Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

АМРА реце птор рецептор α аміно 3 гідрокси 5 метил 4 ізоксазолпропіонової кислоти AMPAR іонотропний рецептор глутамату я

AMPA-рецептор

AMPA-рецептор

АМРА-реце́птор (рецептор α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти, AMPAR) — іонотропний рецептор глутамату, який передає збуджуючі сигнали в хімічних синапсах нервової системи. АМРА-рецептори знайдено практично в усіх структурах головного мозку, їх вважають найбільш розповсюдженим типом рецепторів у нервовій системі. Основною функцією АМРА-рецептору вважають проведення та модуляцію сигналів збудження високої роздільної здатності у часі. Свою назву рецептор отримав з огляду на здатність активуватись під час зв'язування з синтетичним аналогом глутамату АМРА.

image
Рисунок 1. Молекулярна структура АМРА-рецептора, вбудованого в клітинну мембрану, і зв'язування з ним ліганду
image
Рисунок 2. Тривимірна молекулярна модель АМРА-рецептора

Історія

Рецептор було відкрито групою Таге Хоноре з фармакологічного відділення Копенгагенського університету. Тетрамерний АМРА-рецептор, складений чотирма субодиницями GluR2, став першим глутаматним рецептором, який отримали у вигляді кристалів.

Розповсюдження

АМРА-рецептори є численним та розповсюдженим типом рецепторів у центральній нервовій системі. Велику концентрацію субодиниць GluR1, GluR2 та GluR3 виявлено в гіпокампі, зовнішніх шарах кори мозку, базальних гангліях, нюхових частках, мигдалеподібному тілі та інших зонах мозку. На відміну від них, субодиниця GluR4 в багатьох ділянках мозку наявна в невеликій кількості, але у мозочку, таламусі та спинному мозку її концентрація велика.

На клітинному рівні методом імунопреципітації було встановлено, що в пірамідальних клітинах гіпокампу експресуються АМРА-рецептори, які складаються з субодиниці GluR2 у поєднанні з GluR1 або GluR3. У деяких невеликих популяціях нейронів зустрічаються гомомерні (тобто такі, що складаються лише з одного типу субодиниць) рецептори GluR1. Такі рецептори мають іонопровідні характеристики, що значно відрізняються від інших АМРА-рецепторів.

Під час індивідуального розвитку організму параметри експресії АМРА-рецепторів змінюються. Субодиниця GluR2 починає виявлятись з 16 доби ембріонального розвитку мозку щура, у той час як інші субодиниці з'являються значно пізніше. Також відносна кількість субодиниці GluR2 може змінюватись внаслідок наведеної синаптичної пластичності, механічних ушкоджень нервової тканини тощо.

На субклітинному рівні АМРА-рецептори було виявлено і на постсинаптичній, і на пресинаптичній мембрані хімічного синапсу, а також (у меншій кількості) на несинаптичних ділянках клітинної мембрани нейрона; проте, 60—70% загальної кількості АМРА-рецепторів у клітині постійно перебувають всередині ендоплазматичного ретикулуму. АМРА-рецептори також наявні й у клітинах нейроглії, де вони беруть участь у процесі апоптозу, спричиненого глутаматною токсичністю. Активація АМРА-рецепторів у гліальних клітинах призводить до викиду цими клітинами АТФ та монооксиду азоту

Гени, що кодують синтез субодиниць АМРА-рецептора у людини
Варіанти назви субодиниці Локалізація гену
в хромосомах 		Кількість амінокислот
у найдовшому сплайс-варіанті
GluR1, GluRA, GRIA1, GluA1 5 q31.1 906
GluR2, GluRB, GRIA2, GluA2 4 q32-q33 901
GluR3, GluRC, GRIA3, GluA3 X q25-q26 894
GluR4, GluRD, GRIA4, GluA4 11 q22 902

Структура та функції субодиниць

Субодиниці АМРА-рецепторів є модульними структурами, що складаються з чотирьох ділянок, яким притаманний високий ступінь автономності: зовнішньоклітинний аміно-термінальний домен (amino-terminal domain, ATD); зовнішньоклітинний домен, що зв'язується з лігандами (ligand-binding domain, LBD); трансмембранний домен (transmembrane domain, TMD); та внутрішньоклітинний карбоксил-термінальний домен (carboxyl-terminal domain, CTD) (див. Рисунок 1). Існують чотири типи субодиниць, що формують АМРА-рецептор: GluR1, GluR2, GluR3 та GluR4; під час утворення функціонального АМРА-рецептора вони комбінуються по чотири, утворюючи тетрамер. Більшість АМРА-рецепторів є гетеротетрамерами, що складені «димером димерів»: одна субодиниця в кожному з двох димерів зазвичай GluR2, а інша — GluR1, GluR3, або GluR4. Тетрамеризація субодиниць відбувається завдяки взаємодії між LBD та TMD відповідних субодиниць.

Транскрипція РНК АМРА-рецепторів регулюється білком CREB (cAMP response element-binding protein) та мітоген-активованими протеїнкіназами (Mitogen-activated protein kinases, MAPK). Формування рецепторів відбувається в шорсткому ендоплазматичному ретикулумі, де особливі механізми контролю забезпечують належне складання субодиниць та їх взаєморозташування. Було показано, що вже всередині ендоплазматичного ретикулуму відбуваються зміни конформації рецепторів, пов'язані з їхньою функціональної активністю: зв'язуванням ліганду (глутамату), активацією, десенситизацією тощо; ці конформаційні зміни здатні впливати на процес транспортування рецепторів на зовнішню клітинну мембрану Окрім того, значну роль в олігомеризації рецепторів та їхньому транспорті відіграють ATD їхніх субодиниць. Після остаточного формування АМРА-рецептори вивільняються в цитоплазму.

LBD

image
Рисунок 3. Схема будови субодиниці АМРА-рецептора. Цифрами 1-4 позначено трансмембранні сегменти з відповідним номером. Глут — місце зв'язування глутамату, А — місце зв'язування АМРА. Інші пояснення див. у тексті статті

LBD AMPA-рецептора формує два зовнішньоклітинних сегменти, що історично називаються S1 та S2 (див. Рисунок 3). Ці два сегменти формують клешнеподібну структуру, в якій сегмент S1, що розташований на аміно-термінальному кінці мембранної петлі М1, формує одну її половину, а сегмент S2, що розташований між петлями М2 та М3, формує іншу (див. Рисунок 3). Місце (сайт) зв'язування агоніста вміщується всередині «клешні» між двома сегментами. Контакти між поверхнями сегментамів S1, що належать до різних субодиниць димеру, створюють кілька додаткових сайтів зв'язування молекул модуляторів.

Активація рецептора починається із зв'язування агоніста з LBD. Глутамат, АМРА та їх аналоги містять комбінації атомів, що відповідають α-амінній та α-карбоксильній групам; ці групи зв'язуються з відповідними ділянками амінокислотних залишків на сайті зв'язування рецептора (див. Рисунок 1). Далі в процесі активації АМРА-рецептора завдяки зв'язуванню молекули ліганду відбувається зміна конформації LBD. Після зв'язування з агоністом сегменти S1 та S2 змикаються набагато тісніше, аніж коли рецептор перебуває у вільному стані. Сегмент S2 зсувається і спричинює конформаційну перебудову коротких ланцюжків амінокислотних залишків, що поєднують LBD та TMD; сегменти М3 в TMD субодиниць, у свою чергу, розходяться, відкриваючи іонний канал у клітинній мембрані (див. Рисунок 3). Рух сегментів S1 та S2 відносно один одного призводить до нестабільного стану LBD та TMD. Стабільність макромолекули може бути відновлена у випадку зворотного відкриття «клешні» в LBD, що відбувається у разі закриття іонного каналу, і призводить до дисоціації комплексу ліганд-рецептор. Інший шлях відновлення стабільності в макромолекулі полягає в перебудові конформації на контактній поверхні між субодиницями, що формують димер: тоді стабільність макромолекули відновлюється, ліганд залишається зв'язаним з нею, але іонний канал закривається. Такий стан рецептора називають «десенситизованим»: перебуваючи в ньому, рецептор неактивний (тому що іонний канал закрито), але не може бути активований, позаяк сайт зв'язування агоніста вже зайнято його молекулою.

Альтернативний сплайсинг субодиниць може генерувати дві ізоформи АМРА-рецептора, що називаються фліп- та флоп-формами. Ці форми мають різну чутливість до алостеричних модуляторів, а також у них по-різному відбуваються конформаційні зміни протягом активації, деактивації та десенситизації рецептора.

ATD

Перші 400—450 амінокислотних залишків кожної субодиниці АМРА-рецептора починаючи з N-кінця (як і в усіх інших іонотропних глутаматних рецепторах) формують ATD. Амінокислотна послідовність ATD іонотропних глутаматних рецепторів має високу подібність до LBD метаботропних глутаматних рецепторів, та деяких бактеріальних периплазматичних білків. З огляду на це, ATD вважають ділянкою, що за попередньої еволюції рецепторів була пристосована для зв'язування ендогенних лігандів, але згодом втратила цю функцію. За допомогою молекулярно-генетичних методів було створено велику кількість мутантних субодиниць АМРА-рецептора, у котрих ATD повністю відсутній. Такі субодиниці здатні формувати повністю функціональні рецептори; однак, як було з'ясовано завдяки цим мутаціям, ATD має регуляторну функцію: його відсутність впливає на ймовірність відкриття іонного каналу рецептора, швидкість деактивації, десенситизації, тощо.

Окрім того, на ATD було виявлено сайти зв'язування негативних алостеричних модуляторів, таких як , , а також .

TMD

TMD АМРА-рецепторів складається з чотирьох трансмембранних (тобто таких, що пронизують клітинну мембрану) сегментів: М1, М2, М3 та М4. На початку досліджень рецептора така структура TMD викликала деяке непорозуміння: якщо амінокислотний ланцюг білкової макромолекули проходить крізь клітинну мембрану парне число раз, то його C-кінець та N-кінець мають бути розташовані з одного боку мембрани; але водночас молекулярно-біологічними методами було встановлено, що C-кінець макромолекули рецепторної субодиниці розташований всередині клітини, а N-кінець — ззовні. Цю суперечність було розв'язано, коли з'ясувалося, що сегмент М2 не проходить мембрану наскрізь, а згинається та виходить знову на тому ж (внутрішньоклітинному) її боці (див. Рисунок 3).

Іонопроникні властивості АМРА-рецепторів, що містять GluR2-субодиницю, можуть бути модифіковані посттранскрипційно: кодон амінокислоти глутаміну (Q), що розташована на вершині перегину сегменту М2 (Q/R-сайт), може бути замінений на кодон аргініну (R). Ця модифікація істотно впливає на іонний транспорт крізь канал рецептора: Q-форма АМРА-рецепторів пропускає іони Са2+ і є майже нечутливою до внутрішньоклітинних поліамінних блокаторів іонного каналу; у свою чергу R-форма є практично непроникною для іонів кальцію, і може бути заблокована поліамінними блокаторами. Переважна більшість АМРА-рецепторів у нервовій системі належить до R-форми.

Під час формування рецепторного тетрамера сегменти М2 та М3 (що належать до TMD) формують, власне, трансмембранний іонний канал шириною 0,7—0,8 нанометрів: М2 формує його частину, що виходить всередину клітини, М3 — частину, що виходить назовні; сегмент М1 у рецепторі, що діє, розташований назовні від М2 та М3, а сегмент М4 утвоює поверхню, дотичну до сегментів М2 та М3 субодиниці — партнера по димеру.

CTD

CTD АМРА-рецептора є найбільш нестабільним доменом з погляду послідовності амінокислотних залишків: його первинна структура є різною для всіх чотирьох підтипів субодиниць. Цей домен містить сайти звʼязування значної кількості внутрішньоклітинних білків, котрі регулюють рух рецепторів у клітинній мембрані, їх іонопровідність, тощо. Окрім того, CTD різних типів субодиниць може взаємодіяти з різними клітинними сигнальними білками: наприклад, CTD субодиниці GluR1 — з гуанозин-монофосфат-залежною протеїнкіназою, CTD GluR4 — з . Така взаємодія забезпечує регуляцію функціонування рецепторів (активацію/деактивацію, мембранний транспорт тощо) як відповідь на перебіг внутрішньоклітиних процесів.

Характеристики одиночного каналу АМРА-рецептора
Субодиниці, що
складають рецептор 		Імовірність відкриття
при активації глутаматом 		Середній час перебування
у відкритому стані (ms) 		Електропровідність (pS)
GluR1-flip 0,4-1,0 0,2-0,9 8, 15, 23, 31
GluR2-flipQ 0,61 0,32; 1,47 7, 15, 24, 36
GluR3-flip 0,82
GluR4-flip 0,77 0,14; 3,3 9, 20, 31, 45

Трансмембранні регуляторні білки

Під час дослідження властивостей АМРА-рецепторів, експресованих у штучних гетерогенних системах (ооцити жаби, не-нейронні клітинні культури), їх характеристики виявились відмінними від таких у рецепторів, що їх вивчали в живій нервовій тканині. Ця невідповідність свідчить про існування деякого модулюючого компоненту, притаманного саме нервовій тканині. Велика кількість розбіжностей у характеристиках стала зрозумілою після відкриття трансмембранних АМРА-рецептор-регулюючих білків (transmembrane AMPA receptor regulatory Proteins, TARPs). TARP — це інтегровані білки клітинної мембрани з чотирма трансмембранними доменами, що селективно взаємодіють з АМРА-рецепторами починаючи з ранніх стадій їх синтезу, під час транспортування, вбудовування в мембрану та передачі нервових сигналів. Із кожним АМРА-рецепторним тетрамером асоційовано два або чотири TARP; вони взаємодіють із рецептором на рівні внутрішньоклітинних, трансмембранних та зовнішніх доменів. Найбільш розповсюджені типи TARP, а саме γ-2, γ-3, γ-4 та γ-8, взаємодіють з усіма чотирма підтипами субодиниць. TARP γ-2 () було вперше ідентифіковано в мозочку як протеїн, необхідний для транспорту АМРА-рецептора з ендоплазматичного ретикулуму до клітинної мембрани. На додаток до транспортної функції, TARP, звʼязуючись з АМРА-рецептором, збільшує провідність іонного каналу та ймовірність його відкриття, уповільнює деактивацію та десенситизацію.

Фармакологія

Основним ендогенним лігандом АМРА-рецепторів є глутамат, який зв'язується з «клешнеподібною» структурою на LBD кожної з субодиниць (див. вище). Таким чином, АМРА-рецептор має чотири місця (сайти) зв'язування глутамату. Відкриття іонного каналу відбувається вже після зв'язування агоніста з двома сайтами, але зв'язування з більшою кількістю сайтів збільшує провідність каналу та середній час його перебування у відкритому стані. Під час зв'язування з LBD молекула глутамату, завдяки наявності двох карбоксильних та амінної групи, утворює дев'ять водневих зв'язків з кількома різними амінокислотними залишками.

Агоністи

Окрім глутамату, АМРА-рецептор може бути активований великою кількістю природних та штучних лігандів: іботеновою кислотою, вілардіїном, а також їх численними похідними та похідними АМРА, гідроксиноркетаміном (див. таблицю). Деякі з цих агоністів виявляють достатню селективність для розрізнення ефектів субодиниць GluR1/GluR2 та GluR3/GluR4: наприклад, Cl-НІВО (похідна іботенової кислоти) активує GluR1 та GluR2 у 275 та у 1600 разів менших концентраціях, ніж GluR3 та GluR4 відповідно. Проте, незважаючи на можливість фармакологічного розрізнення ефектів GluR1/GluR2 та GluR3/GluR4, на поточний момент (2011 рік) ще не відкрито ліганди, які дозволяють розрізняти ефекти кожного індивідуального типу субодиниць.

