyeyu diferenciyuvannya hondrocitiv diyuchi bezposeredno na HDAC4 U en sho mayut lyudsku miR 155 miR 155 diye na HDAC4 i porushuye regulyaciyu transkripciyi gena en 6 v V klitinah Shtuchno posilena ekspresiya HDAC4 v lyudskih klitinah V klitinnoyi limfomi zmenshuvala indukovanu miR 155 proliferaciyu i posilyuvala apoptoz Vse ce svidchit pro vazhlivu rol mikroRNK yaki specifichno diyut na HDAC4 v modulyaciyi klitinnoyi vidpovidi ta biologichnih funkcij klitin riznih tipiv u vidpovid na rizni stimuli StrukturaStruktura domeniv Vzayemodiya mizh zbagachenimi glutaminom dilyankami monomeriv pri skladanni tetrameruZovnishni zobrazhennyaDetalnij viglyad bilok bilkovih vzayemodij u tetrameri HDAC4 Lyudskij gen HDAC4 koduye bilki zavdovzhki vid 972 do 1084 aminokislotnih zalishkiv a mishachij gomolog Hdac4 vid 965 do 1076 aminokislotnih zalishkiv HDAC4 mistit unikalnij regulyatornij domen na N kinci yakij vzayemodiye z riznimi transkripcijnimi faktorami a cink mistit katalitichnij domen na S kinci Analiz kristalichnoyi strukturi pokazuye sho pravilno foldovanij ukladenij cink zv yazuvalnij domen neobhidnij dlya formuvannya represornogo kompleksu N kinceva dilyanka monomeru HDAC4 i mistit zbagachenij glutaminom domen 19 zalishkiv glutaminu z 68 yakij ukladayetsya v pryamu alfa spiral sho bere uchast v zbirci tetrameru gistondeacetilazi 4 Tetramer HDAC4 ne maye regulyarno roztashovanih nepolyarnih aminokislotnih zalishkiv i protyazhnogo gidrofobnogo koru Natomist vzayemodiya mizh subodinicyami zabezpechuyetsya bezlichchyu gidrofobnih ostrivciv roztashovanih useredini dilyanok z polyarnimi aminokislotnimi zalishkami a glutamin zbagacheni dilyanki berut uchast u zgortanni alfa spiralej monomeriv ta yih vzayemodiyi odin z odnim S kincevij cink zv yazuvalnij domen vidigraye klyuchovu rol u rozpiznavanni substratu i zv yazuvannya HDAC4 z represornim kompleksom HDAC3 NCoR Detalnij analiz kristalichnoyi strukturi pokazav sho mizh cisteyinom 669 roztashovanim u cink zv yazuvalnomu domeni i cisteyinom 700 susidnoyi molekuli mozhe formuvatisya mizhmolekulyarnij disulfidnij zv yazok Posttranslyacijni modifikaciyi Domenna organizaciya i vidomi posttranslyacijni modifikaciyi HDAC4 Zagalna kilkist aminokislotnih zalishkiv aa vkazana pravoruch domeni z deacetilaznoyu aktivnistyu pokazani temnishim kolorom Kruzhkami poznacheni fosforilovani R i sumoyilovani S zalishki Poliubikvituvannya U poznachene kilkoma shestikutnikami Vidkriti posttranslyacijni modifikaciyi dlya yakih ne viznacheni konkretni zalishki misheni vkazani pravoruch zi znakom pitannya NLS yaderna lokalizaciya Posttranslyacijni modifikaciyi HDAC4 mozhut zminyuvati jogo vnutrishnoklitinnu lokalizaciyu i sklad bilkiv yaki z nim vzayemodiyut Dobre vidomo sho odniyeyu z klyuchovih funkcij HDAC4 ye represiya transkripciyi geniv mishenej cherez regulyaciyu kondensaciyi i strukturi hromatinu Neshodavni doslidzhennya pokazali kritichnu rol posttraslyacijnih modifikacij u kontroli klitinnih vidpovidej u yakih zadiyana HDAC4 Pokazano sho HDAC4 mozhe fosforilyuvatisya sumoyilyuvatisya karbonilyuvatisya ubikvitinuvatisya i rozrizatisya pid diyeyu riznih fermentiv Fosforilyuvannya Fosforilyuvannya defosforilyuvannya zabezpechuye shvidku i efektivnu represiyu gistondeacetilaz HDAC klasu IIa do yakogo nalezhit i HDAC4 Oborotne fosforilyuvannya regulyatornij mehanizm neobhidnij dlya funkciyuvannya HDAC4 HDAC4 vzayemodiye z yaki specifichno zv yazuyutsya z fosfoserin mistnimi konservativnimi Fosforilyuvannya cih zalishkiv serinu stvoryuye sajti zv yazuvannya z shaperonom simejstva 14 3 3 yakij suprovodzhuye fosforilovanu HDAC4 pri transporti z yadra v citoplazmu HDAC4 mozhe fosforilyuvatisya takimi bilkami en ERK1 2 RKA i en Stimulyaciya CaMK zapuskaye miogenez shlyahom rujnuvannya kompleksiv en HDAC i podalshogo eksportu HDAC z yadra en specifichno zv yazuyetsya z HDAC4 