Проце́синг, котранскрипці́йна модифіка́ція, посттранскрипці́йна модифіка́ція — дозрівання новосинтезованої молекули РНК до її функціонально активної форми.
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOW1MMll6TDFCeWIyTmxjM05wYm1kZmIyWmZiVkpPUVM1emRtY3ZNelV3Y0hndFVISnZZMlZ6YzJsdVoxOXZabDl0VWs1QkxuTjJaeTV3Ym1jPS5wbmc=.png)
Яскравим прикладом процесингу є дозрівання пре-мРНК до зрілої мРНК, із якої в цитоплазмі буде зчитуватися інформація про амінокислотну послідовність білків (трансляція). Утім, процесингу зазнають не лише мРНК, а й багато видів некодуючих РНК, транспортна РНК та рибосомна РНК.
У підручниках часто пишуть, що дозрівання пре-мРНК відбувається після її зчитування з ДНК матриці. Таке явище відповідає лабораторним умовам (in vitro), коли стадії процесингу мРНК вивчають поступово, незалежно одна від одної. Але за умов in vivo, у живих клітинах, процесинг мРНК відбувається безпосередньо під час транскрипції в складі РНК-полімеразного комплексу. Тому коректним терміном для мРНК дозрівання є котранскрипційна модифікація.
Проте не всі види РНК зазнають процесингу під час синтезу. Так, молекули тРНК дріжджів Saccharomyces cerevisiae дозрівають (зазнають сплайсингу) у цитоплазмі з подальшим експортом у ядро і поверненням до цитоплазми, тому в такому випадку коректним є термін «посттранскрипційна модифікація». Але у фаховій літературі частіше використовують термін «процесинг тРНК».
Процесинг мРНК
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2ZFdzdmRHaDFiV0l2T1M4NU9DOU5ZWFIxY21WZmFIVnRZVzVmYlZKT1FTNXdibWN2TkRRd2NIZ3RUV0YwZFhKbFgyaDFiV0Z1WDIxU1RrRXVjRzVuLnBuZw==.png)
Процесинг пре-мРНК до зрілої мРНК відбувається безпосередньо в складі РНК-полімеразного комплексу в ядрі. Синтез мРНК виконує РНК-полімераза II. До її C-кінцевого домену приєднуються фактори, що діють на різних стадіях дозрівання транскрипту. Оскільки процесинг відбувається безпосередньо під час синтезу молекули РНК, а сплайсинг відбувається одразу після синтезу сплайс-сайтів, то пре-мРНК транскрипт для більшості генів багатоклітинних організмів можна назвати умовною теоретичною молекулою, яка не існує як така in vivo. Однак можливі варіанти сплайсингу поза РНК-полімеразним комплексом.
Загалом процесинг мРНК ділиться на зміну 3'- та 5'-кінцевих ділянок молекули (кепування та поліаденілування, відповідно) та сплайсинг (вирізання частин молекули РНК — інтронів). Модифікації 3'- та 5'-кінцевих ділянок молекули РНК, не лише мРНК, дуже важливі для стабільності РНК під час перебування в ядрі. «Відкриті» кінці РНК стають мішенями нуклеаз, таких як комплекс екзосома. Тому молекули РНК, які перебувають певний час у ядрі мають зміни на своїх 3'- та 5'-кінцевих ділянках.
Кепування
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODRMemd5TDBOaGNGOXRVazVCTG5CdVp5OHlNREJ3ZUMxRFlYQmZiVkpPUVM1d2JtYz0ucG5n.png)
Кепування — це додавання кепу до [en] пре-мРНК, що відбувається в декілька стадій за допомогою ферменту, що приєднує кеп (англ. mRNA-capping enzyme), та гуаніл-N7-метилтрансферази. Унаслідок цих реакцій на 5'-кінці мРНК формуються один чи два модифіковані нуклеотиди (найчастіше — метил-гуанідин), з'єднані з рештою мРНК незвичайним 5'-5' трифосфатним зв'язком.