Значення ЕС50 агоністів АМРА-рецептора (μM)
Агоніст GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
L-Глутамат 3,4-22 6,2-296 1,3-35 560
АМРА 1,3-8,7 66 1,4-130 1,3
Каїнат 32-34 130-170 31-36
Вілардіїн 11,5 6,3
F-Вілардіїн 0,47 0,2-0,5 20,9 11,9
Br-Вілардіїн 2,8 0,84
І-Вілардіїн 33,6 1,5
Br-НІВО 14 5,4 202 39
Cl-НІВО 4,7 1,7 2700 1300
(S)-CPW399 24,9 13,9 224 34,3
(S)-ATPA 22 7,9 7,6
ACPA 1,1-11 15 0,1-5 1,1
(S)-4-AHCP 4,5 7,2 15
(S)-Thio-ATPA 5,2 13-40 32 20
2-Et-Tet-AMPA 42 52 18 4
(S)-2-Me-Tet-AMPA 0,16 3,4 0,014 0,009
SYM2081 132 453
Домоєва кислота 1,3 0,97 21

Конкурентні антагоністи

(Конкурентні антагоністи) АМРА-рецептора зазвичай характеризуються навністю α-аміногрупи, поєднаної з гетероциклічною кільцевою ділянкою. Першими широковживаними антагоністами рецептора були квіноксаліндіони (CNQX, DNQX, NBQX). Цікаво, що за наявності TARP, асоційованих з АМРА-рецептором, CNQX та DNQX (але не NBQX) перетворюються на слабкі часткові агоністи. CNQX та DNQX викликають часткове закриття «клешні» LBD, що відповідає концепції дії часткового агоніста; за існуючою гіпотезою, TARP регулює ступінь відкриття «клешні» і робить її достатньою для індукції відкриття іонного каналу. На відміну від квіноксаліндіонів, сполуки NS1209 та UBP282 стабілізують комплекс S1-S2 у більш «відкритому» стані, аніж характерно для незвʼязаного з лігандами рецептора.

Значення IC50 конкурентних антагоністів АМРА-рецептора (μM)
Антагоніст GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
CNQX 0,6 0,18 2,11
DNQX 0,25 0,45 1,66 0,19-0,49
NBQX 0,4 0,59 0,31-0,63 0,1
ATPO 38 65 110 150
YM90K 1,96
NS1209 0,12 0,13 0,11 0,06
Кінуренова кислота 1900
LY293558 9,2 0,4-3,2 32 51
UBP310 >100
ACET >100

Неконкурентні антагоністи

Основними класами (неконкурентних антагоністів) АМРА-рецептору є 2,3-бензодіазепіни (наприклад, GYKI-53655), гідрофталазини та тетрагідроізокіналіни. На відміну від CNQX та DNQX, GYKI-53655 залишається ефективним антагоністом АМРА-рецептора також і за присутності TARP; до того ж його активність як антагоніста навіть підвищується. Завдяки молекулярно-генетичним дослідженням було доведено, що GYKI-53655 зв'язується одночасно з ділянками, що поєднують сегменти S2 з М4 та S1 з М1; остання ділянка є критичною ланкою в процесі відкриття іонного каналу.

Значення IC50 неконкурентних антагоністів АМРА-рецептора (μМ)
Антагоніст GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
GYKI 52466 18-117 34 22-66
GYKI 53405 24 28
GYKI 53655 6 5
LY 300164 21 18 19 18
CP-465,022 0,5 0,5 0,3

Безконкурентні антагоністи

(Безконкурентні антагоністи) АМРА-рецептора, такі як філантотоксини або канальні блокатори, для своєї дії потребують попереднього переходу іонного каналу рецептора до відкритого стану; після зв'язування зі специфічним сайтом всередині каналу ці речовини механічно блокують проходження іонів крізь нього. Таким чином, розвиток ефекту цих антагоністів (крива доза-ефект) залежить від ступеню попередньої активації рецепторів у досліджуваній тканині. У свою чергу, реактивація рецептора після їх зв'язування відбувається тільки під дією агоніста, що здатен викликати відкриття іонного каналу; тому відновлення діяльності рецепторів після дії таких антагоністів відбувається, зазвичай, повільніше, ніж для антагоністів попередніх класів.

Значення ІС50 безконкурентних антагоністів АМРА-рецептора (μM)
 Дані для субодиниці GluR2 наведені для її Q-форми; Н. Д. — речовина не діє
Антагоніст GluR1 GluR2 GluR3 GluR4
Аргіотоксин 636 0,35-3,4 Н. Д. 0,23 0,43
Токсин джоро 0,04 Н. Д. 0,03
Філантотоксин 433 0,8
Філантотоксин 343 2,8
Філантотоксин 56 3,3pM
Філантотоксин 74 2,8
IEM-1460 1,6 Н. Д. 1,6
IEM-1754 6,0 6,0

Алостеричні модулятори

Алостеричними модуляторами є речовини, що змінюють активність АМРА-рецептора шляхом зміни перебігу процесів деактивації та десенситизації. Зв'язування агоніста з LBD спричиняє виникнення напружень у рецепторній молекулі, котрі може бути знято двома шляхами: відкриттям іонного каналу (активація рецептора), або зміною конформації молекули на таку, де канал закритий, але напруження відсутні (десенситизація рецептору). У першому випадку після дисоціації ліганд-рецепторного комплексу іонний канал закривається, а рецептор переходить до ненапруженої конформації (деактивація) (див. Рисунок 5). Позитивні модулятори АМРА-рецептору (наприклад, пірацетам ) зв'язуються з LBD, переводячи його в конформацію, транзит якої до ненапруженого стану після зв'язування з агоністом потребує більшої енергії, ніж у незв'язаному з модулятором стані; таким чином, модулятори запобігають десенситизації рецептора. Деякі з модуляторів також здатні уповільнювати або прискорювати дисоціацію комплексу агоніст-рецептор; таким чином відбувається модуляція процесу деактивації.

Найважливішим параметром, що визначає різницю між алостеричними модуляторами, є саме механізм їхньої дії. Зокрема, анірацетам уповільнює процес деактивації, не впливаючи на силу дії агоністів; підсилює ефект АМРА-рецепторів, зменшуючи ступінь та уповільнюючи процес їхньої десенситизації, але не впливає на деактивацію; циклотіазид підсилює афінність агоністів. Натомість стабілізує АМРА-рецептор у відкритому стані після звʼязування його з агоністом, без впливу на швидкість десенситизації, і таким чином дозволяє рецепторам переходити до відкритого стану або безпосередньо, або через проміжну десенситизовану конформацію. Деякі сполуки (СХ614) одночасно інгібують і процес десенситизації, і процес деактивації завдяки досі невідомому механізму. Сила ефекту алостеричних модуляторів може залежати від сплайс-варіантів рецептора, з якими вони взаємодіють. Наприклад, циклотіазид практично повністю запобігає десенситизації фліп-варіанту рецептора, але є лише помірно активним у випадку зв'язування з флоп-варіантом.

Перебіг активації та деактивації

Швидкість перебігу процесів активації та деактивації («ґейтинг») є однією з ключових характеристик, що визначають роль рецептора у фізіології синапсів, синаптичній пластичності та у формуванні нейронних сигналів. Характеристики ґейтингу можуть дуже відрізнятися залежно від типу субодиниць, що складають рецептор, альтернативного сплайсингу, наявності регулюючих білків та ін. Порівняно з іншими типами іонотропних глутаматних рецепторів (NMDA, каїнатні) АМРА-рецептори характеризуються найшвидшим ґейтингом та десенситизацією (тобто має найменші значення часової сталої процесу). Це дозволяє їм модулювати мембранні струми з великою часовою роздільністю, змінюючи, таким чином, параметри та характеристики нервового сигналу протягом часових проміжків в одиниці мілісекунд.

Кінетичні показники (у мілісекундах) ефекту АМРА-рецептора під час його активації глутаматом
Субодиниці, що
складають рецептор 		image-Деактивації image-Десенситизації image-Відновлення
GluR1-flip 0,7-1,2 2,5-4,1 111-147
GluR1-flop 0,86-1,3 3,2-4,2 147-155
GluR2-flipQ 0,62-1,1 5,9-9,9 11,7
GluR2-flopQ 0,54-0,9 1,2-1,9 31,3
GluR3-flip 0,56 3,0-5,1 15-70
GluR3-flop 0,63-1,05 1,1-2,8 55-142
GluR4-flip 0,6 3,6-5,1 6-21
GluR4-flop 0,6 0,9 31-43
GluR1-flip/GluR2-flip 5,1 28-67
GluR3-flip/GluR2-flip 4,9 15-26

Роль АМРА-рецепторів у довготривалій синаптичній потенціації

image
Рисунок 6. Регуляція транспорту АМРА-рецепторів до постсинаптичного ущільнення при надходженні стимулу, що індукує LTP. NSF — N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein

Явище довготривалої синаптичної потенціації (Long-Term Potentiation, LTP) у глутаматних синапсах залежить від двох основних компонентів: пресинаптичного вивільнення глутамату та постсинаптичної деполяризації. Наразі LTP вважають одним з важливих клітинних механізмів, що формує та контролює пам'ять. Виходячи з цього, у нейрофізіології, нейрохімії та велика увага приділяється вивченню молекулярних механізмів LTP. Під час досліджень було доведено, що АМРА-рецептори відіграють значну роль у формування ефекту LTP.

Іонний механізм

Узагальнюючи, роль АМРА-рецепторів у формуванні швидкого компоненту LTP полягає в наступному. Глутамат, що вивільняється з пресинаптичного нейрона, зв'язується з кількома видами іонно-канальних рецепторів, зокрема з АМРА-рецепторами та NMDA-рецепторами (NMDAR). Зв'язування з лігандом призводить до відкриття АМРА-рецепторів, які пропускають іони натрію всередину клітини, що призводить до деполяризації клітинної мембрани. NMDAR на початку процесу не відкриваються, тому що їх іонний канал за нормального мембранного потенціалу блокується іонами магнію. Але, завдяки надходженню іонів натрію крізь АМРА-рецептори, мембранний потенціал знижується настільки, що цього досить для вивільнення магнію з NMDAR та відкриття їх іонних каналів. На відміну від АМРА-рецепторів, NMDAR пропускає не лише натрій, але й іони кальцію. Кальцій, що надходить до клітини, розпочинає потенціацію ефектів АМРА-рецепторів: зокрема, він призводить до фосфорилювання ферменту (СаМКІІ), який, у свою чергу, викликає фосфорилювання субодиниць АМРА-рецептора, підвищуючи провідність іонних каналів, а підвищення іонної провідності каналів АМРА-рецепторів призводить до активнішого надходження натрію до клітини, що надає процесу позитивний зворотний зв'язок (Рисунок 6).

СаМКІІ здатна ініціювати кілька різних шляхів транспортування АМРА-рецепторів на зовнішню перисинаптичну мембрану:

  1. Пряме фосфорилювання синапс-асоційованого протеїну 97 (synaptic-associated protein 97, SAP97). SAP97 та міозин-VI (рушійний білок) зв'язуються з C-кінцем АМРА-рецептора. Після фосфориляції СаМКІІ весь цей комплекс транспортується до перисинаптичної мембрани.
  2. Можлива активація транспорту через МАРК-контрольовану систему. У цьому випадку СаМКІІ активує білки , які, у свою чергу, активують , котра вже транспортує і вбудовує АМРА-рецептори в синаптичну мембрану.

LTP та рух АМРА-рецепторів до постсинаптичного ущільнення

Після потрапляння АМРА-рецептору до перисинаптичної ділянки клітинної мембрани через СаМКІІ- або МАРК-контрольовану систему, рецептори рухаються до постсинаптичного ущільнення (ПСУ); дані щодо механізмів цього процесу досі є суперечливими. Одним з можливих механізмів є прямий рух АМРА-рецепторів з перисинаптичної мембрани до ПСУ під час LTP. Інший можливий механізм — це поглинання рецепторів на перисинаптичних ділянках та їх пересування до ПСУ у мембранних везикулах зсередини клітини. Відповідно до експериментальних даних, протягом LTP відбуваються обидва описані процеси, але лише прямий рух рецепторів у клітинній мембрані збільшує їх кількість у ПСУ. Механізм, що забезпечує рух рецепторів мембраною до ПСУ під час LTP, також остаточно не з'ясовано. Однак, було виявлено кілька видів клітинних білків, які є критично важливими для його функціонування. Наприклад, підвищена активність синтезу SAP97 призводить до активнішого, аніж за звичайних умов, руху АМРА-рецепторів до синапсів. Інші білки, активність яких впливає на мембранний транспорт АМРА-рецепторів до синапсів, це міозин та кальцій-чутливі моторні білки.

Роль АМРА-рецепторів у довготривалому синаптичному пригніченні

image
Рисунок 7. Ендоцитоз та транспорт АМРА-рецепторів, індуковані завдяки LTD

Довготривале синаптичне пригнічення (Long-term Depression, LTD) вмикає клатрин- та -залежні механізми зменшення кількості АМРА-рецепторів у постсинаптичних терміналах дендритів. Також воно індукує транспорт рецепторів, механізм якого відрізняється від транспорту, індукованого LTP. Сигналом для початку ендоцитозу АМРА-рецепторів виступає NMDA-рецептор-залежне надходження кальцію із зовнішньоклітинного середовища, що, у свою чергу, активує фосфатази та кальцінейрін. Окрім того, запуск процесу ендоцитозу залежить також від ; тобто, судячи з усього, ендоцитоз АМРА-рецепторів індукується підвищенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію незалежно від її конкретного механізму. У той час як блокада фосфатаз майже не впливає на ендоцитоз рецепторів, натомість додавання антагоністів кальцинейрину суттєво його пригнічує.

Далі кальцинейрин контактує з ендоцитозним протеїновим комплексом у постсинаптичній зоні. Цей комплекс, що складається з клатринового масиву під ділянкою мембрани, яка містить АМРА-рецептори, та білків, що поєднують масив та мембранну ділянку, власне і здійснює поглинання рецепторів, особливо ефективно у випадку, якщо вони містять субодиницю GluR2 та/або GluR3. Активізація кальцинейрину спричинює активацію , що, у свою чергу, уможливлює вгинання клатринового масиву всередину клітини та перетворення його на внутрішню везикулу. АМРА-рецептори, перенесені всередину клітини, спрямовуються на розкладання в лізосомах, або, завдяки дії білків РІСК1 та РКС, знову переносяться на зовнішньоклітинну мембрану в перисинаптичній зоні (див. Рисунок 7).