cherez unikalnij sajt dokingu Fosforilyuvannya HDAC4 za zalishkami serinu S246 S467 i S632 za dopomogoyu CaMKII posilyuye yadernij eksport i zapobigaye yadernomu importovi HDAC4 z podalshoyu represiyeyu geniv mishenej HDAC4 Peredacha signalu cherez endogennij CaMKII neobhidna dlya indukovanogo agonistom nakopichennya HDAC4 v citozoli kardiomiocitiv Odnak RKA fosforilyuye HDAC4 i regulyuye proteoliz HDAC4 za zalishkom tirozinu 207 a takozh vistupaye antagonistom CaMKII oposeredkovanoyi aktivaciyi MEF2 shlyahom regulyuvannya proteolizu HDAC4 Produkt rozrizannya HDAC4 sho vklyuchaye v sebe N kinec kolishnogo bilka selektivno ingibuye aktivnist MEF2 ale ne SRF vistupayuchi antagonistom CaMKII ale ne vplivayuchi na vizhivannya kardiomiocitu Aktivaciya signalnogo shlyahu MAPK pri ekspresiyi onkogennogo bilku Ras abo u razi konstitutivno aktivnoyi MAPK ERK kinazi 1 viklikaye nakopichennya HDAC4 v yadri mioblastiv GSK3 mozhe fosforilyuvati HDAC4 za poziciyami 298 ta 302 sho prizvodit do rujnuvannya HDAC4 proteasomami takim chinom cej bilok sluguye vazhlivim regulyatorom stabilnosti HDAC4 Analogichnim chinom vazhlivu rol u regulyaciyi HDAC4 vidigrayut defosforilyuvalni fermenti V umovah in vitro HDAC4 defosforilyuyetsya yaka spochatku vzayemodiye z N kincem HDAC4 a potim defosforilyuye yiyi Regulyuyuchi defosforilyuvannya HDAC4 za kilkoma zalishkami serinu zokrema i timi yaki vhodyat v sajt zv yazuvannya z bilkami 14 3 3 a takozh zalishkom serinu 298 PP2A kontrolyuye yadernij import HDAC4 Karbonilyuvannya Karbonilyuvannya abo alkiluvannya harakterna posttranslyacijna modifikaciya v klitinah yaki zaznali okislyuvalnogo stresu Karbonilyuvannyam nazivayetsya kovalentne priyednannya aktivnoyi karbonilnoyi grupi do tiolnoyi grupi zalishkiv cisteyinu v bilkovi substrati U vidpovid na stimuli sho indukuyut utvorennya aktivnih form kisnyu v klitini v bilku DnaJb5 zalishki cisteyinu 274 i 276 a v HDAC4 667 ta 669 okislyuyutsya i formuyut vnutrishnomolekulyarni disulfidni zv yazki yaki potim mozhut buti vidnovleni tioredoksinom 1 Vidnovlennya zalishkiv cisteyinu 274 i 276 bilku DnaJb5 neobhidne dlya vzayemodiyi DnaJb5 i HDAC4 a vidnovlennya zalishkiv cisteyinu 667 ta 669 HDAC4 prignichuye yiyi yadernij eksport nezalezhno vid stupenyu fosforilovanosti Sumoyilyuvannya Sumoyilyuvannya ce kovalentne priyednannya bilkiv grupi SUMO do zalishkiv lizinu bilku Yak i pri ubikvitinuvanni priyednannya bilkiv SUMO SUMO1 SUMO2 i SUMO3 do zalishkiv lizinu v bilkah substratah vidigraye kritichnu rol u modulyaciyi aktivnosti ta rujnuvannya cih bilkiv Pokazano sho HDAC4 rozpiznayetsya SUMO1 za yedinim zalishkom lizinu lizin 559 za yakim i vidbuvayetsya sumoyilyuvannya Vono zdijsnyuyetsya E3 SUMO proteyinligazoyu RANBP2 i ne vplivaye na vnutrishnoklitinnij rozpodil HDAC4 a takozh na jogo vzayemodiyu z deyakimi z bilkiv z yakimi vona vzayemodiye Odnak HDAC4 z mutaciyeyu v poziciyi 559 znachno girshe funkcionuye i zdijsnyuye represiyu transkripciyi geniv mishenej porivnyano z dikim tipom Sumoyilyuvannya HDAC4 pereshkodzhaye yiyi fosforilyuvannya CaMK4 Ubikvitinyuvannya Zazvichaj poliubikvitinyuvannya napravlyaye bilki na degradaciyu proteasomami todi yak monoubikvitinyuvannya mozhe mati rizni biologichni efekti Ubikvitinyuvannya i proteasomne rujnuvannya HDAC4 regulyuyetsya shlyahom fosforilyuvannya GSK3b odnak mehanizm ta biologichne znachennya ubikvitinyuvannya HDAC4 she ne z yasovani Proteoliz Peremishennya HDAC4 mizh yadrom i citoplazmoyu takozh perebuvaye pid vplivom proteolizu yakij vidbuvayetsya v procesi apoptozu HDAC4 rozrizayetsya kaspazoyu 2 i 3 za zalishkom aspartatu 289 N kincevij fragment HDAC4 vidrizuvanij kaspazami mistit i nakopichuyetsya v yadri represuyuchi transkripciyu i viklikayuchi zagibel klitini a takozh vistupayuchi silnim represorom MEF2C Porivnyano z inshimi yadernimi formami HDAC4 yadernij fragment