Кепування виконує такі функції:
- захист мРНК від деградації нуклеазами;
- участь у подальшому процесингу, сплайсингу;
- експорт мРНК у цитоплазму;
- участь у трансляції.
Сплайсинг
Сплайсинг — це механізм, завдяки якому вирізаються інтрони — некодуючі ділянки пре-мРНК, тобто послідовності, які потім не будуть використані як матриця для біосинтезу білків. Зріла мРНК втрачає інтрони, залишаючи у своєму складі лише екзони. Сплайсинг відбувається за участі сплайсосоми, що містить малі ядерні РНК. У багатьох випадках пре-мРНК ще продовжує синтезуватися, тоді як інтрони вже вирізаються. Інтрон, що вирізається, має форму ласо (англ. lariat). Швидкість сплайсингу в евкаріот досить велика: у 10 % випадків у дріжджів сплайсосома може відрізати інтрон, коли полімераза знаходиться на відстані лише у 26-36 нуклеотидів, а 50 % сплайсингу завершується за 1,4 сек. після завершення синтезу 3'-кінцевого сплайс-сайту.
Альтернативний сплайсинг
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWxMMlV5TDBkaUxUSXdNRFV0TmkwM0xYSTFPQzB6TG5CdVp5OHpNREJ3ZUMxSFlpMHlNREExTFRZdE55MXlOVGd0TXk1d2JtYz0ucG5n.png)
У багатьох еукаріотів кількість білків, що можуть формуватись у клітинах, значно перевищує кількість генів, закодованих у ядрі. Так, згідно з результатами проєкту ENCODE (Енциклопедія елементів ДНК) 2012 року, у людини наявний 21 061 ген, що кодує білки, тоді як самих білків у клітинах людини — від 250 000 до мільйона. Різноманіття білків порівняно з кількістю генів досягається також завдяки явищу альтернативного сплайсингу.
При альтернативному сплайсингу з молекули пре-мРНК вирізаються різні комбінації інтронів, а перекомбіновані екзони зшиваються та формують різні зрілі мРНК. Таким чином, з одного гена можна отримати одну пре-мРНК, але багато видів зрілої мРНК і, відповідно, багато різних білків.
Гени пивних дріжджів Saccharomyces cerevisiae містять невелику кількість коротких інтронів, а в інших одноклітинних еукаріот, наприклад, трипаносом, найчастіше їх зовсім немає. Тому альтернативний сплайсинг в одноклітинних ядерних відбувається рідко.
Натомість у багатоклітинних еукаріотів альтернативний сплайсинг — дуже поширене явище. Так, у людини приблизно 95 % пре-мРНК підлягають цьому процесу. Варіанти мРНК, що утворилися з однієї пре-мРНК, називають сплайс-варіантами або мРНК-ізоформами, і часто вони бувають тканинно-специфічними (тобто один сплайс-варіант існує в одній тканині, другий — в іншій). У плодової мухи D. melanogaster альтернативний сплайсинг спричинює детермінацію статі, а один ген Dscam (англ. Down syndrome cell adhesion molecule) кодує понад 38 000 різних варіантів мРНК і, відповідно, білків (кількість, що більша за число генів у цього виду мух).
Основними регуляторам вибору варіантів сплайсингу є сила сплайс-сайту, модифікації гістонових хвостів (див. ілюстрацію «Схематичне зображення котранскрипційного процесингу пре-мРНК до зрілої мРНК») та позиція нуклеосоми, взаємодія РНК з різними РНК-зв'язуючими білками тощо. Сила сплайс-сайту відповідає частоті впізнавання цього сайту сплайсосомою і включення даного екзону у всіх синтезованих мРНК — це так званий «конститутивний сплайсинг». У регуляції сплайсингу беруть участь білки регулятори сплайсингу (англ. SR proteins), такі як NOVA1 та PTBP1 (англ. Polypyrimidine tract-binding protein 1) та гетерогенні ядерні рибонуклеопротеїни (гяРНП, англ. hnRNP)
Окрім участі альтернативного сплайсингу в нормальній життєдіяльності організму, це явище може призводити до хвороб.