Джерела

  1. Erreger K; Chen PE, Wyllie DJ, and Traynelis SF (2004). Glutamate receptor gating. Crit Rev Neurobiol. 16 (3): 187—224. doi:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3.
  2. Honore T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P (1982). The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes. Journal of Neurochemistry. 38 (1): 173—178. doi:10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. PMID 6125564.
  3. . Архів оригіналу за 24 вересня 2018. Процитовано 20 травня 2022.
  4. Dingledine R; Borges K, Bowie D, et al (1999). . Pharmacol Rev. 51 (1): 7—62. Архів оригіналу за 1 березня 2012. Процитовано 21 лютого 2012.
  5. Carroll RC; Beattie EC, Xia H, Luscher C, Altschuler Y, Nichol RA, Malenka RC and Zastrow M (1999). Dynamin-dependent endocytosis of ionotropic glutamate receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (24): 14112—7. doi:10.1073/pnas.96.24.14112.
  6. Collingridge GL; Olsen RW, Peters J, and Spedding M (2009). A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology. 56 (1): 2—5. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.063.
  7. Shi SH; Hayashi Y, Petralia RS, et al (1999). Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation. Science. 284 (5421): 1811—6. doi:10.1016/S0166-2236(02)02270-1.
  8. Mayer ML (2005). Glutamate receptor ion channels. Curr Opin Neurobiol. 15 (3): 282—8. doi:10.1016/j.conb.2005.05.004.
  9. Song I; Huganir RL (2002). Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity. Trends Neurosci. 25 (11): 578—88. doi:10.1016/S0166-2236(02)02270-1.
  10. Greger IH; Ziff EB, Penn AC (2007). Molecular determinants of AMPA receptor subunit assembly. Trends Neurosci. 30 (8): 407—16. doi:10.1016/j.tins.2007.06.005.
  11. Mansour M; Nagarajan N, Nehring RB, Clements JD, and Rosenmund C (2001). Heteromeric AMPA receptors assemble with a preferred subunit stoichiometry and spatial arrangement. Neuron. 32: 841—53. doi:10.1016/S0896-6273(01)00520-7.
  12. Perkinton MS; Sihra TS, Willams RJ (1999). Ca2+-permeable AMPA receptors induce phosphorylation of cAMP response element-binding protein through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent stimulation of the mitogen-activated protein kinase signaling cascade in neurons. J Neurosci. 19 (14): 5861—74.
  13. Greger IH; Khatri L, Ziff EB (2002). RNA editing at arg607 controls AMPA receptor exit from the endoplasmic reticulum. Neuron. 34 (5): 759—72. doi:10.1016/S0896-6273(02)00693-1.
  14. Penn AC; Williams SR, and Greger IH (2008). Gating motions underlie AMPA receptor secretion from the endoplasmic reticulum. EMBO J. 27 (22): 3056—68. doi:10.1038/emboj.2008.222.
  15. Ayalon G; Segev E, Elgavish S, and Stern-Bach Y (2005). Two regions in the Nterminal domain of ionotropic glutamate receptor 3 form the subunit oligomerization interfaces that control subtype-specific receptor assembly. J Biol Chem. 280 (15): 15053—60. doi:10.1074/jbc.M408413200.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  16. Kuusinen A; Abele R, Madden DR, and Keinänen K (1999). Oligomerization and ligand-binding properties of the ectodomain of the alpha-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunit GluRD. J Biol Chem. 274 (41): 28937—43. doi:10.1074/jbc.274.41.28937.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  17. Stern-Bach Y; Bettler B, Hartley M, Sheppard PO, O’Hara PJ, and Heinemann SF (1994). Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins. Neuron. 13 (6): 1345—57. doi:10.1016/0896-6273(94)90420-0.
  18. Sobolevsky AI; Rosconi MP, and Gouaux E (2009). X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor. Nature. 462: 745—56. doi:10.1038/nature08624.
  19. Hansen KB; Yuan H, and Traynelis SF (2007). Structural aspects of AMPA receptor activation, desensitization and deactivation. Curr Opin Neurobiol. 17 (3): 281—8. doi:10.1016/j.conb.2007.03.014.
  20. Weston МС; Schuck P, Ghosal A, Rosenmund C, and Mayer ML (2006). Conformational restriction blocks glutamate receptor desensitization. Nat Struct Mol Biol. 13: 1120—7. doi:10.1038/nsmb1178.
  21. Mosbacher J; Schoepfer R, Monyer H, Burnashev N, Seeburg PH, and Ruppersberg JP (1994). A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors. Science. 266 (5187): 1059—62. doi:10.1126/science.7973663.
  22. Partin KM; Fleck MW, and Mayer ML (1996). AMPA receptor flip/flop mutants affecting deactivation, desensitization, and modulation by cyclothiazide, aniracetam, and thiocyanate. J Neurosci. 16 (21): 6634—47.
  23. Paoletti P; Perin-Dureau F, Fayyazuddin A, Le Goff A, Callebaut I, and Neyton J (2000). Molecular organization of a zinc binding n-terminal modulatory domain in a NMDA receptor subunit. Neuron. 28 (3): 911—25. doi:10.1016/S0896-6273(00)00163-X.
  24. Clayton A; Siebold C, Gilbert RJ, Sutton GC, Harlos K, McIlhinney RA, Jones EY, and Aricescu AR (2009). Crystal structure of the GluR2 amino-terminal domain provides insights into the architecture and assembly of ionotropic glutamate receptors. J Mol Biol. 392 (5): 1125—32. doi:10.1016/j.jmb.2009.07.082.
  25. Jin R; Singh SK, Gu S, Furukawa H, Sobolevsky AI, Zhou J, Jin Y, and Gouaux E (2009). Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino-terminal domain. EMBO J. 28 (12): 1812—23. doi:10.1038/emboj.2009.140.
  26. Karakas E; Simorowski N, and Furukawa H (2009). Structure of the zinc-bound amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit. EMBO J. 28 (24): 3910—20. doi:10.1038/emboj.2009.338.
  27. Kumar J; Schuck P, Jin R, and Mayer ML (2009). The N-terminal domain of GluR6-subtype glutamate receptor ion channels. Nat Struct Mol Biol. 16 (6): 631—8. doi:10.1038/nsmb.1613.
  28. Leuschner WD; and Hoch W (1999). Subtype-specific assembly of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by their N-terminal domains. J Biol Chem. 274 (24): 16907—16. doi:10.1074/jbc.274.24.16907.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  29. Ayalon G; and Stern-Bach Y (2001). Functional assembly of AMPA and kainate receptors is mediated by several discrete protein-protein interactions. Neuron. 31 (1): 103—13. doi:10.1016/S0896-6273(01)00333-6.
  30. Meddows E; Le Bourdelles B, Grimwood S, Wafford K, Sandhu S, Whiting P, and McIlhinney RA (2001). Identification of molecular determinants that are important in the assembly of N-methyl-D-aspartate receptors. J Biol Chem. 276 (22): 18795—803. doi:10.1074/jbc.M101382200.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  31. Gielen M; Siegler Retchless B, Mony L, Johnson JW, and Paoletti P (2009). Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits. Nature. 459 (7247): 703—7. doi:10.1038/nature07993.
  32. Yuan H; Hansen KB, Vance KM, Ogden KK, and Traynelis SF (2009). Control of NMDA receptor function by the NR2 subunit amino-terminal domain. J Neurosci. 29 (39): 12045—58. doi:10.1523/JNEUROSCI.1365-09.2009.
  33. O’Brien RJ; Xu D, Petralia RS, Steward O, Huganir RL, and Worley P (1999). Synaptic clustering of AMPA receptors by the extracellular immediate-early gene product Narp. Neuron. 23 (2): 309—23. doi:10.1016/S0896-6273(00)80782-5.
  34. Sia GM; Béïque JC, Rumbaugh G, Cho R, Worley PF, and Huganir RL (2007). Interaction of the N-terminal domain of the AMPA receptor GluR4 subunit with the neuronal pentraxin NP1 mediates GluR4 synaptic recruitment. Neuron. 55 (1): 87—102. doi:10.1016/j.neuron.2007.06.020.
  35. Hollmann M; Maron C, and Heinemann S (1994). N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRI. Neuron. 13 (6): 1331—43. doi:10.1016/0896-6273(94)90419-7.
  36. Bass BL (2002). RNA editing by adenosine deaminases that act on RNA. Annu Rev Biochem. 71: 817—46. doi:10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501.
  37. Panchenko VA; Glasser CR, Partin KM, and Mayer ML (1999). Amino acid substitutions in the pore of rat glutamate receptors at sites influencing block by polyamines. J Physiol. 520 (2): 337—57. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.t01-1-00337.x.
  38. Uchino S; Wada H, Honda S, Nakamura Y, Ondo Y, Uchiyama T, Tsutsumi M, Suzuki E, Hirasawa T, and Kohsaka S (2006). Direct interaction of post-synaptic density-95/Dlg/ZO-1 domain-containing synaptic molecule Shank3 with GluR1 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor. J Neurochem. 97 (4): 1203—14. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03831.x.
  39. Serulle Y; Zhang S, Ninan I, Puzzo D, McCarthy M, Khatri L, Arancio O, and Ziff EB (2007). A GluR1-cGKII interaction regulates AMPA receptor trafficking. Neuron. 56 (4): 670—88. doi:10.1016/j.neuron.2007.09.016.
  40. Correia SS; Duarte CB, Faro CJ, Pires EV, and Carvalho AL (2003). Protein kinase C gamma associates directly with the GluR4 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor subunit. Effect on receptor phosphorylation. J Biol Chem. 278 (8): 6307—13. doi:10.1074/jbc.M205587200.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  41. Banke TG; Bowie D, Lee H, Huganir RL, Schousboe A, and Traynelis SF (2000). . J Neurosci. 20 (1): 89—102. Архів оригіналу за 19 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  42. Robert A; Irizarry SN, Hughes TE, and Howe JR (2001). . J Neurosci. 21 (15): 5574—86. Архів оригіналу за 18 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  43. Derkach V; Barria A, and Soderling TR (1999). Ca2+/calmodulin-kinase II enhances channel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 96 (6): 3269—74. doi:10.1073/pnas.96.6.3269.
  44. Prieto ML; and Wollmuth LP (2010). Gating modes in AMPA receptors. J Neurosci. 30 (12): 4449—59. doi:10.1523/​JNEUROSCI.5613-09.2010.
  45. Koike M; Tsukada S, Tsuzuki K, Kijima H, and Ozawa S (2000). . J Neurosci. 20 (6): 2166—74. Архів оригіналу за 19 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  46. Jin R; Banke TG, Mayer ML, Traynelis SF, and Gouaux E (2003). Structural basis for partial agonist action at ionotropic glutamate receptors. Nat Neurosci. 6: 803—10. doi:10.1038/nn1091.
  47. Zhang W; Cho Y, Lolis E, and Howe JR (2008). . J Neurosci. 28 (4): 932—43. Архів оригіналу за 18 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  48. Sekiguchi M; Nishikawa K, Aoki S, and Wada K (2002). A desensitization-selective potentiator of AMPA-type glutamate receptors. Br J Pharmacol. 136 (7): 1033—41. doi:10.1038/sj.bjp.0704804.
  49. Swanson GT; Kamboj SK, and Cull-Candy SG (1997). . J Neurosci. 17 (1): 58—69. Архів оригіналу за 18 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  50. Tomita S; Adesnik H, Sekiguchi M, Zhang W, Wada K, Howe JR, Nicoll RA, and Bredt DS (2005). Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by distinct domains. Nature. 435: 1052—58. doi:10.1038/nature03624.
  51. Tomita S; Fukata M, Nicoll RA, and Bredt DS (2004). Dynamic interaction of stargazin-like TARPs with cycling AMPA receptors at synapses. Science. 303 (5663): 1508—11. doi:10.1126/science.1090262.
  52. Vandenberghe W; Nicoll RA, and Bredt DS (2005). Stargazin is an AMPA receptor auxiliary subunit. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (2): 485—90. doi:10.1073/pnas.0408269102.
  53. Milstein AD; and Nicoll (2009). TARP modulation of synaptic AMPA receptor trafficking and gating depends on multiple intracellular domains. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (27): 11348—51. doi:10.1073/pnas.0905570106.
  54. Sager C; Terhag J, Kott S, and Hollmann M (2009). C-terminal domains of transmembrane alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) receptor regulatory proteins not only facilitate trafficking but are major modulators of AMPA receptor function. J Biol Chem. 284 (47): 32413—24. doi:10.1074/jbc.M109.039891.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  55. Chen L; Chetkovich DM, Petralia RS, Sweeney NT, Kawasaki Y, Wenthold RJ, Bredt DS, and Nicoll RA (2000). Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms. Nature. 408: 936—43. doi:10.1038/35050030.
  56. Yamazaki M; Ohno-Shosaku T, Fukaya M, Kano M, Watanabe M, and Sakimura K (2004). A novel action of stargazin as an enhancer of AMPA receptor activity. Neurosci Res. 50 (4): 369—74. doi:10.1016/j.neures.2004.10.002.
  57. Priel A; Kolleker A, Ayalon G, Gillor M, Osten P, and Stern-Bach Y (2005). Stargazin reduces desensitization and slows deactivation of the AMPA-type glutamate receptors. J Neurosci. 25 (10): 2682—86. doi:10.1523/​JNEUROSCI.4834-04.2005.
  58. Armstrong N; and Gouaux E (2000). Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core. Neuron. 28 (1): 165—81. doi:10.1016/S0896-6273(00)00094-5.
  59. Tyler, Marshall W.; Yourish, Harmony B.; Ionescu, Dawn F.; Haggarty, Stephen J. (21 квітня 2017). Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine. ACS chemical neuroscience. doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. ISSN 1948-7193. PMID 28418641.
  60. Coquelle T; Christensen JK, Banke TG, Madsen U, Schousboe A, and Pickering DS (2000). . Neuroreport. 11 (12): 2643—8. Архів оригіналу за 4 березня 2016. Процитовано 21 лютого 2012.
  61. Donevan SD; Rogawski MA (1998). Allosteric regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptors by thiocyanate and cyclothiazide at a common modulatory site distinct from that of 2,3-benzodiazepines. Neuroscience. 87 (3): 615—29. doi:10.1016/S0306-4522(98)00109-2.
  62. Banke TG; Schousboe A, and Pickering DS (1997). Comparison of the agonist binding site of homomeric, heteromeric, and chimeric GluR1(o) and GluR3(o) AMPA receptors. J Neurosci Res. 49 (2): 176—85. doi:10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6.
  63. Dawson TL; Nicholas RA, and Dingledine R (1990). . Mol Pharmacol. 38 (6): 779—84. Архів оригіналу за 30 листопада 2020. Процитовано 21 лютого 2012.
  64. Jin R; Horning M, Mayer ML, and Gouaux E (2002). Mechanism of activation and selectivity in a ligand-gated ion channel: structural and functional studies of GluR2 and quisqualate. Biochemistry. 41 (52): 15635—43. doi:10.1021/bi020583k.
  65. Zhang W; Robert A, Vogensen SB, and Howe JR (2006). The relationship between agonist potency and AMPA receptor kinetics. Biophys J. 91 (4): 1336—46. doi:10.1529/biophysj.106.084426.
  66. Schiffer HH; Swanson GT, and Heinemann SF (1997). Rat GluR7 and a carboxyterminal splice variant, GluR7b, are functional kainate receptor subunits with a low sensitivity to glutamate. Neuron. 19 (5): 1141—46. doi:10.1016/S0896-6273(00)80404-3.
  67. Nakanishi N; Shneider NA, and Axel R (1990). A family of glutamate receptor genes: evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties. Neuron. 5 (5): 569—81. doi:10.1016/0896-6273(90)90212-X.