vidrizuvanij kaspazami viklikaye zagibel klitini i spravlyaye potuzhnu pridushuvalnu diyu na Runx2 abo SRF zalezhnu transkripciyu popri te sho ne mistit S kincevogo cink zv yazuvalnogo domenu neobhidnogo dlya rozpiznavannya substratu i zv yazuvannya z korepresornim kompleksom HDAC3 N CoR Stvoryuvanij kaspazami fragment slabko zv yazuyetsya z hromatinom todi yak HDAC4 yaka mutantna za sajtom zv yazuvannya 14 3 3 formuye stabilnishi kompleksi z bilkom HDAC5 Diya na klitinnomu rivniGistoni vidigrayut vkraj vazhlivishu rol u regulyaciyi ekspresiyi geniv Acetilyuvannya deacetilyuvannya gistoniv zminyuye strukturu hromatinu i vplivaye na dostup faktoriv transkripciyi do DNK HDAC4 nalezhit do klasu II simejstva gistondezacetilaz acuc apha Vin volodiye aktivnistyu gistondeacetilazi i prignichuye transkripciyu zv yazuyuchis z promotorom Cej bilok ne pov yazuye DNK bezposeredno a lishe za dopomogoyu transkripcijnih faktoriv MEF2C i MEF2D Yak i dlya vsih gistondeacetilaz dlya roboti HDAC4 neobhidni ioni Zn2 Yak rozglyanuto vishe ekspresiya genu HDAC4 mozhe regulyuvatisya na transkripcijnomu i posttranskripcijnomu za dopomogoyu mikroRNK i regulyaciyi stabilnosti mRNK rivnyah a takozh na rivni stabilnosti bilka rujnuvannya proteazami HDAC4 peremishuyetsya mizh yadrom i citoplazmoyu a takozh vistupaye yak yadernij sho regulyuye rozvitok kistok i m yaziv Aktivnist HDAC4 regulyuyetsya za dopomogoyu dvoh osnovnih mehanizmiv vnutrishnoklitinnoyi lokalizaciyi i utvorennya bagatobilkovih kompleksiv z inshimi bilkami Vnutrishnoklitinnij rozpodil Yak obgovoryuvalosya vishe peremishennya HDAC4 mizh yadrom i citoplazmoyu mozhe regulyuvatisya za dopomogoyu posttranslyacijnih modifikacij Translokaciya HDAC4 takozh regulyuyetsya cherez vzayemodiyu z transportnim faktorom eksportinom 1 takozh vidomim yak CRM1 yakij upravlyaye eksportom z yadra klitinnih bilkiv sho mayut zbagachenij lejcinom en NES Krim togo Nukleoporin 155 Nup155 golovnij komponent yadernogo porovogo kompleksu NPC zadiyanij u peremishenni bilkiv mizh citoplazmoyu ta yadrom Vvazhayetsya sho HDAC4 funkcionuye yak korepresor transkripciyi deacetilyuyuchi nukleosomni gistoni Oskilki deacetilazi gistoniv ne vzayemodiyut bezposeredno z DNK stanom na 2017 rik vvazhayut sho yih zaluchennya do specifichnih promotoriv zabezpechuyut DNK zv yazuvalni bilki yaki rozpiznayut pevni poslidovnosti nukleotidiv u DNK HDAC4 takozh vzayemodiye z riznimi bilkami napriklad en riznimi transkripcijnimi faktorami sho viznachayut funkciyi cogo bilka v riznih tkaninah spisok bilkiv z yakimi vzayemodiye HDAC4 div nizhche Ye bezlich dokaziv togo sho gistondeacetilazi i HDAC4 zokrema deacetilyuyut ne lishe gistoni ale j inshi bilki zokrema rizni transkripcijni faktori sho mozhe sluzhiti regulyatornim mehanizmom biologichnih signalnih shlyahiv Citoplazmatichni funkciyi HDAC4 dobre vivcheni i visvitlyuyutsya nizhche Regulyaciya deacetilyuvannya gistoniv HDAC4 zdijsnyuye deacetilyuvannya yak gistonovih tak i en shlyahom vidalennya z substrativ acetilnih grup cink mistnim katalitichnim domenom Oborotne acetilyuvannya za N kincevimi lizinovimi zalishkami gistonu 3 poziciyi 9 14 18 i 23 i gistonu 4 poziciyi 5 8 12 i 16 viklikaye dekondensaciyu nukleosom zminyuye vzayemodiyu gistoniv z DNK i zbilshuye dostupnist DNK dlya transkripcijnih faktoriv Stan acetilovanosti gistoniv upravlyayetsya dvoma grupami bilkiv protilezhnoyi diyi gistonacetiltransferazami NAT acetilyuvalnimi gistonami i gistondeacetilazami yaki zdijsnyuyut yih deacetilyuvannya Na vidminu vid HDAC6 HDAC4 i HDAC5 vzayemodiyut z HDAC3 i RbAp48 Katalitichnij domen HDAC shilnij do utvorennya bagatobilkovogo kompleksu z korepresornim kompleksom SMRT NCoR HDAC3 Cilisnist katalitichnogo domenu HDAC4 neobhidna dlya zaluchennya korepresornogo kompleksu HDAC3 N CoR i jogo podalshoyi deacetilaznoyi aktivnosti Yak deacetilaza HDAC4 ne aktivna za vidsutnosti zv yazuvannya z HDAC3 Regulyaciya deacetilyuvannya negistonovih bilkiv Bilok Runx2 sluguye golovnoyu mishennyu signalnogo shlyahu Signalnij shlyah BMP 2 stimulyuye acetilyuvannya Runx2 oposeredkovane r300 Cya modifikaciya zbilshuye aktivnist Runx2 ta ingibuye Smurf1 oposeredkovanu degradaciyu Runx2 HDAC4 i HDAC5 deacetilyuyut Runx2 dozvolyayuchi cogo bilku piddatisya Smurf oposeredkovanomu rujnuvannyu Ingibuvannya HDAC zbilshuye acetilyuvannya Runx2 posilyuye diferenciaciyu osteoblastiv stimulovanu signalnim shlyahom BMP 2 i zbilshuye utvorennya kistok Neshodavni doslidzhennya pokazali sho HDAC4 mozhe deacetilyuvati taki citoplazmatichni bilki yak HIF 1a MEKK2 i STAT1 Demetilyuvannya gistoniv Acetilyuvannya i metilyuvannya gistoniv najbilsh povno vivcheni epigenetichni mitki Trimetilyuvannya za poziciyami H3K4 H3K36 abo H3K79 prizvodit do togo sho hromatin nabuvaye aktivnoyi formi harakternoyi dlya euhromatinu Euhromatin takozh harakterizuyetsya visokim stupenem acetilyuvannya gistoniv Tomu HDAC mozhut pribirati epigenetichni mitki represuyuchi transkripciyu Metilovanij H3K9 stvoryuye sajt zv yazuvannya dlya vmisnogo bilku HP1 yakij indukuye represiyu transkripciyi j perehid euhromatinu v geterohromatin HDAC4 bere uchast v epigenetichnij regulyaciyi geniv cherez vzayemodiyu z H3K9 metiltransferazoyu SUV39H1 i HP1 zabezpechuyuchi efektivnij mehanizm sajlensingu geniv mishenej MEF2 shlyahom zdijsnennya i deacetilyuvannya i metilyuvannya Demetilyuvannya H3K9 tisno pov yazane z peremishennyam HDAC4 mizh citoplazmoyu ta yadrom Osoblivo znachne trimetilyuvannya H3K9 v umovah stresu v promotori 5 acetilholinesterazi AChE i nakopichennya takoyi gistonovoyi mitki asociyuyut z rekrutuvannyam SUV39H1 i HP1 na promotor AChE Krim togo HDAC4 negativno regulyuye transkripcijnij faktor MEF2 cherez vzayemodiyu z SUMO E2 kon yuguvalnim fermentom Ubc9 Nadekspresiya HDAC4 prizvodila do nadmirnogo sumoyilyuvannya MEF2 v umovah in vivo HDAC4 stimulyuye sumoyilyuvannya MEF2 z togo zh zalishku lizinu yakij acetilyuye koaktivator MEF2 acetiltransferaza CREBBP tozh mozhlivo acetilyuvannya i sumoyilyuvannya MEF2 vzayemodiyut pri regulyaciyi jogo aktivnosti Vtim cya model ye predmetom superechok i neobhidni dodatkovi eksperimenti shob z yasuvati chi sumoyilyuye HDAC4 MEF2 bezposeredno chi zaluchaye dlya cogo SUMO E2 kon yuguvalnij ferment Fiziologichni funkciyiHDAC4 vikonuye vkraj vazhlivi funkciyi v regulyaciyi transkripciyi geniv zrostanni klitin proliferaciyi ta vizhivanni tomu porushennya v ekspresiyi abo roboti cogo bilku prizvodyat do rozvitku raku Kistkova i hryashova tkanini HDAC4 yaka ekspresuyetsya v pregipertofichnih hondrocitah regulyuye gipertrofiyu hondrocitiv i endoklonalne utvorennya kistok vzayemodiyuchi z ta ingibuyuchi aktivnist Runx2 transkripcijnogo faktoru neobhidnogo dlya gipertrofiyi hondrocitiv U mishej za HDAC4 sposterigayetsya peredchasne okosteninnya kistok sho rozvivayutsya cherez peredchasnu ektopichnu gipertrofiyu hondrocitiv shozhij fenotip proyavlyayetsya v osobin u hondrocitah yakih Runx2 ekspresuyetsya postijno Runx2 mozhe acetilyuvatisya bilkom r300 i acetilovana forma Runx2 zapobigaye ubikvitinyuvannyu bilkiv HDAC4 i HDAC5 vidigrayut protilezhni roli deacetilyuyuchi Runx2 i dozvolyayuchi bilkam rujnuvatisya Smurf zalezhnim shlyahom TGF b prignichuye diferenciyuvannya osteoblastiv diyuchi na HDAC4 i HDAC5 yaki v osteoblastah sho diferenciyuyutsya cherez vzayemodiyu z Smad3 rekrutuyutsya v kompleks Smad3 Runx2 roztashovanij na poslidovnosti DNK yaka zv yazuyetsya z Runx2 Nadekspresiya HDAC4 stimulyuye TGF b1 indukovanij en u stovburovih klitinah sinovialnogo sharu prote prignichuye gipertrofiyu v hondrocitah yaki diferenciyuvalisya z nih M yazova tkanina Persha stadiya miogenezu vklyuchaye formuvannya mioblastiv yaki ekspresuyut osoblivij nabir transkripcijnih