  68. Vogensen SB; Jensen HS, Stensbøl TB, Frydenvang K, Bang-Andersen B, Johansen TN, Egebjerg J, and Krogsgaard-Larsen P (2000). Resolution, configurational assignment, and enantiopharmacology of 2-amino-3-[3-hydroxy-5-(2-methyl-2H- tetrazol-5-yl)isoxazol-4-yl]propionic acid, a potent GluR3- and GluR4-preferring AMPA receptor agonist. Chirality. 12 (10): 705—13. doi:10.1002/1520-636X(2000)12:10<705::AID-CHIR2>3.0.CO;2-9.
  69. Holm MM; Lunn ML, Traynelis SF, Kastrup JS, and Egebjerg J (2005). Structural determinants of agonist-specific kinetics at the ionotropic glutamate receptor 2. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (34): 12053—58. doi:10.1073/pnas.0505522102.
  70. Kizelsztein P; Eisenstein M, Strutz N, Hollmann M, and Teichberg VI (2000). Mutant Cycle Analysis of the Active and Desensitized States of an AMPA Receptor Induced by Willardiines. Biochemistry. 39 (42): 12819—27. doi:10.1021/bi000962i.
  71. Greenwood JR; Mewett KN, Allan RD, Martín BO, and Pickering DS (2006). 3-hydroxypyridazine 1-oxides as carboxylate bioisosteres: a new series of subtype-selective AMPA receptor agonists. Neuropharmacology. 51 (1): 52—9. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.02.013.
  72. Bjerrum EJ; Kristensen AS, Pickering DS, Greenwood JR, Nielsen B, Liljefors T, Schousboe A, Bra¨uner-Osborne H, and Madsen U (2003). Design, Synthesis, and Pharmacology of a Highly Subtype-Selective GluR1/2 Agonist, (RS)-2-Amino-3-(4-chloro-3-hydroxy-5-isoxazolyl)propionic Acid (Cl-HIBO). J Med Chem. 46 (11): 2246—49. doi:10.1021/jm020588f.
  73. Campiani G; Morelli E, Nacci V, Fattorusso C, Ramunno A, Novellino E, Greenwood J, Liljefors T, Griffiths R, Sinclair C, Reavy H, Kristensen AS, Pickering DS, Schousboe A, Cagnotto A, Fumagalli E, and Mennini T (2001). Characterization of the 1H-cyclopentapyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivative (S)-CPW399 as a novel, potent, and subtype-selective AMPA receptor full agonist with partial desensitization properties. J Med Chem. 44 (26): 4501—4. doi:10.1021/jm015552m.
  74. Stensbøl TB; Borre L, Johansen TN, Egebjerg J, Madsen U, Ebert B, and Krogsgaard-Larsen P (1999). Resolution, absolute stereochemistry and molecular pharmacology of the enantiomers of ATPA. Eur J Pharmacol. 380 (2-3): 153—62. doi:10.1016/S0014-2999(99)00512-9.
  75. Strange M; Bräuner-Osborne H, and Jensen AA (2006). Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay. Comb Chem High Throughput Screen. 9 (2): 147—58.[недоступне посилання з лютого 2019]
  76. Brehm L; Greenwood JR, Hansen KB, Nielsen B, Egebjerg J, Stensbøl TB, Bräuner-Osborne H, Sløk FA, Kronborg TT, and Krogsgaard-Larsen P (2003). (S)-2-Amino-3-(3-hydroxy-7,8-dihydro-6H-cyclohepta[d]isoxazol-4-yl)propion ic acid, a potent and selective agonist at the GluR5 subtype of ionotropic glutamate receptors. Synthesis, modeling, and molecular pharmacology. J Med Chem. 46 (8): 1350—58. doi:10.1021/jm0204441.
  77. Stensbøl TB; Jensen HS, Nielsen B, Johansen TN, Egebjerg J, Frydenvang K, and Krogsgaard-Larsen P (2001). Stereochemistry and molecular pharmacology of (S)-thio-ATPA, a new potent and selective GluR5 agonist. Eur J Pharmacol. 411 (3): 245—53. doi:10.1016/S0014-2999(00)00916-X.
  78. Jensen AA; Christesen T, Bølcho U, Greenwood JR, Postorino G, Vogensen SB, Johansen TN, Egebjerg J, Bra¨uner-Osborne H, and Clausen RP (2007). Functional Characterization of Tet-AMPA [Tetrazolyl-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazolyl)propionic Acid] Analogues at Ionotropic Glutamate Receptors GluR1−GluR4. The Molecular Basis for the Functional Selectivity Profile of 2-Bn-Tet-AMPA. J Med Chem. 50 (17): 4177—85. doi:10.1021/jm070532r.
  79. Szymańska Е; Pickering DS, Nielsen B, and Johansen TN (2009). 3-Substituted phenylalanines as selective AMPA- and kainate receptor ligands. Bioorg Med Chem. 17 (17): 6390—401. doi:10.1016/j.bmc.2009.07.021.
  80. Kott S; Sager C, Tapken D, Werner M, and HollmannM (2009). Comparative analysis of the pharmacology of GluR1 in complex with transmembrane AMPA receptor regulatory proteins gamma2, gamma3, gamma4, and gamma8. Neuroscience. 158 (1): 78—88. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.12.047.
  81. Tygesen CK; Jørgensen M, and Andersen PH (1995). The importance of two specific domains in ligand binding to the AMPA/kainate glutamate receptors GluR2 and GluR6. FEBS Lett. 363 (1-2): 184—8. doi:10.1016/0014-5793(95)00315-Z.
  82. Varney MA; Rao SP, Jachec C, Deal C, Hess SD, Daggett LP, Lin F, Johnson EC, and Veliçelebi G (1998). . J Pharmacol Exp Ther. 285 (1): 358—70. Архів оригіналу за 17 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  83. Andersen PH; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L, Hansen A, Hansen K, Kiemer A, and Stidsen CE (1996). Stable expression of homomeric AMPA-selective glutamate receptors in BHK cells. Eur J Pharmacol. 311 (1): 95—100. doi:10.1016/0014-2999(96)00399-8.
  84. Stein E; Cox JA, Seeburg PH, and Verdoorn TA (1992). . Mol Pharmacol. 42: 864—71. Архів оригіналу за 30 листопада 2020. Процитовано 21 лютого 2012.
  85. Kasper C; Pickering DS, Mirza O, Olsen L, Kristensen AS, Greenwood JR, Liljefors T, Schousboe A, Wätjen F, Gajhede M, Sigurskjold BW, and Kastrup JS (2006). The Structure of a Mixed GluR2 Ligand-binding Core Dimer in Complex with (S)-Glutamate and the Antagonist (S)-NS1209. J Mol Biol. 357 (4): 1184—1201. doi:10.1016/j.jmb.2006.01.024.
  86. Prescott C; Weeks AM, Staley KJ, and Partin KM (2006). Kynurenic acid has a dual action on AMPA receptor responses. Neurosci Lett. 402 (1-2): 108—112. doi:10.1016/j.neulet.2006.03.051.
  87. Simmons RM; Li DL, Hoo KH, Deverill M, Ornstein PL, and Iyengar S (1998). Kainate GluR5 receptor subtype mediates the nociceptive response to formalin in the rat. Neuropharmacology. 37 (1): 25—36. doi:10.1016/S0028-3908(97)00188-3.
  88. Jones CK; Alt A, Ogden AM, Bleakman D, Simmons RM, Iyengar S, Dominguez E, Ornstein PL, and Shannon HE (2006). Antiallodynic and antihyperalgesic effects of selective competitive GLUK5 (GluR5) ionotropic glutamate receptor antagonists in the capsaicin and carrageenan models in rats. J Pharmacol Exp Ther. 319 (1): 396—404. doi:10.1124/jpet.106.105601.
  89. Bleakman D; Ogden AM, Ornstein PL, and Hoo K (1999). Pharmacological characterization of a GluR6 kainate receptor in cultured hippocampal neurons. Eur J Pharmacol. 378 (3): 331—7. doi:10.1016/S0014-2999(99)00478-1.
  90. Dolman NP; More JC, Alt A, Knauss JL, Pentika¨inen OT, Glasser CR, Bleakman D, Mayer ML, Collingridge GL, and Jane DE (2007). Synthesis and pharmacological characterization of N3-substituted willardiine derivatives: role of the substituent at the 5-position of the uracil ring in the development of highly potent and selective GLUK5 kainate receptor antagonists. J Med Chem. 50 (7): 1558—70. doi:10.1021/jm061041u.
  91. Gitto R; Barreca ML, De Luca L, De Sarro G, Ferreri G, Quartarone S, Russo E, Constanti A, and Chimirri A (2003). Discovery of a novel and highly potent noncompetitive AMPA receptor antagonist. J Med Chem. 46 (1): 197—200. doi:10.1021/jm0210008.
  92. Cokić B; and Stein V (2008). Stargazin modulates AMPA receptor antagonism. Neuropharmacology. 54 (7): 1062—70. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.02.012.
  93. Balannik V; Menniti FS, Paternain AV, Lerma J, and Stern-Bach Y (2005). Molecular mechanism of AMPA receptor noncompetitive antagonism. Neuron. 48 (2): 279—88. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.024.
  94. Bleakman D; Ballyk BA, Schoepp DD, Palmer AJ, Bath CP, Sharpe EF, Woolley ML, Bufton HR, Kamboj RK, Tarnawa I, and Lodge D (1996). Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles. Neuropharmacology. 35 (12): 1689—1702. doi:10.1016/S0028-3908(96)00156-6.
  95. Johansen TH; Chaudhary A and Verdoorn TA (1995). . Mol Pharmacol. 48 (5): 946—55. Архів оригіналу за 30 листопада 2020. Процитовано 21 лютого 2012.
  96. Cotton JL; and Partin KM (2000). The contributions of GluR2 to allosteric modulation of AMPA receptors. Neuropharmacology. 39 (1): 21—31. doi:10.1016/S0028-3908(99)00105-7.
  97. Andersen PH; Tygesen CK, Rasmussen JS, Søegaard-Nielsen L, Hansen A, Hansen K, Kiemer A, and Stidsen CE (2006). Stable expression of homomeric AMPAselective glutamate receptors in BHK cells. Eur J Pharmacol. 311 (1): 95—100. doi:10.1016/0014-2999(96)00399-8.
  98. Kiskin NI; Kryshtal’ OA, Tsyndrenko AIa, Volkova TM, and Grishin EV (1989). Argiopine, argiopinines and pseudoargiopinines—blockers of the glutamate receptors in hippocampal neurons. Neirofiziologiia. 21 (6): 525—32. doi:10.1007/BF01051949.
  99. Herlitze S; Raditsch M, Ruppersberg JP, Jahn W, Monyer H, Schoepfer R, and Witzemann V (1993). Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels. Neuron. 10 (6): 1131—40. doi:10.1016/0896-6273(93)90061-U.
  100. Brackley PT; Bell DR, Choi SK, Nakanishi K, and Usherwood PN (1993). . J Pharmacol Exp Ther. 266 (3): 1573—80. Архів оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 21 лютого 2012.
  101. Blaschke M; Keller BU, Rivosecchi R, Hollmann M, Heinemann S, and Konnerth A (1993). . Proc Natl Acad Sci U S A. 90 (14): 6528—32. Архів оригіналу за 10 червня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  102. Washburn MS; and Dingledine R (1996). . J Pharmacol Exp Ther. 278 (2): 669—78. Архів оригіналу за 21 січня 2021. Процитовано 21 лютого 2012.
  103. Kromann H; Krikstolaityte S, Andersen AJ, Andersen K, Krogsgaard-Larsen P, Jaroszewski JW, Egebjerg J, and Strømgaard K (2002). Solid-Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues:  Potent and Selective Antagonists of Ca2+-Permeable AMPA Receptors. J Med Chem. 45 (26): 5745—54. doi:10.1021/jm020314s.
  104. Magazanik LG; Buldakova SL, Samoilova MV, Gmiro VE, Mellor IR, and Usherwood PN (1997). Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives. J Physiol. 505 (Pt 3): 655—63.[недоступне посилання з серпня 2019]
  105. Schlesinger F; Tammena D, Krampfl K, and Bufler J (2005). Two mechanisms of action of the adamantane derivative IEM-1460 at human AMPA-type glutamate receptors. Br J Pharmacol. 145 (5): 656—63. doi:10.1038/sj.bjp.0706233.
  106. Lauterborn JC; Lynch G, Vanderklish P, Arai A, and Gall CM (2000). . J Neurosci. 20 (1): 8—21. Архів оригіналу за 18 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  107. Ahmed HA; and Oswald RE (2010). Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors. J Med Chem. 53 (5): 2197—203. doi:10.1021/jm901905j.
  108. Arai AC; and Kessler M (2007). Pharmacology of ampakine modulators: from AMPA receptors to synapses and behavior. Curr Drug Targets. 8 (5): 583—602.[недоступне посилання з лютого 2019]
  109. Baumbarger PJ; Muhlhauser M, Zhai J, Yang CR, and Nisenbaum ES (2001). . J Pharmacol Exp Ther. 298 (1): 86. PMID 11408529. Архів оригіналу за 17 травня 2017. Процитовано 21 лютого 2012.
  110. Arai AC; Kessler M, Rogers G, and Lynch G (2000). . Mol Pharmacol. 58 (4): 802—13. Архів оригіналу за 31 березня 2016. Процитовано 21 лютого 2012.
  111. Partin KM; Bowie D, and Mayer ML (1995). Structural determinants of allosteric regulation in alternatively spliced AMPA receptors. Neuron. 14 (4): 833—43. doi:10.1016/0896-6273(95)90227-9.
  112. Krampfl K; Schlesinger F, Wolfes H, Dengler R, and Bufler J (2001). Functional diversity of recombinant human AMPA type glutamate receptors: possible implications for selective vulnerability of motor neurons. J Neurol Sci. 191 (1): 19—23.
  113. Quirk JC; Siuda ER, and Nisenbaum ES (2004). Molecular determinants responsible for differences in desensitization kinetics of AMPA receptor splice variants. J Neurosci. 24 (50): 11416—20. doi:10.1523/JNEUROSCI.2464-04.2004.
  114. Robert A; and Howe JR (2003). . J Neurosci. 23 (3): 847—58. Архів оригіналу за 10 червня 2019. Процитовано 21 лютого 2012.
  115. Banke TG; Schousboe A, and Pickering DS (2001). Comparison of the agonist binding site of homomeric, heteromeric, and chimeric GluR1(o) and GluR3(o) AMPA receptors. J Neurosci Res. 49 (2): 176—85. doi:10.1002/(SICI)1097-4547(19970715)49:2<176::AID-JNR6>3.0.CO;2-6.
  116. Grosskreutz J; Zoerner A, Schlesinger F, Krampfl K, Dengler R, and Bufler J (2003). Kinetic properties of human AMPA-type glutamate receptors expressed in HEK293 cells. Eur J Neurosci. 17 (6): 1173—78. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02531.x.
  117. Lomeli H; Mosbacher J, Melcher T, Ho¨ger T, Geiger JR, Kuner T, Monyer H, Higuchi M, Bach A, and Seeburg PH (1994). Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing. Science. 266 (5191): 1709—13. doi:10.1126/science.7992055.
  118. Mauceri D; Cattabeni F, Di Luca M, and Gardoni, F (2004). Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II phosphorylation drives synapse-associated protein 97 into spines. J Biol Chem. 279 (22): 23813—21. doi:10.1074/jbc.M402796200.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  119. Wu H; Nash JE, Zamorano P, and Garner CC (2002). Interaction of SAP97 with minus-end-directed actin motor myosin VI. Implications for AMPA receptor trafficking. J Biol Chem. 277: 30928—34. doi:10.1074/jbc.M203735200.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  120. Zhu JJ; Qin Y, Zhao M, Van Aelst L, and Malinow R (2002). Ras and Rap control AMPA receptor trafficking during synaptic plasticity. Cell. 110 (4): 443—55. doi:10.1016/S0092-8674(02)00897-8.
  121. Borgdorff AJ; and Choquet D (2002). Regulation of AMPA receptor lateral movements. Nature. 417 (6889): 649—53. doi:10.1038/nature00780.
  122. Park M; Penick EC, Edwards JG, Kauer JA and Ehlers MD (2004). Recycling endosomes supply AMPA receptors for LTP. Science. 305 (5692): 1972—5. doi:10.1126/science.1102026.
  123. Makino H; and Malinow R (2009). AMPA receptor incorporation into synapses during LTP: the role of lateral movement and exocytosis. Neuron. 64 (3): 381—90. doi:10.1016/j.neuron.2009.08.035.
  124. Howard MA; Elias GM, Elias LA, Swat W, and Nicoll RA (2010). The role of SAP97 in synaptic glutamate receptor dynamics. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (8): 3805—10. doi:10.1073/pnas.0914422107.
  125. Wang Z; Edwards JG, Riley N, Provance DW Jr, Karcher R, Li XD, Davison IG, Ikebe M, Mercer JA, Kauer JA and Ehlers MD (2008). Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity. Cell. 135 (3): 535—48. doi:10.1016/j.cell.2008.09.057.
  126. Beattie EC; Carroll RC, Yu X, Morishita W, Yasuda H, Zastrow M and Malenka RC (2000). Regulation of AMPA receptor endocytosis by a mechanism shared with LTD. Nat Neurosci. 3 (12): 1291—1300. doi:10.1038/81823.
  127. Jung N; and Haucke V (2007). Clathrin-mediated endocytosis at synapses. Traffic. 8 (9): 1129—36. doi:10.1111/j.1600-0854.2007.00595.x.
  128. Lu W; and Ziff E (2005). PICK1 interacts with ABP/GRIP to regulate AMPA Receptor Trafficking. Neuron. 47 (3): 407—21. doi:10.1016/j.neuron.2005.07.006.