faktoriv zokrema MEF2C U mishej pozbavlenih MEF2C sposterigayutsya porushennya v morfogenezi sercya i na stadiyi utvorennya petli v rozvitku sercya rozvitok organizmu pripinyayetsya HDAC4 zv yazuyetsya bezposeredno z MEF2 ingibuyuchi jogo funkcionuvannya i regulyuye diferenciaciyu klitin mezodermi v kardiomioblasti prignichuyuchi ekspresiyu GATA4 i Nkx2 5 Obrobka ingibitorami HDAC viklikaye specifikaciyu klitin mezodermi v majbutni kardiomiociti pro sho mozhna suditi z pidvishennya vmistu v nih transkriptiv Nkx2 5 MEF2C GATA4 i sercevogo a aktinu Takim chinom HDAC prignichuyut diferenciyuvannya mezodermalnih klitin u kardiomiociti Nadekspresiya HDAC4 prignichuye kardiomiogenez pro sho svidchit znizhennya rivnya ekspresiyi geniv sho vidpovidayut za rozvitok kardiomiocitiv Pokazano sho pri diferenciyuvanni m yazovih klitin HDAC4 upravlyaye represiyeyu geniv rekrutuyuchi MEF2 do promotoriv represovanih geniv Represiya transkripciyi geniv MEF 2 HDAC kompleksom obumovlena CaMK indukovanoyu translokaciyeyu HDAC4 i HDAC5 v citoplazmu U sercyah transgennih mishej z nadekspresiyeyu aktivnogo CAMK4 sposterigalasya gipertrofiya sercya z pidvishennyam vmistu deyakih embrionalnih transkriptiv napriklad peredserdnogo natrijuretichnogo faktoru i znachne pidvishennya aktivnosti MEF2C Usi skorochennya skeletnoyi muskulaturi kontrolyuyetsya nervovoyu sistemoyu HDAC4 v normi nakopichuyetsya v oblasti nervovo m yazovih sinapsiv Vtrata innervaciyi viklikaye suputnye nakopichennya HDAC4 v yadri m yazovoyi klitini i zmenshennya ekspresiyi geniv regulovanih MEF2 Pri hirurgichnij innervaciyi abo u razi nervovom yazovogo zahvoryuvannya bichnogo amiotrofichnogo sklerozu pidvishenij riven HDAC4 neobhidnij dlya efektivnoyi represiyi MEF2 zalezhnih strukturnih geniv Posilena ekspresiya HDAC4 viklikaye efekt shozhij z efektom denervaciyi i aktivuye transkripciyu ektopichnogo acetilholinovogo receptora nAChR uzdovzh usogo m yazovogo volokna Inaktivaciya HDAC4 zapobigaye indukovanij denervaciyeyu transkripciyi sinaptichnih receptoriv nAChR i MUSK Osoblivo bagato HDAC4 mistitsya v yadrah shvidkih okislyuvalnih skeletnih m yazovih volokon i HDAC4 posilyuye glikoliz u m yazovih trubochkah Nervova sistema HDAC4 mistitsya v navkoloyadernij oblasti citoplazmi bilshosti nejroniv prote jogo lokalizaciya v yadri variyuye V zubchastij zvivini yadernoyi ekspresiyi HDAC4 ne sposterigayetsya todi yak v yadrah nejroniv inshih zon mistyat HDAC4 U normi HDAC4 lokalizuyetsya v citoplazmi nejroniv golovnogo mozku ta viroshenih u kulturi granulyarnih nejroniv mozochka HDAC4 shvidko perenositsya v yadro u vidpovid na nizkij riven kaliyu i nebezpechnij riven glutamatu yaki indukuyut smert nejrona Obrobka faktorom vizhivannya nejroniv BDNF pereshkodzhaye yadernij lokalizaciyi HDAC4 todi yak ingibitor CaMK yakij stimulyuye apoptoz spriyaye nakopichennyu HDAC4 v yadri Bilsh togo en lokalizovanogo v yadri HDAC4 stimulyuye apoptoz nejroniv i prignichuye funkcionuvannya yak faktoriv transkripciyi bilkiv i CREB Gistondeacetilazi vidigrayut vazhlivu rol u vizhivanni nejroniv i rozvitku fotoreceptoriv Transkripcijnij kompleks MEF2 HDAC4 bere uchast u vizhivanni nejroniv i ye mishennyu ataksinu 1 Vnutrishnoklitinna lokalizaciya HDAC viznachayetsya aktivnistyu nejronu Spontanna elektrichna aktivnist neobhidna dlya yadernogo eksportu HDAC4 ale ne HDAC5 Pidshlunkova zaloza Pokazano sho HDAC4 HDAC5 i HDAC9 klas IIa HDAC viyavlyayut nespodivano obmezhenu ekspresiyu endokrinnih b i d klitin pidshlunkovoyi zalozi Ci HDAC vistupayut klyuchovimi regulyatorami b d klitin pidshlunkovoyi zalozi Analiz mishej mutantnih za HDAC klasu IIa pokazav sho kilkist insulin produkuvalnih b klitin pidvishena u mishej nokautnih za HDAC5 i HDAC9 a u nokautnih za HDAC4 i HDAC5 somatostatin produkuvalnih d klitin Nadekspresiya HDAC4 i HDAC5 prizvodila do znizhennya kilkosti b i d klitin Klinichne znachennyaSercevo sudinni zahvoryuvannya Gipertrofiya sercya ce vidpovid sercya na rizni zovnishni i vnutrishni stimuli yaki prizvodyat do biomehanichnogo stresu Bagato sercevo sudinnih zahvoryuvan zokrema infarkt miokarda arterialna gipertenziya i rizni zmini v skorotlivosti sercya obumovleni mutaciyami sarkomernih bilkiv prichomu ci mutaciyi zmushuyut dorosle serce zbilshuvatisya v rozmirah cherez gipertrofichne zrostannya kardiomiocitiv U kardiomiocitah CaMKII zalezhne fosforilyuvannya HDAC4 prizvodit do gipertrofichnogo zrostannya yake mozhe blokuvatisya yaksho HDAC4 ne sprijmaye bud yaki signali Doslidzhennya mishej pozbavlenih miR 22 pokazali sho miR 22 neobhidna dlya gipertrofichnogo rozrostannya sercya u vidpovid na stres i bezposerednimi mishenyami ciyeyi mikroRNK ye HDAC4 i Sirt1 Krim togo HDAC4 bere uchast u regulyaciyi skorochennya miofilamentiv cherez regulyaciyu deacetilyuvannya MLP HDAC4 HAT i p300 CREBBP asocijovanij faktor PCAF pov yazani z sercevimi miofilamentami HDAC4 i PCAF pov yazani z Z diskami i I A smugami sercevih sarkomeriv MLP bilok asocijovanij z Z diskami funkcionuye yak sensor mehanichnogo natyagu sercya i v acetilovanomu viglyadi ye mishennyu HDAC4 i PCAF Nevrologichni zahvoryuvannya Hvoroba Gantingtona HD ce genetichne zahvoryuvannya pri yakomu porushuyetsya koordinaciya m yazovih skorochen vinikayut kognitivni rozladi i psihiatrichni problemi Pokazano sho u razi HD miR 22 mozhe mati riznobichnij antinejrodegenerativnij efekt sho vklyuchaye v sebe ingibuvannya apoptozu i vpliv na geni zokrema HDAC4 RCOR1 i Rgs2 zadiyanih u rozvitku HD Nedostatnya ekspresiya HDAC4 pid chas rozvitku sitkivki prizvodit do apoptozu palichok i internejroniv BP todi yak nadekspresiya znizhuye porivnyano z normoyu kilkist BP klitin sho ginut Krim togo u mishej z degeneruvalnoyu sitkivkoyu nadekspresiya HDAC4 podovzhuvala trivalist zhittya fotoreceptoriv Efekt vizhivannya buv obumovlenij aktivnistyu HDAC4 v citoplazmi Defekti HDAC4 mozhut buti prichinoyu sindromu brahidaktiliyi z vidstavannyam rozumovogo rozvitku Fizichni proyavi cogo sindromu nagaduyut shozhi proyavi en Sered cih simptomiv pomirni licovi porushennya vrodzheni vadi sercya brahidaktiliya tipu E rozumova vidstalist vidstavannya v rozvitku epileptichni napadi rozladi autistichnogo spektru kremezna statura Pislya vivchennya 278 paciyentiv z shizofreniyeyu i kontrolnih zdorovih 234 lyudej z korejskoyi populyaciyi analiz odnonukleotidnih polimorfizmiv pokazav sho gen HDAC4 pov yazanij z rozvitkom shizofreniyi Ataksiya teleangiektaziya ce nejrodegenerativne zahvoryuvannya obumovlene mutaciyeyu v geni Atm U mishej defektnih za cim genom nakopichennya HDAC4 v yadri prizvodilo do nejrodegeneraciyi Rak U deyakih vipadkah gostrih lejkoziv hromosomna translokaciya sho privodit do zlittya genu PLZF yakij koduye bilok PLZF z genom yakij koduye receptor en RARa daye pochatok himernomu bilkovi PLZF RARa yakij yak vvazhayut zdijsnyuye konstitutivnu represiyu geniv vidpovidalnih za diferenciaciyu Vstanovleno sho HDAC4 vzayemodiye z lejkoznim bilkom PLZF RARa i upravlyaye represiyeyu geniv diferenciyuvannya v lejkoznih klitinah Prignichennya aktivnosti HDAC ingibitorami HDAC v klinichnih i fundamentalnih doslidzhennyah pokazalo potencijnu korist HDAC u likuvanni raku Bilok BCL6 vidpovidaye za vizhivannya i abo diferenciyuvannya pri V klitinnij limfomi yaka vinikaye cherez hromosomni perebudovi HDAC4 zv yazuyetsya z BCL6 i PLZF in vivo ta in vitro i cherez nih keruye represiyeyu transkripciyi Pokazano sho mikroRNK miR 155 nadekspresiya yakoyi najchastishe sposterigayetsya pri zloyakisnih puhlinah i gematologichnih zahvoryuvannyah mozhe bezposeredno zv yazuvatisya z 3 UTR HDAC4 i prignichuvati yiyi translyaciyu Ektopichna ekspresiya HDAC4 v klitinah V klitinnoyi limfomi lyudini privodila do znizhennya miR 155 indukovanoyi