Оглядова література

  • Dingledine R, Borges K, Bowie D, et al. (1999) The glutamate receptor ion channels [ 1 березня 2012 у Wayback Machine.]. Pharmacological Reviews 51: 7–62.
  • Erreger K, Chen PE, Wyllie DJA, et al. (2004) Glutamate receptor gating. Critical Reviews in Neurobiology 16: 187–225. DOI:10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i3
  • Gouaux E (2004) Structure and function of AMPA receptors. Journal of Physiology 554: 249–253. DOI:10.1113/jphysiol.2003.054320
  • Kew JN and Kemp JA (2005) Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology (Berlin) 179(1): 4–29. DOI:10.1007/s00213-005-2200-z
  • Palmer CL, Cotton L, and Henley JM (2005) The molecular pharmacology and cell biology of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors. Pharmacological Reviews 57(2): 253–277. DOI:10.1124/pr.57.2.7


Ця стаття належить до Української Вікіпедії.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

AMRA rece ptor receptor a amino 3 gidroksi 5 metil 4 izoksazolpropionovoyi kisloti AMPAR ionotropnij receptor glutamatu yakij peredaye zbudzhuyuchi signali v himichnih sinapsah nervovoyi sistemi AMRA receptori znajdeno praktichno v usih strukturah golovnogo mozku yih vvazhayut najbilsh rozpovsyudzhenim tipom receptoriv u nervovij sistemi Osnovnoyu funkciyeyu AMRA receptoru vvazhayut provedennya ta modulyaciyu signaliv zbudzhennya visokoyi rozdilnoyi zdatnosti u chasi Svoyu nazvu receptor otrimav z oglyadu na zdatnist aktivuvatis pid chas zv yazuvannya z sintetichnim analogom glutamatu AMRA Risunok 1 Molekulyarna struktura AMRA receptora vbudovanogo v klitinnu membranu i zv yazuvannya z nim ligandu Risunok 2 Trivimirna molekulyarna model AMRA receptoraIstoriyaReceptor bulo vidkrito grupoyu Tage Honore z farmakologichnogo viddilennya Kopengagenskogo universitetu Tetramernij AMRA receptor skladenij chotirma subodinicyami GluR2 stav pershim glutamatnim receptorom yakij otrimali u viglyadi kristaliv RozpovsyudzhennyaAMRA receptori ye chislennim ta rozpovsyudzhenim tipom receptoriv u centralnij nervovij sistemi Veliku koncentraciyu subodinic GluR1 GluR2 ta GluR3 viyavleno v gipokampi zovnishnih sharah kori mozku bazalnih gangliyah nyuhovih chastkah migdalepodibnomu tili ta inshih zonah mozku Na vidminu vid nih subodinicya GluR4 v bagatoh dilyankah mozku nayavna v nevelikij kilkosti ale u mozochku talamusi ta spinnomu mozku yiyi koncentraciya velika Na klitinnomu rivni metodom imunoprecipitaciyi bulo vstanovleno sho v piramidalnih klitinah gipokampu ekspresuyutsya AMRA receptori yaki skladayutsya z subodinici GluR2 u poyednanni z GluR1 abo GluR3 U deyakih nevelikih populyaciyah nejroniv zustrichayutsya gomomerni tobto taki sho skladayutsya lishe z odnogo tipu subodinic receptori GluR1 Taki receptori mayut ionoprovidni harakteristiki sho znachno vidriznyayutsya vid inshih AMRA receptoriv Pid chas individualnogo rozvitku organizmu parametri ekspresiyi AMRA receptoriv zminyuyutsya Subodinicya GluR2 pochinaye viyavlyatis z 16 dobi embrionalnogo rozvitku mozku shura u toj chas yak inshi subodinici z yavlyayutsya znachno piznishe Takozh vidnosna kilkist subodinici GluR2 mozhe zminyuvatis vnaslidok navedenoyi sinaptichnoyi plastichnosti mehanichnih ushkodzhen nervovoyi tkanini tosho Na subklitinnomu rivni AMRA receptori bulo viyavleno i na postsinaptichnij i na presinaptichnij membrani himichnogo sinapsu a takozh u menshij kilkosti na nesinaptichnih dilyankah klitinnoyi membrani nejrona prote 60 70 zagalnoyi kilkosti AMRA receptoriv u klitini postijno perebuvayut vseredini endoplazmatichnogo retikulumu AMRA receptori takozh nayavni j u klitinah nejrogliyi de voni berut uchast u procesi apoptozu sprichinenogo glutamatnoyu toksichnistyu Aktivaciya AMRA receptoriv u glialnih klitinah prizvodit do vikidu cimi klitinami ATF ta monooksidu azotu Geni sho koduyut sintez subodinic AMRA receptora u lyudini Varianti nazvi subodinici Lokalizaciya genu v hromosomah Kilkist aminokislot u najdovshomu splajs varianti GluR1 GluRA GRIA1 GluA1 5 q31 1 906 GluR2 GluRB GRIA2 GluA2 4 q32 q33 901 GluR3 GluRC GRIA3 GluA3 X q25 q26 894 GluR4 GluRD GRIA4 GluA4 11 q22 902Struktura ta funkciyi subodinicSubodinici AMRA receptoriv ye modulnimi strukturami sho skladayutsya z chotiroh dilyanok yakim pritamannij visokij stupin avtonomnosti zovnishnoklitinnij amino terminalnij domen amino terminal domain ATD zovnishnoklitinnij domen sho zv yazuyetsya z ligandami ligand binding domain LBD transmembrannij domen transmembrane domain TMD ta vnutrishnoklitinnij karboksil terminalnij domen carboxyl terminal domain CTD div Risunok 1 Isnuyut chotiri tipi subodinic sho formuyut AMRA receptor GluR1 GluR2 GluR3 ta GluR4 pid chas utvorennya funkcionalnogo AMRA receptora voni kombinuyutsya po chotiri utvoryuyuchi tetramer Bilshist AMRA receptoriv ye geterotetramerami sho skladeni dimerom dimeriv odna subodinicya v kozhnomu z dvoh dimeriv zazvichaj GluR2 a insha GluR1 GluR3 abo GluR4 Tetramerizaciya subodinic vidbuvayetsya zavdyaki vzayemodiyi mizh LBD ta TMD vidpovidnih subodinic Transkripciya RNK AMRA receptoriv regulyuyetsya bilkom CREB cAMP response element binding protein ta mitogen aktivovanimi proteyinkinazami Mitogen activated protein kinases MAPK Formuvannya receptoriv vidbuvayetsya v shorstkomu endoplazmatichnomu retikulumi de osoblivi mehanizmi kontrolyu zabezpechuyut nalezhne skladannya subodinic ta yih vzayemoroztashuvannya Bulo pokazano sho vzhe vseredini endoplazmatichnogo retikulumu vidbuvayutsya zmini konformaciyi receptoriv pov yazani z yihnoyu funkcionalnoyi aktivnistyu zv yazuvannyam ligandu glutamatu aktivaciyeyu desensitizaciyeyu tosho ci konformacijni zmini zdatni vplivati na proces transportuvannya receptoriv na zovnishnyu klitinnu membranu Okrim togo znachnu rol v oligomerizaciyi receptoriv ta yihnomu transporti vidigrayut ATD yihnih subodinic Pislya ostatochnogo formuvannya AMRA receptori vivilnyayutsya v citoplazmu LBD Risunok 3 Shema budovi subodinici AMRA receptora Ciframi 1 4 poznacheno transmembranni segmenti z vidpovidnim nomerom Glut misce zv yazuvannya glutamatu A misce zv yazuvannya AMRA Inshi poyasnennya div u teksti statti LBD AMPA receptora formuye dva zovnishnoklitinnih segmenti sho istorichno nazivayutsya S1 ta S2 div Risunok 3 Ci dva segmenti formuyut kleshnepodibnu strukturu v yakij segment S1 sho roztashovanij na amino terminalnomu kinci membrannoyi petli M1 formuye odnu yiyi polovinu a segment S2 sho roztashovanij mizh petlyami M2 ta M3 formuye inshu div Risunok 3 Misce sajt zv yazuvannya agonista vmishuyetsya vseredini kleshni mizh dvoma segmentami Kontakti mizh poverhnyami segmentamiv S1 sho nalezhat do riznih subodinic dimeru stvoryuyut kilka dodatkovih sajtiv zv yazuvannya molekul modulyatoriv Aktivaciya receptora pochinayetsya iz zv yazuvannya agonista z LBD Glutamat AMRA ta yih analogi mistyat kombinaciyi atomiv sho vidpovidayut a aminnij ta a karboksilnij grupam ci grupi zv yazuyutsya z vidpovidnimi dilyankami aminokislotnih zalishkiv na sajti zv yazuvannya receptora div Risunok 1 Dali v procesi aktivaciyi AMRA receptora zavdyaki zv yazuvannyu molekuli ligandu vidbuvayetsya zmina konformaciyi LBD Pislya zv yazuvannya z agonistom segmenti S1 ta S2 zmikayutsya nabagato tisnishe anizh koli receptor perebuvaye u vilnomu stani Segment S2 zsuvayetsya i sprichinyuye konformacijnu perebudovu korotkih lancyuzhkiv aminokislotnih zalishkiv sho poyednuyut LBD ta TMD segmenti M3 v TMD subodinic u svoyu chergu rozhodyatsya vidkrivayuchi ionnij kanal u klitinnij membrani div Risunok 3 Ruh segmentiv S1 ta S2 vidnosno odin odnogo prizvodit do nestabilnogo stanu LBD ta TMD Stabilnist makromolekuli mozhe buti vidnovlena u vipadku zvorotnogo vidkrittya kleshni v LBD sho vidbuvayetsya u razi zakrittya ionnogo kanalu i prizvodit do disociaciyi kompleksu ligand receptor Inshij shlyah vidnovlennya stabilnosti v makromolekuli polyagaye v perebudovi konformaciyi na kontaktnij poverhni mizh subodinicyami sho formuyut dimer todi stabilnist makromolekuli vidnovlyuyetsya ligand zalishayetsya zv yazanim z neyu ale ionnij kanal zakrivayetsya Takij stan receptora nazivayut desensitizovanim perebuvayuchi v nomu receptor neaktivnij tomu sho ionnij kanal zakrito ale ne mozhe buti aktivovanij pozayak sajt zv yazuvannya agonista vzhe zajnyato jogo molekuloyu Alternativnij splajsing subodinic mozhe generuvati dvi izoformi AMRA receptora sho nazivayutsya flip ta flop formami Ci formi mayut riznu chutlivist do alosterichnih modulyatoriv a takozh u nih po riznomu vidbuvayutsya konformacijni zmini protyagom aktivaciyi deaktivaciyi ta desensitizaciyi receptora ATD Pershi 400 450 aminokislotnih zalishkiv kozhnoyi subodinici AMRA receptora pochinayuchi z N kincya yak i v usih inshih ionotropnih glutamatnih receptorah formuyut ATD Aminokislotna poslidovnist ATD ionotropnih glutamatnih receptoriv maye visoku podibnist do LBD metabotropnih glutamatnih receptoriv ta deyakih bakterialnih periplazmatichnih bilkiv Z oglyadu na ce ATD vvazhayut dilyankoyu sho za poperednoyi evolyuciyi receptoriv bula pristosovana dlya zv yazuvannya endogennih ligandiv ale zgodom vtratila cyu funkciyu Za dopomogoyu molekulyarno genetichnih metodiv bulo stvoreno veliku kilkist mutantnih subodinic AMRA receptora u kotrih ATD povnistyu vidsutnij Taki subodinici zdatni formuvati povnistyu funkcionalni receptori odnak yak bulo z yasovano zavdyaki cim mutaciyam ATD maye regulyatornu funkciyu jogo vidsutnist vplivaye na jmovirnist vidkrittya ionnogo kanalu receptora shvidkist deaktivaciyi desensitizaciyi tosho Okrim togo na ATD bulo viyavleno sajti zv yazuvannya negativnih alosterichnih modulyatoriv takih yak a takozh TMD TMD AMRA receptoriv skladayetsya z chotiroh transmembrannih tobto takih sho pronizuyut klitinnu membranu segmentiv M1 M2 M3 ta M4 Na pochatku doslidzhen receptora taka struktura TMD viklikala deyake neporozuminnya yaksho aminokislotnij lancyug bilkovoyi makromolekuli prohodit kriz klitinnu membranu parne chislo raz to jogo C kinec ta N kinec mayut buti roztashovani z odnogo boku membrani ale vodnochas molekulyarno biologichnimi metodami bulo vstanovleno sho C kinec makromolekuli receptornoyi subodinici roztashovanij vseredini klitini a N kinec zzovni Cyu superechnist bulo rozv yazano koli z yasuvalosya sho segment M2 ne prohodit membranu naskriz a zginayetsya ta vihodit znovu na tomu zh vnutrishnoklitinnomu yiyi boci div Risunok 3 Ionopronikni vlastivosti AMRA receptoriv sho mistyat GluR2 subodinicyu mozhut buti modifikovani posttranskripcijno kodon aminokisloti glutaminu Q sho roztashovana na vershini pereginu segmentu M2 Q R sajt mozhe buti zaminenij na kodon argininu R Cya modifikaciya istotno vplivaye na ionnij transport kriz kanal receptora Q forma AMRA receptoriv propuskaye ioni Sa2 i ye majzhe nechutlivoyu do vnutrishnoklitinnih poliaminnih blokatoriv ionnogo kanalu u svoyu chergu R forma ye praktichno neproniknoyu dlya ioniv kalciyu i mozhe buti zablokovana poliaminnimi blokatorami Perevazhna bilshist AMRA receptoriv u nervovij sistemi nalezhit do R formi Pid chas formuvannya receptornogo tetramera segmenti M2 ta M3 sho nalezhat do TMD formuyut vlasne transmembrannij ionnij kanal shirinoyu 0 7 0 8 nanometriv M2 formuye jogo chastinu sho vihodit vseredinu klitini M3 chastinu sho vihodit nazovni segment M1 u receptori sho diye roztashovanij nazovni vid M2 ta M3 a segment M4 utvoyuye poverhnyu dotichnu do segmentiv M2 ta M3 subodinici partnera po dimeru CTD CTD AMRA receptora ye najbilsh nestabilnim domenom z poglyadu poslidovnosti aminokislotnih zalishkiv jogo pervinna struktura ye riznoyu dlya vsih chotiroh pidtipiv subodinic Cej domen mistit sajti zvʼyazuvannya znachnoyi kilkosti vnutrishnoklitinnih bilkiv kotri regulyuyut ruh receptoriv u klitinnij membrani yih ionoprovidnist tosho Okrim togo CTD riznih tipiv subodinic mozhe vzayemodiyati z riznimi klitinnimi signalnimi bilkami napriklad CTD subodinici GluR1 z guanozin monofosfat zalezhnoyu proteyinkinazoyu CTD GluR4 z Taka vzayemodiya zabezpechuye regulyaciyu funkcionuvannya receptoriv aktivaciyu deaktivaciyu membrannij transport tosho yak vidpovid na perebig vnutrishnoklitinih procesiv Harakteristiki odinochnogo kanalu AMRA receptora Subodinici sho skladayut receptor Imovirnist vidkrittya pri aktivaciyi glutamatom Serednij chas perebuvannya u vidkritomu stani ms Elektroprovidnist pS GluR1 flip 0 4 1 0 0 2 0 9 8 15 23 31 GluR2 flipQ 0 61 0 32 1 47 7 15 24 36 GluR3 flip 0 82 GluR4 flip 0 77 0 14 3 3 9 20 31 45Transmembranni regulyatorni bilkiPid chas doslidzhennya vlastivostej AMRA receptoriv ekspresovanih u shtuchnih geterogennih sistemah oociti zhabi ne nejronni klitinni kulturi yih harakteristiki viyavilis vidminnimi vid takih u receptoriv sho yih vivchali v zhivij nervovij tkanini Cya nevidpovidnist svidchit pro isnuvannya deyakogo modulyuyuchogo komponentu pritamannogo same nervovij tkanini Velika kilkist rozbizhnostej u harakteristikah stala zrozumiloyu pislya vidkrittya transmembrannih AMRA receptor regulyuyuchih bilkiv transmembrane AMPA receptor regulatory Proteins TARPs TARP ce integrovani bilki klitinnoyi membrani z chotirma transmembrannimi domenami sho selektivno vzayemodiyut z AMRA receptorami pochinayuchi z rannih stadij yih sintezu pid chas transportuvannya vbudovuvannya v membranu ta peredachi nervovih signaliv Iz kozhnim AMRA receptornim tetramerom asocijovano dva abo chotiri TARP voni vzayemodiyut iz receptorom na rivni vnutrishnoklitinnih transmembrannih ta zovnishnih domeniv Najbilsh rozpovsyudzheni tipi TARP a same g 2 g 3 g 4 ta g 8 vzayemodiyut z usima chotirma pidtipami subodinic TARP g 2 bulo vpershe identifikovano v mozochku yak proteyin neobhidnij dlya transportu AMRA receptora z endoplazmatichnogo retikulumu do klitinnoyi membrani Na dodatok do transportnoyi funkciyi TARP zvʼyazuyuchis z AMRA receptorom zbilshuye providnist ionnogo kanalu ta jmovirnist jogo vidkrittya upovilnyuye deaktivaciyu ta desensitizaciyu FarmakologiyaOsnovnim endogennim ligandom AMRA receptoriv ye glutamat yakij zv yazuyetsya z kleshnepodibnoyu strukturoyu na LBD kozhnoyi z subodinic div vishe Takim chinom AMRA receptor maye chotiri miscya sajti zv yazuvannya glutamatu Vidkrittya ionnogo kanalu vidbuvayetsya vzhe pislya zv yazuvannya agonista z dvoma sajtami ale zv yazuvannya z bilshoyu kilkistyu sajtiv zbilshuye providnist kanalu ta serednij chas jogo perebuvannya u vidkritomu stani Pid chas zv yazuvannya z LBD molekula glutamatu zavdyaki nayavnosti dvoh karboksilnih ta aminnoyi grupi utvoryuye dev yat vodnevih zv yazkiv z kilkoma riznimi aminokislotnimi zalishkami Agonisti Okrim glutamatu AMRA receptor mozhe buti aktivovanij velikoyu kilkistyu prirodnih ta shtuchnih ligandiv ibotenovoyu kislotoyu vilardiyinom a takozh yih chislennimi pohidnimi ta pohidnimi AMRA gidroksinorketaminom div tablicyu Deyaki z cih agonistiv viyavlyayut dostatnyu selektivnist dlya rozriznennya efektiv subodinic GluR1 GluR2 ta GluR3 GluR4 napriklad Cl NIVO pohidna ibotenovoyi kisloti aktivuye GluR1 ta GluR2 u 275 ta u 1600 raziv menshih koncentraciyah nizh GluR3 ta GluR4 vidpovidno Prote nezvazhayuchi na mozhlivist farmakologichnogo rozriznennya efektiv GluR1 GluR2 ta GluR3 GluR4 na potochnij moment 2011 rik she ne vidkrito ligandi yaki dozvolyayut rozriznyati efekti kozhnogo individualnogo tipu subodinic Znachennya ES50 agonistiv AMRA receptora mM Agonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 L Glutamat 3 4 22 6 2 296 1 3 35 560 AMRA 1 3 8 7 66 1 4 130 1 3 Kayinat 32 34 130 170 31 36 Vilardiyin 11 5 6 3 F Vilardiyin 0 47 0 2 0 5 20 9 11 9 Br Vilardiyin 2 8 0 84 I Vilardiyin 33 6 1 5 Br NIVO 14 5 4 202 39 Cl NIVO 4 7 1 7 2700 1300 S CPW399 24 9 13 9 224 34 3 S ATPA 22 7 9 7 6 ACPA 1 1 11 15 0 1 5 1 1 S 4 AHCP 4 5 7 2 15 S Thio ATPA 5 2 13 40 32 20 2 Et Tet AMPA 42 52 18 4 S 2 Me Tet AMPA 0 16 3 4 0 014 0 009 SYM2081 132 453 Domoyeva kislota 1 3 0 97 21 Konkurentni antagonisti Konkurentni antagonisti AMRA receptora zazvichaj harakterizuyutsya navnistyu a aminogrupi poyednanoyi z geterociklichnoyu kilcevoyu dilyankoyu Pershimi shirokovzhivanimi antagonistami receptora buli kvinoksalindioni CNQX DNQX NBQX Cikavo sho za nayavnosti TARP asocijovanih z AMRA receptorom CNQX ta DNQX ale ne NBQX peretvoryuyutsya na slabki chastkovi agonisti CNQX ta DNQX viklikayut chastkove zakrittya kleshni LBD sho vidpovidaye koncepciyi diyi chastkovogo agonista za isnuyuchoyu gipotezoyu TARP regulyuye stupin vidkrittya kleshni i robit yiyi dostatnoyu dlya indukciyi vidkrittya ionnogo kanalu Na vidminu vid kvinoksalindioniv spoluki NS1209 ta UBP282 stabilizuyut kompleks S1 S2 u bilsh vidkritomu stani anizh harakterno dlya nezvʼyazanogo z ligandami receptora Znachennya IC50 konkurentnih antagonistiv AMRA receptora mM Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 CNQX 0 6 0 18 2 11 DNQX 0 25 0 45 1 66 0 19 0 49 NBQX 0 4 0 59 0 31 0 63 0 1 ATPO 38 65 110 150 YM90K 1 96 NS1209 0 12 0 13 0 11 0 06 Kinurenova kislota 1900 LY293558 9 2 0 4 3 2 32 51 UBP310 gt 100 ACET gt 100 Nekonkurentni antagonisti Osnovnimi klasami nekonkurentnih antagonistiv AMRA receptoru ye 2 3 benzodiazepini napriklad GYKI 53655 gidroftalazini ta tetragidroizokinalini Na vidminu vid CNQX ta DNQX GYKI 53655 zalishayetsya efektivnim antagonistom AMRA receptora takozh i za prisutnosti TARP do togo zh jogo aktivnist yak antagonista navit pidvishuyetsya Zavdyaki molekulyarno genetichnim doslidzhennyam bulo dovedeno sho GYKI 53655 zv yazuyetsya odnochasno z dilyankami sho poyednuyut segmenti S2 z M4 ta S1 z M1 ostannya dilyanka ye kritichnoyu lankoyu v procesi vidkrittya ionnogo kanalu Znachennya IC50 nekonkurentnih antagonistiv AMRA receptora mM Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 GYKI 52466 18 117 34 22 66 GYKI 53405 24 28 GYKI 53655 6 5 LY 300164 21 18 19 18 CP 465 022 0 5 0 5 0 3 Bezkonkurentni antagonisti Bezkonkurentni antagonisti AMRA receptora taki yak filantotoksini abo kanalni blokatori dlya svoyeyi diyi potrebuyut poperednogo perehodu ionnogo kanalu receptora do vidkritogo stanu pislya zv yazuvannya zi specifichnim sajtom vseredini kanalu ci rechovini mehanichno blokuyut prohodzhennya ioniv kriz nogo Takim chinom rozvitok efektu cih antagonistiv kriva doza efekt zalezhit vid stupenyu poperednoyi aktivaciyi receptoriv u doslidzhuvanij tkanini U svoyu chergu reaktivaciya receptora pislya yih zv yazuvannya vidbuvayetsya tilki pid diyeyu agonista sho zdaten viklikati vidkrittya ionnogo kanalu tomu vidnovlennya diyalnosti receptoriv pislya diyi takih antagonistiv vidbuvayetsya zazvichaj povilnishe nizh dlya antagonistiv poperednih klasiv Znachennya IS50 bezkonkurentnih antagonistiv AMRA receptora mM Dani dlya subodinici GluR2 navedeni dlya yiyi Q formi N D rechovina ne diye Antagonist GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 Argiotoksin 636 0 35 3 4 N D 0 23 0 43 Toksin dzhoro 0 04 N D 0 03 Filantotoksin 433 0 8 Filantotoksin 343 2 8 Filantotoksin 56 3 3pM Filantotoksin 74 2 8 IEM 1460 1 6 N D 1 6 IEM 1754 6 0 6 0 Alosterichni modulyatori Alosterichnimi modulyatorami ye rechovini sho zminyuyut aktivnist AMRA receptora shlyahom zmini perebigu procesiv deaktivaciyi ta desensitizaciyi Zv yazuvannya agonista z LBD sprichinyaye viniknennya napruzhen u receptornij molekuli kotri mozhe buti znyato dvoma shlyahami vidkrittyam ionnogo kanalu aktivaciya receptora abo zminoyu konformaciyi molekuli na taku de kanal zakritij ale napruzhennya vidsutni desensitizaciya receptoru U pershomu vipadku pislya disociaciyi ligand receptornogo kompleksu ionnij kanal zakrivayetsya a receptor perehodit do nenapruzhenoyi konformaciyi deaktivaciya div Risunok 5 Pozitivni modulyatori AMRA receptoru napriklad piracetam zv yazuyutsya z LBD perevodyachi jogo v konformaciyu tranzit yakoyi do nenapruzhenogo stanu pislya zv yazuvannya z agonistom potrebuye bilshoyi energiyi nizh u nezv yazanomu z modulyatorom stani takim chinom modulyatori zapobigayut desensitizaciyi receptora Deyaki z modulyatoriv takozh zdatni upovilnyuvati abo priskoryuvati disociaciyu kompleksu agonist receptor takim chinom vidbuvayetsya modulyaciya procesu deaktivaciyi Najvazhlivishim parametrom sho viznachaye riznicyu mizh alosterichnimi modulyatorami ye same mehanizm yihnoyi diyi Zokrema aniracetam upovilnyuye proces deaktivaciyi ne vplivayuchi na silu diyi agonistiv pidsilyuye efekt AMRA receptoriv zmenshuyuchi stupin ta upovilnyuyuchi proces yihnoyi desensitizaciyi ale ne vplivaye na deaktivaciyu ciklotiazid pidsilyuye afinnist agonistiv Natomist stabilizuye AMRA receptor u vidkritomu stani pislya zvʼyazuvannya jogo z agonistom bez vplivu na shvidkist desensitizaciyi i takim chinom dozvolyaye receptoram perehoditi do vidkritogo stanu abo bezposeredno abo cherez promizhnu desensitizovanu konformaciyu Deyaki spoluki SH614 odnochasno ingibuyut i proces desensitizaciyi i proces deaktivaciyi zavdyaki dosi nevidomomu mehanizmu Sila efektu alosterichnih modulyatoriv mozhe zalezhati vid splajs variantiv receptora z yakimi voni vzayemodiyut Napriklad ciklotiazid praktichno povnistyu zapobigaye desensitizaciyi flip variantu receptora ale ye lishe pomirno aktivnim u vipadku zv yazuvannya z flop variantom Perebig aktivaciyi ta deaktivaciyiShvidkist perebigu procesiv aktivaciyi ta deaktivaciyi gejting ye odniyeyu z klyuchovih harakteristik sho viznachayut rol receptora u fiziologiyi sinapsiv sinaptichnij plastichnosti ta u formuvanni nejronnih signaliv Harakteristiki gejtingu mozhut duzhe vidriznyatisya zalezhno vid tipu subodinic sho skladayut receptor alternativnogo splajsingu nayavnosti regulyuyuchih bilkiv ta in Porivnyano z inshimi tipami ionotropnih glutamatnih receptoriv NMDA kayinatni AMRA receptori harakterizuyutsya najshvidshim gejtingom ta desensitizaciyeyu tobto maye najmenshi znachennya chasovoyi staloyi procesu Ce dozvolyaye yim modulyuvati membranni strumi z velikoyu chasovoyu rozdilnistyu zminyuyuchi takim chinom parametri ta harakteristiki nervovogo signalu protyagom chasovih promizhkiv v odinici milisekund Kinetichni pokazniki u milisekundah efektu AMRA receptora pid chas jogo aktivaciyi glutamatom Subodinici sho skladayut receptor t displaystyle tau Deaktivaciyi t displaystyle tau Desensitizaciyi t displaystyle tau Vidnovlennya GluR1 flip 0 7 1 2 2 5 4 1 111 147 GluR1 flop 0 86 1 3 3 2 4 2 147 155 GluR2 flipQ 0 62 1 1 5 9 9 9 11 7 GluR2 flopQ 0 54 0 9 1 2 1 9 31 3 GluR3 flip 0 56 3 0 5 1 15 70 GluR3 flop 0 63 1 05 1 1 2 8 55 142 GluR4 flip 0 6 3 6 5 1 6 21 GluR4 flop 0 6 0 9 31 43 GluR1 flip GluR2 flip 5 1 28 67 GluR3 flip GluR2 flip 4 9 15 26Rol AMRA receptoriv u dovgotrivalij sinaptichnij potenciaciyiRisunok 6 Regulyaciya transportu AMRA receptoriv do postsinaptichnogo ushilnennya pri nadhodzhenni stimulu sho indukuye LTP NSF N ethylmaleimide sensitive fusion protein Yavishe dovgotrivaloyi sinaptichnoyi potenciaciyi Long Term Potentiation LTP u glutamatnih sinapsah zalezhit vid dvoh osnovnih komponentiv presinaptichnogo vivilnennya glutamatu ta postsinaptichnoyi depolyarizaciyi Narazi LTP vvazhayut odnim z vazhlivih klitinnih mehanizmiv sho formuye ta kontrolyuye pam yat Vihodyachi z cogo u nejrofiziologiyi nejrohimiyi ta velika uvaga pridilyayetsya vivchennyu molekulyarnih mehanizmiv LTP Pid chas doslidzhen bulo dovedeno sho AMRA receptori vidigrayut znachnu rol u formuvannya efektu LTP Ionnij mehanizm Uzagalnyuyuchi rol AMRA receptoriv u formuvanni shvidkogo komponentu LTP polyagaye v nastupnomu Glutamat sho vivilnyayetsya z presinaptichnogo nejrona zv yazuyetsya z kilkoma vidami ionno kanalnih receptoriv zokrema z AMRA receptorami ta NMDA receptorami NMDAR Zv yazuvannya z ligandom prizvodit do vidkrittya AMRA receptoriv yaki propuskayut ioni natriyu vseredinu klitini sho prizvodit do depolyarizaciyi klitinnoyi membrani NMDAR na pochatku procesu ne vidkrivayutsya tomu sho yih ionnij kanal za normalnogo membrannogo potencialu blokuyetsya ionami magniyu Ale zavdyaki nadhodzhennyu ioniv natriyu kriz AMRA receptori membrannij potencial znizhuyetsya nastilki sho cogo dosit dlya vivilnennya magniyu z NMDAR ta vidkrittya yih ionnih kanaliv Na vidminu vid AMRA receptoriv NMDAR propuskaye ne lishe natrij ale j ioni kalciyu Kalcij sho nadhodit do klitini rozpochinaye potenciaciyu efektiv AMRA receptoriv zokrema vin prizvodit do fosforilyuvannya fermentu SaMKII yakij u svoyu chergu viklikaye fosforilyuvannya subodinic AMRA receptora pidvishuyuchi providnist ionnih kanaliv a pidvishennya ionnoyi providnosti kanaliv AMRA receptoriv prizvodit do aktivnishogo nadhodzhennya natriyu do klitini sho nadaye procesu pozitivnij zvorotnij zv yazok Risunok 6 SaMKII zdatna iniciyuvati kilka riznih shlyahiv transportuvannya AMRA receptoriv na zovnishnyu perisinaptichnu membranu Pryame fosforilyuvannya sinaps asocijovanogo proteyinu 97 synaptic associated protein 97 SAP97 SAP97 ta miozin VI rushijnij bilok zv yazuyutsya z C kincem AMRA receptora Pislya fosforilyaciyi SaMKII ves cej kompleks transportuyetsya do perisinaptichnoyi membrani Mozhliva aktivaciya transportu cherez MARK kontrolovanu sistemu U comu vipadku SaMKII aktivuye bilki yaki u svoyu chergu aktivuyut kotra vzhe transportuye i vbudovuye AMRA receptori v sinaptichnu membranu LTP ta ruh AMRA receptoriv do postsinaptichnogo ushilnennya Pislya potraplyannya AMRA receptoru do perisinaptichnoyi dilyanki klitinnoyi membrani cherez SaMKII abo MARK kontrolovanu sistemu receptori ruhayutsya do postsinaptichnogo ushilnennya PSU dani shodo mehanizmiv cogo procesu dosi ye superechlivimi Odnim z mozhlivih mehanizmiv ye pryamij ruh AMRA receptoriv z perisinaptichnoyi membrani do PSU pid chas LTP Inshij mozhlivij mehanizm ce poglinannya receptoriv na perisinaptichnih dilyankah ta yih peresuvannya do PSU u membrannih vezikulah zseredini klitini Vidpovidno do eksperimentalnih danih protyagom LTP vidbuvayutsya obidva opisani procesi ale lishe pryamij ruh receptoriv u klitinnij membrani zbilshuye yih kilkist u PSU Mehanizm sho zabezpechuye ruh receptoriv membranoyu do PSU pid chas LTP takozh ostatochno ne z yasovano Odnak bulo viyavleno kilka vidiv klitinnih bilkiv yaki ye kritichno vazhlivimi dlya jogo funkcionuvannya Napriklad pidvishena aktivnist sintezu SAP97 prizvodit do aktivnishogo anizh za zvichajnih umov ruhu AMRA receptoriv do sinapsiv Inshi bilki aktivnist yakih vplivaye na membrannij transport AMRA receptoriv do sinapsiv ce miozin ta kalcij chutlivi motorni bilki Rol AMRA receptoriv u dovgotrivalomu sinaptichnomu prignichenniRisunok 7 Endocitoz ta transport AMRA receptoriv indukovani zavdyaki LTD Dovgotrivale sinaptichne prignichennya Long term Depression LTD vmikaye klatrin ta zalezhni mehanizmi zmenshennya kilkosti AMRA receptoriv u postsinaptichnih terminalah dendritiv Takozh vono indukuye transport receptoriv mehanizm yakogo vidriznyayetsya vid transportu indukovanogo LTP Signalom dlya pochatku endocitozu AMRA receptoriv vistupaye NMDA receptor zalezhne nadhodzhennya kalciyu iz zovnishnoklitinnogo seredovisha sho u svoyu chergu aktivuye fosfatazi ta kalcinejrin Okrim togo zapusk procesu endocitozu zalezhit takozh vid tobto sudyachi z usogo endocitoz AMRA receptoriv indukuyetsya pidvishennyam vnutrishnoklitinnoyi koncentraciyi kalciyu nezalezhno vid yiyi konkretnogo mehanizmu U toj chas yak blokada fosfataz majzhe ne vplivaye na endocitoz receptoriv natomist dodavannya antagonistiv kalcinejrinu suttyevo jogo prignichuye Dali kalcinejrin kontaktuye z endocitoznim proteyinovim kompleksom u postsinaptichnij zoni Cej kompleks sho skladayetsya z klatrinovogo masivu pid dilyankoyu membrani yaka mistit AMRA receptori ta bilkiv sho poyednuyut masiv ta membrannu dilyanku vlasne i zdijsnyuye poglinannya receptoriv osoblivo efektivno u vipadku yaksho voni mistyat subodinicyu GluR2 ta abo GluR3 Aktivizaciya kalcinejrinu sprichinyuye aktivaciyu sho u svoyu chergu umozhlivlyuye vginannya klatrinovogo masivu vseredinu klitini ta peretvorennya jogo na vnutrishnyu vezikulu AMRA receptori pereneseni vseredinu klitini spryamovuyutsya na rozkladannya v lizosomah abo zavdyaki diyi bilkiv RISK1 ta RKS znovu perenosyatsya na zovnishnoklitinnu membranu v