proliferaciyi ta posilennya apoptozu Najbilsha ekspresiya HDAC4 sposterigayetsya v proliferativnij chastini normalnogo epiteliyu tonkoyi ta tovstoyi kishki i pri diferenciyuvanni yiyi ekspresiya znizhuyetsya HDAC4 vzayemodiye z Sp1 i pribiraye acetilni grupi z gistonu N3 v sajti zv yazuvannya Sp1 Sp3 na proksimalnomu promotori bilku r21 represuyuchi transkripciyu Indukciya cogo promotoru shlyahom sajlensingu HDAC4 zupinyala rist rakovih klitin i prignichuvala rist puhlini v modeli lyudskoyi glioblastomi H pov yazanij FOXP3 neobhidnij dlya ekspresiyi r21 u normalnomu epiteliyi i nedolik FOXP3 prizvodit do negativnoyi regulyaciyi r21 sho vidbuvayetsya v deyakih vipadkah raku molochnoyi zalozi FOXP3 specifichno ingibuyetsya pri zv yazuvanni HDAC4 i lokalnomu zbilshenni acetilyuvannya gistonu N3 Pri gepatocelyulyarnij karcinomi HDAC4 bezposeredno regulyuyetsya miR 22 Bilsh togo v tkanini gepatocelyulyarnoyi karcinomi pri negativnomu regulyuvanni miR 22 riven HDAC4 pidvishuvavsya Krim togo v klitinah ciyeyi puhlini HDAC4 ye takozh mishennyu miR 200a Pri raku yayechnika neridko sposterigayetsya stijkist do platinovoyi himioterapiyi prichomu pokazano sho v stijkih puhlinah sposterigayetsya pidvishena ekspresiya HDAC4 PLU 1 JARID1B ekspresiya yakogo pidvishuyetsya v deyakih vipadkah raku molochnoyi zalozi vzayemodiye z HDAC4 i ekspresuyetsya spilno z nim v rakovih klitinah cogo tipu Pokazano sho v zrazkah tkanini zdorovogo sechovogo mihura dlya HDAC4 pozitivnih zrazkiv bula znachno nizhchoyu nizh u zrazkah puhlini sechovogo mihura Krim togo vmist HDAC4 pri perehidnih karcinomah sechovogo mihura znachno vishij nizh u normalnih tkaninah HIF1a neobhidna chastina transkripcijnogo kompleksu HIF 1 yakij regulyuye angiogenez klitinnij metabolizm i mozhe vidpovidati za rozvitok raku Acetiluvannya HIF1a pozitivno regulyuyetsya en HDAC4 ale ne ѕһRNK HDAC1 abo HDAC3 Ingibuvannya HDAC4 znizhuye i transkripcijnu aktivnist HIF 1 i ekspresiyu nizki geniv mishenej HIF 1 a takozh zmenshuye stijkist do himioterapiyi iz zastosuvannyam docetakselu Vstanovleno sho HDAC4 mozhe buti zadiyana u rozvitku osteosarkomi i raku tovstoyi kishki en preparat priznachenij dlya likuvannya stijkoyi do vidalennya puhlini peredmihurovoyi zalozi bezposeredno zv yazuyetsya z HDAC4 tim samim ingibuyuchi deacetilyuvannya gistoniv i transkripcijni faktori sho zalezhat vid HDAC4 napriklad HIF 1a IngibitoriApicidin nespecifichnij ingibitor gistondeacetilaz Na sogodni vidomo bagato en yaki nalezhat do riznih grup spoluk Sered nih ye gidroksamati en en en alifatichni kisloti butirat en valproyeva kislota en ta jogo pohidni Pererahovani ingibitori nespecifichni i prignichuyut robotu vsih HDAC a ne lishe HDAC4 Yih zastosuvannya mozhe viyavitisya perspektivnim pri likuvanni riznih rakovih zahvoryuvan Vidomi j specifichni ingibitori HDAC4 zokrema pohidni trifluorometil 1 2 4 oksidazolu Ci spoluki mozhut viyavitisya efektivnimi pri likuvanni hvorobi Gantingtona m yazovoyi atrofiyi ta diabetu Vzayemodiyi z inshimi bilkamiHDAC4 yak bulo viyavleno vzayemodiye z Bilok Komentar DzherelaBCL6 Mozhe zv yazuvatisya ne lishe z HDAC4 ale j z inshimi sporidnenimi HDAC klasu IIa HDAC5 i HDAC7BTG2 Mozhe takozh zv yazuvatisya z HDAC1GATA1 HDAC ingibuyut cej bilok Takozh vin vzayemodiye z HDAC3 i HDAC5HDAC3 Razom vhodyat do skladu represornogo kompleksu HDAC3 NCoRMAPK1 Lokalizaciya HDAC4 zalezhit vid signalnogo shlyahu Ras MAPKMAPK3 Lokalizaciya HDAC4 zalezhit vid signalnogo shlyahu Ras MAPKMEF2C Ingibuyetsya HDAC4MEF2A Ingibuyetsya HDAC4NCOR1 Razom vhodyat do skladu represornogo kompleksu HDAC3 NCoRNCOR2 Razom vhodyat do skladu represornogo kompleksu HDAC3 NCoRDiv takozhHromosoma 2PrimitkiZahvoryuvannya genetichno pov yazani z HDAC4 pereglyanuti redaguvati posilannya na VikiDanih Spoluki yaki fizichno vzayemodiyut z HDAC4 pereglyanuti redaguvati posilannya na