perisinaptichnij zoni div Risunok 7 DzherelaErreger K Chen PE Wyllie DJ and Traynelis SF 2004 Glutamate receptor gating Crit Rev Neurobiol 16 3 187 224 doi 10 1615 CritRevNeurobiol v16 i3 Honore T Lauridsen J Krogsgaard Larsen P 1982 The binding of 3H AMPA a structural analogue of glutamic acid to rat brain membranes Journal of Neurochemistry 38 1 173 178 doi 10 1111 j 1471 4159 1982 tb10868 x PMID 6125564 Arhiv originalu za 24 veresnya 2018 Procitovano 20 travnya 2022 Dingledine R Borges K Bowie D et al 1999 Pharmacol Rev 51 1 7 62 Arhiv originalu za 1 bereznya 2012 Procitovano 21 lyutogo 2012 Carroll RC Beattie EC Xia H Luscher C Altschuler Y Nichol RA Malenka RC and Zastrow M 1999 Dynamin dependent endocytosis of ionotropic glutamate receptors Proc Natl Acad Sci USA 96 24 14112 7 doi 10 1073 pnas 96 24 14112 Collingridge GL Olsen RW Peters J and Spedding M 2009 A nomenclature for ligand gated ion channels Neuropharmacology 56 1 2 5 doi 10 1016 j neuropharm 2008 06 063 Shi SH Hayashi Y Petralia RS et al 1999 Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation Science 284 5421 1811 6 doi 10 1016 S0166 2236 02 02270 1 Mayer ML 2005 Glutamate receptor ion channels Curr Opin Neurobiol 15 3 282 8 doi 10 1016 j conb 2005 05 004 Song I Huganir RL 2002 Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity Trends Neurosci 25 11 578 88 doi 10 1016 S0166 2236 02 02270 1 Greger IH Ziff EB Penn AC 2007 Molecular determinants of AMPA receptor subunit assembly Trends Neurosci 30 8 407 16 doi 10 1016 j tins 2007 06 005 Mansour M Nagarajan N Nehring RB Clements JD and Rosenmund C 2001 Heteromeric AMPA receptors assemble with a preferred subunit stoichiometry and spatial arrangement Neuron 32 841 53 doi 10 1016 S0896 6273 01 00520 7 Perkinton MS Sihra TS Willams RJ 1999 Ca2 permeable AMPA receptors induce phosphorylation of cAMP response element binding protein through a phosphatidylinositol 3 kinase dependent stimulation of the mitogen activated protein kinase signaling cascade in neurons J Neurosci 19 14 5861 74 Greger IH Khatri L Ziff EB 2002 RNA editing at arg607 controls AMPA receptor exit from the endoplasmic reticulum Neuron 34 5 759 72 doi 10 1016 S0896 6273 02 00693 1 Penn AC Williams SR and Greger IH 2008 Gating motions underlie AMPA receptor secretion from the endoplasmic reticulum EMBO J 27 22 3056 68 doi 10 1038 emboj 2008 222 Ayalon G Segev E Elgavish S and Stern Bach Y 2005 Two regions in the Nterminal domain of ionotropic glutamate receptor 3 form the subunit oligomerization interfaces that control subtype specific receptor assembly J Biol Chem 280 15 15053 60 doi 10 1074 jbc M408413200 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Kuusinen A Abele R Madden DR and Keinanen K 1999 Oligomerization and ligand binding properties of the ectodomain of the alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionic acid receptor subunit GluRD J Biol Chem 274 41 28937 43 doi 10 1074 jbc 274 41 28937 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Stern Bach Y Bettler B Hartley M Sheppard PO O Hara PJ and Heinemann SF 1994 Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid binding proteins Neuron 13 6 1345 57 doi 10 1016 0896 6273 94 90420 0 Sobolevsky AI Rosconi MP and Gouaux E 2009 X ray structure symmetry and mechanism of an AMPA subtype glutamate receptor Nature 462 745 56 doi 10 1038 nature08624 Hansen KB Yuan H and Traynelis SF 2007 Structural aspects of AMPA receptor activation desensitization and deactivation Curr Opin Neurobiol 17 3 281 8 doi 10 1016 j conb 2007 03 014 Weston MS Schuck P Ghosal A Rosenmund C and Mayer ML 2006 Conformational restriction blocks glutamate receptor desensitization Nat Struct Mol Biol 13 1120 7 doi 10 1038 nsmb1178 Mosbacher J Schoepfer R Monyer H Burnashev N Seeburg PH and Ruppersberg JP 1994 A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors Science 266 5187 1059 62 doi 10 1126 science 7973663 Partin KM Fleck MW and Mayer ML 1996 AMPA receptor flip flop mutants affecting deactivation desensitization and modulation by cyclothiazide aniracetam and thiocyanate J Neurosci 16 21 6634 47 Paoletti P Perin Dureau F Fayyazuddin A Le Goff A Callebaut I and Neyton J 2000 Molecular organization of a zinc binding n terminal modulatory domain in a NMDA receptor subunit Neuron 28 3 911 25 doi 10 1016 S0896 6273 00 00163 X Clayton A Siebold C Gilbert RJ Sutton GC Harlos K McIlhinney RA Jones EY and Aricescu AR 2009 Crystal structure of the GluR2 amino terminal domain provides insights into the architecture and assembly of ionotropic glutamate receptors J Mol Biol 392 5 1125 32 doi 10 1016 j jmb 2009 07 082 Jin R Singh SK Gu S Furukawa H Sobolevsky AI Zhou J Jin Y and Gouaux E 2009 Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino terminal domain EMBO J 28 12 1812 23 doi 10 1038 emboj 2009 140 Karakas E Simorowski N and Furukawa H 2009 Structure of the zinc bound amino terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit EMBO J 28 24 3910 20 doi 10 1038 emboj 2009 338 Kumar J Schuck P Jin R and Mayer ML 2009 The N terminal domain of GluR6 subtype glutamate receptor ion channels Nat Struct Mol Biol 16 6 631 8 doi 10 1038 nsmb 1613 Leuschner WD and Hoch W 1999 Subtype specific assembly of alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionic acid receptor subunits is mediated by their N terminal domains J Biol Chem 274 24 16907 16 doi 10 1074 jbc 274 24 16907 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Ayalon G and Stern Bach Y 2001 Functional assembly of AMPA and kainate receptors is mediated by several discrete protein protein interactions Neuron 31 1 103 13 doi 10 1016 S0896 6273 01 00333 6 Meddows E Le Bourdelles B Grimwood S Wafford K Sandhu S Whiting P and McIlhinney RA 2001 Identification of molecular determinants that are important in the assembly of N methyl D aspartate receptors J Biol Chem 276 22 18795 803 doi 10 1074 jbc M101382200 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Gielen M Siegler Retchless B Mony L Johnson JW and Paoletti P 2009 Mechanism of differential control of NMDA receptor activity by NR2 subunits Nature 459 7247 703 7 doi 10 1038 nature07993 Yuan H Hansen KB Vance KM Ogden KK and Traynelis SF 2009 Control of NMDA receptor function by the NR2 subunit amino terminal domain J Neurosci 29 39 12045 58 doi 10 1523 JNEUROSCI 1365 09 2009 O Brien RJ Xu D Petralia RS Steward O Huganir RL and Worley P 1999 Synaptic clustering of AMPA receptors by the extracellular immediate early gene product Narp Neuron 23 2 309 23 doi 10 1016 S0896 6273 00 80782 5 Sia GM Beique JC Rumbaugh G Cho R Worley PF and Huganir RL 2007 Interaction of the N terminal domain of the AMPA receptor GluR4 subunit with the neuronal pentraxin NP1 mediates GluR4 synaptic recruitment Neuron 55 1 87 102 doi 10 1016 j neuron 2007 06 020 Hollmann M Maron C and Heinemann S 1994 N glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRI Neuron 13 6 1331 43 doi 10 1016 0896 6273 94 90419 7 Bass BL 2002 RNA editing by adenosine deaminases that act on RNA Annu Rev Biochem 71 817 46 doi 10 1146 annurev biochem 71 110601 135501 Panchenko VA Glasser CR Partin KM and Mayer ML 1999 Amino acid substitutions in the pore of rat glutamate receptors at sites influencing block by polyamines J Physiol 520 2 337 57 doi 10 1111 j 1469 7793 1999 t01 1 00337 x Uchino S Wada H Honda S Nakamura Y Ondo Y Uchiyama T Tsutsumi M Suzuki E Hirasawa T and Kohsaka S 2006 Direct interaction of post synaptic density 95 Dlg ZO 1 domain containing synaptic molecule Shank3 with GluR1 alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionic acid receptor J Neurochem 97 4 1203 14 doi 10 1111 j 1471 4159 2006 03831 x Serulle Y Zhang S Ninan I Puzzo D McCarthy M Khatri L Arancio O and Ziff EB 2007 A GluR1 cGKII interaction regulates AMPA receptor trafficking Neuron 56 4 670 88 doi 10 1016 j neuron 2007 09 016 Correia SS Duarte CB Faro CJ Pires EV and Carvalho AL 2003 Protein kinase C gamma associates directly with the GluR4 alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionate receptor subunit Effect on receptor phosphorylation J Biol Chem 278 8 6307 13 doi 10 1074 jbc M205587200 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Banke TG Bowie D Lee H Huganir RL Schousboe A and Traynelis SF 2000 J Neurosci 20 1 89 102 Arhiv originalu za 19 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Robert A Irizarry SN Hughes TE and Howe JR 2001 J Neurosci 21 15 5574 86 Arhiv originalu za 18 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Derkach V Barria A and Soderling TR 1999 Ca2 calmodulin kinase II enhances channel conductance of alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionate type glutamate receptors Proc Natl Acad Sci U S A 96 6 3269 74 doi 10 1073 pnas 96 6 3269 Prieto ML and Wollmuth LP 2010 Gating modes in AMPA receptors J Neurosci 30 12 4449 59 doi 10 1523 JNEUROSCI 5613 09 2010 Koike M Tsukada S Tsuzuki K Kijima H and Ozawa S 2000 J Neurosci 20 6 2166 74 Arhiv originalu za 19 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Jin R Banke TG Mayer ML Traynelis SF and Gouaux E 2003 Structural basis for partial agonist action at ionotropic glutamate receptors Nat Neurosci 6 803 10 doi 10 1038 nn1091 Zhang W Cho Y Lolis E and Howe JR 2008 J Neurosci 28 4 932 43 Arhiv originalu za 18 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Sekiguchi M Nishikawa K Aoki S and Wada K 2002 A desensitization selective potentiator of AMPA type glutamate receptors Br J Pharmacol 136 7 1033 41 doi 10 1038 sj bjp 0704804 Swanson GT Kamboj SK and Cull Candy SG 1997 J Neurosci 17 1 58 69 Arhiv originalu za 18 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Tomita S Adesnik H Sekiguchi M Zhang W Wada K Howe JR Nicoll RA and Bredt DS 2005 Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by distinct domains Nature 435 1052 58 doi 10 1038 nature03624 Tomita S Fukata M Nicoll RA and Bredt DS 2004 Dynamic interaction of stargazin like TARPs with cycling AMPA receptors at synapses Science 303 5663 1508 11 doi 10 1126 science 1090262 Vandenberghe W Nicoll RA and Bredt DS 2005 Stargazin is an AMPA receptor auxiliary subunit Proc Natl Acad Sci U S A 102 2 485 90 doi 10 1073 pnas 0408269102 Milstein AD and Nicoll 2009 TARP modulation of synaptic AMPA receptor trafficking and gating depends on multiple intracellular domains Proc Natl Acad Sci U S A 106 27 11348 51 doi 10 1073 pnas 0905570106 Sager C Terhag J Kott S and Hollmann M 2009 C terminal domains of transmembrane alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionate AMPA receptor regulatory proteins not only facilitate trafficking but are major modulators of AMPA receptor function J Biol Chem 284 47 32413 24 doi 10 1074 jbc M109 039891 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Chen L Chetkovich DM Petralia RS Sweeney NT Kawasaki Y Wenthold RJ Bredt DS and Nicoll RA 2000 Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms Nature 408 936 43 doi 10 1038 35050030 Yamazaki M Ohno Shosaku T Fukaya M Kano M Watanabe M and Sakimura K 2004 A novel action of stargazin as an enhancer of AMPA receptor activity Neurosci Res 50 4 369 74 doi 10 1016 j neures 2004 10 002 Priel A Kolleker A Ayalon G Gillor M Osten P and Stern Bach Y 2005 Stargazin reduces desensitization and slows deactivation of the AMPA type glutamate receptors J Neurosci 25 10 2682 86 doi 10 1523 JNEUROSCI 4834 04 2005 Armstrong N and Gouaux E 2000 Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA sensitive glutamate receptor crystal structures of the GluR2 ligand binding core Neuron 28 1 165 81 doi 10 1016 S0896 6273 00 00094 5 Tyler Marshall W Yourish Harmony B Ionescu Dawn F Haggarty Stephen J 21 kvitnya 2017 Classics in Chemical Neuroscience Ketamine ACS chemical neuroscience doi 10 1021 acschemneuro 7b00074 ISSN 1948 7193 PMID 28418641 Coquelle T Christensen JK Banke TG Madsen U Schousboe A and Pickering DS 2000 Neuroreport 11 12 2643 8 Arhiv originalu za 4 bereznya 2016 Procitovano 21 lyutogo 2012 Donevan SD Rogawski MA 1998 Allosteric regulation of alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionate receptors by thiocyanate and cyclothiazide at a common modulatory site distinct from that of 2 3 benzodiazepines Neuroscience 87 3 615 29 doi 10 1016 S0306 4522 98 00109 2 Banke TG Schousboe A and Pickering DS 1997 Comparison of the agonist binding site of homomeric heteromeric and chimeric GluR1 o and GluR3 o AMPA receptors J Neurosci Res 49 2 176 85 doi 10 1002 SICI 1097 4547 19970715 49 2 lt 176 AID JNR6 gt 3 0 CO 2 6 Dawson TL Nicholas RA and Dingledine R 1990 Mol Pharmacol 38 6 779 84 Arhiv originalu za 30 listopada 2020 Procitovano 21 lyutogo 2012 Jin R Horning M Mayer ML and Gouaux E 2002 Mechanism of activation and selectivity in a ligand gated ion channel structural and functional studies of GluR2 and quisqualate Biochemistry 41 52 15635 43 doi 10 1021 bi020583k Zhang W Robert A Vogensen SB and Howe JR 2006 The relationship between agonist potency and AMPA receptor kinetics Biophys J 91 4 1336 46 doi 10 1529 biophysj 106 084426 Schiffer HH Swanson GT and Heinemann SF 1997 Rat GluR7 and a carboxyterminal splice variant GluR7b are functional kainate receptor subunits with a low sensitivity to glutamate Neuron 19 5 1141 46 doi 10 1016 S0896 6273 00 80404 3 Nakanishi N Shneider NA and Axel R 1990 A family of glutamate receptor genes evidence for the formation of heteromultimeric receptors with distinct channel properties Neuron 5 5 569 81 doi 10 1016 0896 6273 90 90212 X Vogensen SB Jensen HS Stensbol TB Frydenvang K Bang Andersen B Johansen TN Egebjerg J and Krogsgaard Larsen P 2000 Resolution configurational assignment and enantiopharmacology of 2 amino 3 3 hydroxy 5 2 methyl 2H tetrazol 5 yl isoxazol 4 yl propionic acid a potent GluR3 and GluR4 preferring AMPA receptor agonist Chirality 12 10 705 13 doi 10 1002 1520 636X 2000 12 10 lt 705 AID CHIR2 gt 3 0 CO 2 9 Holm MM Lunn ML Traynelis SF Kastrup JS and Egebjerg J 2005 Structural determinants of agonist specific kinetics at the ionotropic glutamate receptor 2 Proc Natl Acad Sci U S A 102 34 12053 58 doi 10 1073 pnas 0505522102 Kizelsztein P Eisenstein M Strutz N Hollmann M and Teichberg VI 2000 Mutant Cycle Analysis of the Active and Desensitized States of an AMPA Receptor Induced by Willardiines Biochemistry 39 42 12819 27 doi 10 1021 bi000962i Greenwood JR Mewett KN Allan RD Martin BO and Pickering DS 2006 3 hydroxypyridazine 1 oxides as carboxylate bioisosteres a new series of subtype selective AMPA receptor agonists Neuropharmacology 51 1 52 9 doi 10 1016 j neuropharm 2006 02 013 Bjerrum EJ Kristensen AS Pickering DS Greenwood JR Nielsen B Liljefors T Schousboe A Bra uner Osborne H and Madsen U 2003 Design Synthesis and Pharmacology of a Highly Subtype Selective GluR1 2 Agonist RS 2 Amino 3 4 chloro 3 hydroxy 5 isoxazolyl propionic Acid Cl HIBO J Med Chem 46 11 2246 49 doi 10 1021 jm020588f Campiani G Morelli E Nacci V Fattorusso C Ramunno A Novellino E Greenwood J Liljefors T Griffiths R Sinclair C Reavy H Kristensen AS Pickering DS Schousboe A Cagnotto A Fumagalli E and Mennini T 2001 Characterization of the 1H cyclopentapyrimidine 2 4 1H 3H dione derivative S CPW399 as a novel potent and subtype selective AMPA receptor full agonist with partial desensitization properties J Med Chem 44 26 4501 4 doi 10 1021 jm015552m Stensbol TB Borre L Johansen TN Egebjerg J Madsen U Ebert B and Krogsgaard Larsen P 1999 Resolution absolute stereochemistry and molecular pharmacology of the enantiomers of ATPA Eur J Pharmacol 380 2 3 153 62 doi 10 1016 S0014 2999 99 00512 9 Strange M Brauner Osborne H and Jensen AA 2006 Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1 GluR6 in a fluorescence based high throughput screening assay Comb Chem High Throughput Screen 9 2 147 58 nedostupne posilannya z lyutogo 2019 Brehm L Greenwood JR Hansen KB Nielsen B Egebjerg J Stensbol TB Brauner Osborne H Slok FA Kronborg TT and Krogsgaard Larsen P 2003 S 2 Amino 3 3 hydroxy 7 8 dihydro 6H cyclohepta d isoxazol 4 yl propion ic acid a potent and selective agonist at the GluR5 subtype of ionotropic glutamate receptors Synthesis modeling and molecular pharmacology J Med Chem 46 8 1350 58 doi 10 1021 jm0204441 Stensbol TB Jensen HS Nielsen B Johansen TN Egebjerg J Frydenvang K and Krogsgaard Larsen P 2001 Stereochemistry and molecular pharmacology of S thio ATPA a new potent and selective GluR5 agonist Eur J Pharmacol 411 3 245 53 doi 10 1016 S0014 2999 00 00916 X Jensen AA Christesen T Bolcho U Greenwood JR Postorino G Vogensen SB Johansen TN Egebjerg J Bra uner Osborne H and Clausen RP 2007 Functional Characterization of Tet AMPA Tetrazolyl 2 amino 3 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolyl propionic Acid Analogues at Ionotropic Glutamate Receptors GluR1 GluR4 The Molecular Basis for the Functional Selectivity Profile of 2 Bn Tet AMPA J Med Chem 50 17 4177 85 doi 10 1021 jm070532r Szymanska E Pickering DS Nielsen B and Johansen TN 2009 3 Substituted phenylalanines as selective AMPA and kainate receptor ligands Bioorg Med Chem 17 17 6390 401 doi 10 1016 j bmc 2009 07 021 Kott S Sager C Tapken D Werner M and HollmannM 2009 Comparative analysis of the pharmacology of GluR1 in complex with transmembrane AMPA receptor regulatory proteins gamma2 gamma3 gamma4 and gamma8 Neuroscience 158 1 78 88 doi 10 1016 j neuroscience 2007 12 047 Tygesen CK Jorgensen M and Andersen PH 1995 The importance of two specific domains in ligand binding to the AMPA kainate glutamate receptors GluR2 and GluR6 FEBS Lett 363 1 2 184 8 doi 10 1016 0014 5793 95 00315 Z Varney MA Rao SP Jachec C Deal C Hess SD Daggett LP Lin F Johnson EC and Velicelebi G 1998 J Pharmacol Exp Ther 285 1 358 70 Arhiv originalu za 17 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Andersen PH Tygesen CK Rasmussen JS Soegaard Nielsen L Hansen A Hansen K Kiemer A and Stidsen CE 1996 Stable expression of homomeric AMPA selective glutamate receptors in BHK cells Eur J Pharmacol 311 1 95 100 doi 10 1016 0014 2999 96 00399 8 Stein E Cox JA Seeburg PH and Verdoorn TA 1992 Mol Pharmacol 42 864 71 Arhiv originalu za 30 listopada 2020 Procitovano 21 lyutogo 2012 Kasper C Pickering DS Mirza O Olsen L Kristensen AS Greenwood JR Liljefors T Schousboe A Watjen F Gajhede M Sigurskjold BW and Kastrup JS 2006 The Structure of a Mixed GluR2 Ligand binding Core Dimer in Complex with S Glutamate and the Antagonist S NS1209 J Mol Biol 357 4 1184 1201 doi 10 1016 j jmb 2006 01 024 Prescott C Weeks AM Staley KJ and Partin KM 2006 Kynurenic acid has a dual action on AMPA receptor responses Neurosci Lett 402 1 2 108 112 doi 10 1016 j neulet 2006 03 051 Simmons RM Li DL Hoo KH Deverill M Ornstein PL and Iyengar S 1998 Kainate GluR5 receptor subtype mediates the nociceptive response to formalin in the rat Neuropharmacology 37 1 25 36 doi 10 1016 S0028 3908 97 00188 3 Jones CK Alt A Ogden AM Bleakman D Simmons RM Iyengar S Dominguez E Ornstein PL and Shannon HE 2006 Antiallodynic and antihyperalgesic effects of selective competitive GLUK5 GluR5 ionotropic glutamate receptor antagonists in the capsaicin and carrageenan models in rats J Pharmacol Exp Ther 319 1 396 404 doi 10 1124 jpet 106 105601 Bleakman D Ogden AM Ornstein PL and Hoo K 1999 Pharmacological characterization of a GluR6 kainate receptor in cultured hippocampal neurons Eur J Pharmacol 378 3 331 7 doi 10 1016 S0014 2999 99 00478 1 Dolman NP More JC Alt A Knauss JL Pentika inen OT Glasser CR Bleakman D Mayer ML Collingridge GL and Jane DE 2007 Synthesis and pharmacological characterization of N3 substituted willardiine derivatives role of the substituent at the 5 position of the uracil ring in the development of highly potent and selective GLUK5 kainate receptor antagonists J Med Chem 50 7 1558 70 doi 10 1021 jm061041u Gitto R Barreca ML De Luca L De Sarro G Ferreri G Quartarone S Russo E Constanti A and Chimirri A 2003 Discovery of a novel and highly potent noncompetitive AMPA receptor antagonist J Med Chem 46 1 197 200 doi 10 1021 jm0210008 Cokic B and Stein V 2008 Stargazin modulates AMPA receptor antagonism Neuropharmacology 54 7 1062 70 doi 10 1016 j neuropharm 2008 02 012 Balannik V Menniti FS Paternain AV Lerma J and Stern Bach Y 2005 Molecular mechanism of AMPA receptor noncompetitive antagonism Neuron 48 2 279 88 doi 10 1016 j neuron 2005 09 024 Bleakman D Ballyk BA Schoepp DD Palmer AJ Bath CP Sharpe EF Woolley ML Bufton HR Kamboj RK Tarnawa I and Lodge D 1996 Activity of 2 3 benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro stereospecificity and selectivity profiles Neuropharmacology 35 12 1689 1702 doi 10 1016 S0028 3908 96 00156 6 Johansen TH Chaudhary A and Verdoorn TA 1995 Mol Pharmacol 48 5 946 55 Arhiv originalu za 30 listopada 2020 Procitovano 21 lyutogo 2012 Cotton JL and Partin KM 2000 The contributions of GluR2 to allosteric modulation of AMPA receptors Neuropharmacology 39 1 21 31 doi 10 1016 S0028 3908 99 00105 7 Andersen PH Tygesen CK Rasmussen JS Soegaard Nielsen L Hansen A Hansen K Kiemer A and Stidsen CE 2006 Stable expression of homomeric AMPAselective glutamate receptors in BHK cells Eur J Pharmacol 311 1 95 100 doi 10 1016 0014 2999 96 00399 8 Kiskin NI Kryshtal OA Tsyndrenko AIa Volkova TM and Grishin EV 1989 Argiopine argiopinines and pseudoargiopinines blockers of the glutamate receptors in hippocampal neurons Neirofiziologiia 21 6 525 32 doi 10 1007 BF01051949 Herlitze S Raditsch M Ruppersberg JP Jahn W Monyer H Schoepfer R and Witzemann V 1993 Argiotoxin detects molecular differences in AMPA receptor channels Neuron 10 6 1131 40 doi 10 1016 0896 6273 93 90061 U Brackley PT Bell DR Choi SK Nakanishi K and Usherwood PN 1993 J Pharmacol Exp Ther 266 3 1573 80 Arhiv originalu za 21 sichnya 2021 Procitovano 21 lyutogo 2012 Blaschke M Keller BU Rivosecchi R Hollmann M Heinemann S and Konnerth A 1993 Proc Natl Acad Sci U S A 90 14 6528 32 Arhiv originalu za 10 chervnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Washburn MS and Dingledine R 1996 J Pharmacol Exp Ther 278 2 669 78 Arhiv originalu za 21 sichnya 2021 Procitovano 21 lyutogo 2012 Kromann H Krikstolaityte S Andersen AJ Andersen K Krogsgaard Larsen P Jaroszewski JW Egebjerg J and Stromgaard K 2002 Solid Phase Synthesis of Polyamine Toxin Analogues Potent and Selective Antagonists of Ca2 Permeable AMPA Receptors J Med Chem 45 26 5745 54 doi 10 1021 jm020314s Magazanik LG Buldakova SL Samoilova MV Gmiro VE Mellor IR and Usherwood PN 1997 Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA kainate receptors by adamantane derivatives J Physiol 505 Pt 3 655 63 nedostupne posilannya z serpnya 2019 Schlesinger F Tammena D Krampfl K and Bufler J 2005 Two mechanisms of action of the adamantane derivative IEM 1460 at human AMPA type glutamate receptors Br J Pharmacol 145 5 656 63 doi 10 1038 sj bjp 0706233 Lauterborn JC Lynch G Vanderklish P Arai A and Gall CM 2000 J Neurosci 20 1 8 21 Arhiv originalu za 18 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Ahmed HA and Oswald RE 2010 Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of a Amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazole propionic Acid AMPA Receptors J Med Chem 53 5 2197 203 doi 10 1021 jm901905j Arai AC and Kessler M 2007 Pharmacology of ampakine modulators from AMPA receptors to synapses and behavior Curr Drug Targets 8 5 583 602 nedostupne posilannya z lyutogo 2019 Baumbarger PJ Muhlhauser M Zhai J Yang CR and Nisenbaum ES 2001 J Pharmacol Exp Ther 298 1 86 PMID 11408529 Arhiv originalu za 17 travnya 2017 Procitovano 21 lyutogo 2012 Arai AC Kessler M Rogers G and Lynch G 2000 Mol Pharmacol 58 4 802 13 Arhiv originalu za 31 bereznya 2016 Procitovano 21 lyutogo 2012 Partin KM Bowie D and Mayer ML 1995 Structural determinants of allosteric regulation in alternatively spliced AMPA receptors Neuron 14 4 833 43 doi 10 1016 0896 6273 95 90227 9 Krampfl K Schlesinger F Wolfes H Dengler R and Bufler J 2001 Functional diversity of recombinant human AMPA type glutamate receptors possible implications for selective vulnerability of motor neurons J Neurol Sci 191 1 19 23 Quirk JC Siuda ER and Nisenbaum ES 2004 Molecular determinants responsible for differences in desensitization kinetics of AMPA receptor splice variants J Neurosci 24 50 11416 20 doi 10 1523 JNEUROSCI 2464 04 2004 Robert A and Howe JR 2003 J Neurosci 23 3 847 58 Arhiv originalu za 10 chervnya 2019 Procitovano 21 lyutogo 2012 Banke TG Schousboe A and Pickering DS 2001 Comparison of the agonist binding site of homomeric heteromeric and chimeric GluR1 o and GluR3 o AMPA receptors J Neurosci Res 49 2 176 85 doi 10 1002 SICI 1097 4547 19970715 49 2 lt 176 AID JNR6 gt 3 0 CO 2 6 Grosskreutz J Zoerner A Schlesinger F Krampfl K Dengler R and Bufler J 2003 Kinetic properties of human AMPA type glutamate receptors expressed in HEK293 cells Eur J Neurosci 17 6 1173 78 doi 10 1046 j 1460 9568 2003 02531 x Lomeli H Mosbacher J Melcher T Ho ger T Geiger JR Kuner T Monyer H Higuchi M Bach A and Seeburg PH 1994 Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing Science 266 5191 1709 13 doi 10 1126 science 7992055 Mauceri D Cattabeni F Di Luca M and Gardoni F 2004 Calcium calmodulin dependent protein kinase II phosphorylation drives synapse associated protein 97 into spines J Biol Chem 279 22 23813 21 doi 10 1074 jbc M402796200 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Wu H Nash JE Zamorano P and Garner CC 2002 Interaction of SAP97 with minus end directed actin motor myosin VI Implications for AMPA receptor trafficking J Biol Chem 277 30928 34 doi 10 1074 jbc M203735200 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Zhu JJ Qin Y Zhao M Van Aelst L and Malinow R 2002 Ras and Rap control AMPA receptor trafficking during synaptic plasticity Cell 110 4 443 55 doi 10 1016 S0092 8674 02 00897 8 Borgdorff AJ and Choquet D 2002 Regulation of AMPA receptor lateral movements Nature 417 6889 649 53 doi 10 1038 nature00780 Park M Penick EC Edwards JG Kauer JA and Ehlers MD 2004 Recycling endosomes supply AMPA receptors for LTP Science 305 5692 1972 5 doi 10 1126 science 1102026 Makino H and Malinow R 2009 AMPA receptor incorporation into synapses during LTP the role of lateral movement and exocytosis Neuron 64 3 381 90 doi 10 1016 j neuron 2009 08 035 Howard MA Elias GM Elias LA Swat W and Nicoll RA 2010 The role of SAP97 in synaptic glutamate receptor dynamics Proc Natl Acad Sci U S A 107 8 3805 10 doi 10 1073 pnas 0914422107 Wang Z Edwards JG Riley N Provance DW Jr Karcher R Li XD Davison IG Ikebe M Mercer JA Kauer JA and Ehlers MD 2008 Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity Cell 135 3 535 48 doi 10 1016 j cell 2008 09 057 Beattie EC Carroll RC Yu X Morishita W Yasuda H Zastrow M and Malenka RC 2000 Regulation of AMPA receptor endocytosis by a mechanism shared with LTD Nat Neurosci 3 12 1291 1300 doi 10 1038 81823 Jung N and Haucke V 2007 Clathrin mediated endocytosis at synapses Traffic 8 9 1129 36 doi 10 1111 j 1600 0854 2007 00595 x Lu W and Ziff E 2005 PICK1 interacts with ABP GRIP to regulate AMPA Receptor Trafficking Neuron 47 3 407 21 doi 10 1016 j neuron 2005 07 006 Oglyadova literaturaDingledine R Borges K Bowie D et al 1999 The glutamate receptor ion channels 1 bereznya 2012 u Wayback Machine Pharmacological Reviews 51 7 62 Erreger K Chen PE Wyllie DJA et al 2004 Glutamate receptor gating Critical Reviews in Neurobiology 16 187 225 DOI 10 1615 CritRevNeurobiol v16 i3 Gouaux E 2004 Structure and function of AMPA receptors Journal of Physiology 554 249 253 DOI 10 1113 jphysiol 2003 054320 Kew JN and Kemp JA 2005 Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology Psychopharmacology Berlin 179 1 4 29 DOI 10 1007 s00213 005 2200 z Palmer CL Cotton L and Henley JM 2005 The molecular pharmacology and cell biology of alpha amino 3 hydroxy 5 methyl 4 isoxazolepropionic acid receptors Pharmacological Reviews 57 2 253 277 DOI 10 1124 pr 57 2 7 Cya stattya nalezhit do vibranih statej Ukrayinskoyi Vikipediyi

Дата публікації:
Топ