VikiDanih Human PubMed Reference Mouse PubMed Reference PMID 10220385 PMID 10220385 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10206986 PMID 10206986 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota angl Arhiv originalu za 12 sichnya 2018 Procitovano 28 serpnya 2017 angl Arhiv originalu za 21 lipnya 2017 Procitovano 28 serpnya 2017 Arhiv originalu za 11 sichnya 2018 Procitovano 11 sichnya 2018 PMID 24579951 PMID 24579951 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota Arhiv originalu za 9 chervnya 2019 Procitovano 11 sichnya 2018 PMID 17360518 PMID 17360518 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota Entrez Gene HDAC4 histone deacetylase 4 PMID 17951399 PMID 17951399 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 24900734 PMID 24900734 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11929873 PMID 11929873 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 17371797 PMID 17371797 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 14668799 PMID 14668799 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10869435 PMID 10869435 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11466315 PMID 11466315 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11114188 PMID 11114188 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10487761 PMID 10487761 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10748098 PMID 10748098 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11804585 PMID 11804585 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10640275 PMID 10640275 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota LiteraturaGrozinger C M Hassig C A Schreiber S L 1999 Three proteins define a class of human histone deacetylases related to yeast Hda1p Proc Natl Acad Sci U S A 96 4868 4873 PMID 10220385 DOI 10 1073 pnas 96 9 4868 The status quality and expansion of the NIH full length cDNA project the Mammalian Gene Collection MGC Genome Res 14 2121 2127 2004 PMID 15489334 DOI 10 1101 gr 2596504 McKinsey T A Zhang C L Olson E N 2001 Identification of a signal responsive nuclear export sequence in class II histone deacetylases Mol Cell Biol 21 6312 6321 PMID 11509672 DOI 10 1128 MCB 21 18 6312 6321 2001 Franco P J Farooqui M Seto E Wei L N 2001 The orphan nuclear receptor TR2 interacts directly with both class I and class II histone deacetylases Mol Endocrinol 15 1318 1328 PMID 11463856 DOI 10 1210 mend 15 8 0682 Little G H Bai Y Williams T Poizat C 2007 Nuclear calcium calmodulin dependent protein kinase IIdelta preferentially transmits signals to histone deacetylase 4 in cardiac cells J Biol Chem 282 7219 7231 PMID 17179159 DOI 10 1074 jbc M604281200 Wheeler P G Huang D Dai Z 2014 Haploinsufficiency of HDAC4 does not cause intellectual disability in all affected individuals Am J Med Genet A 164A 1826 1829 PMID 24715439 DOI 10 1002 ajmg a 36542 PMID 12711221 PMID 12711221 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10487761 PMID 10487761 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10523670 PMID 10523670 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10825153 PMID 10825153 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10869435 PMID 10869435 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 10958686 PMID 10958686 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11022042 PMID 11022042 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11081517 PMID 11081517 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11114188 PMID 11114188 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PMID 11114197 PMID 11114197 Bibliografichnij opis z yavitsya avtomatichno cherez deyakij chas Vi mozhete pidstaviti citatu vlasnoruch abo vikoristovuyuchi bota PosilannyaMeSH HDAC4 protein human Ce nezavershena stattya pro bilki Vi mozhete dopomogti proyektu vipravivshi abo dopisavshi yiyi

Дата публікації:
Топ