Проте не всі транскрипти, згенеровані альтернативним сплайсингом, можуть кодувати білки чи виконувати інші функції.
Поліаденілування
Після відрізання (англ. cleavage) транскрипту від РНК-полімеразного комплексу до молекули пре-мРНК із [en] додається хвіст із багатьох залишків аденіну, звідки походить і назва реакції. Сигнал поліаденілування (поліА- чи polyA-сигнал, іноді polyA-сайт), так само як і стартовий сигнал, закодований у гені, і, відповідно, зчитується РНК полімеразою II у пре-мРНК. PolyA-сигнал має 2 компоненти: послідовність із 6 нуклеотидів AAУАAA (Т у ДНК замінюється на У в РНК), та У- або Г/У-збагачена послідовність, що розміщується на відстані 20 нуклеотидів від першого сигналу. Білки CPSF (англ. Cleavage-Polyadenylation Specificity Factor) та CstF (англ. Cleavage stimulation Factor) розпізнають ці сигнали.
PolyA-полімераза синтезує хвіст довжиною в 100—200 аденінових нуклеотидів. Довжина polyA-хвоста варіює між різними видами. Так, у людини в середньому додається 250—300 аденінів, а у дріжджів — 70-80.
Поліаденілування відбувається одразу після розщеплення молекули РНК (червоні ножиці на схемі «Котранскрипційний процесинг пре-мРНК до зрілої мРНК»), тому сигнал для поліаденілування ще називають сигналом для розщеплення та поліаденілування (англ. cleavage and polyadenylation).
Поліаденілування виконує такі функції:
- Експортування мРНК з ядра;
- Стабільність мРНК, включаючи захист мРНК від деградації нуклеазами;
- Участь у трансляції;
- [en] експресії генів. Довжина polyA хвоста має важливе значення для контролю кількості білків, що будуть синтезовані із цієї РНК. Також у 3'-нетрансльованій ділянці містяться сайти розпізнавання молекулами РНК інтерференційного механізму, такими як мікроРНК.
Альтернативне поліаденілування
Наприкінці першого десятиріччя XXI ст. стало можливим робити секвенування [en] (англ. RNA-Seq) цілих транскриптомів. Це дало можливість встановити, що багато генів людини мають більше одного polyA-сигналу, що призводить до формування різних 3'-кінців однієї пре-мРНК.
До 2011 року стало зрозуміло, що багато білок-кодуючих генів мають не один, а декілька сайтів поліаденілування, між якими відбувається вибір під час синтезу мРНК. У людини 50 % генів можуть кодувати різні транскрипти завдяки альтернативному поліаденілуванню.
У деяких випадках альтернативне поліаденілування призводить до зміни амінокислотної послідовності білків, тоді як в інших варіації виникають в 3'-некодуючій ділянці мРНК, а кодуюча послідовність залишається незмінною. При виборі сайту поліаденілування може трапитись вкорочення 3'-нетрансльованої ділянки молекули мРНК, що призведе до втрати регуляторних елементів для взаємодії з мікроРНК, тоді, найімовірніше, мРНК буде менше пригнічуватися, і відповідно, з неї синтезуватиметься більше білків.
Вибір polyA-сайту залежить від багатьох умов, таких як ріст клітини, її розвиток та диференціація, а також патологічні процеси, зокрема розвиток пухлин.
Прикладом альтернативного поліаденілування є ген важкого ланцюга імуноглобуліну IgM, білок якого проходить зміну від мембраннозв'язаної до вільної форми. Така зміна є результатом вибору одного із двох polyA-сайтів.
Альтернативне поліаденілування часто трапляється під час утворення нейронів, де за рахунок такого процесу сотні генів мають більші 3' нетрансльовані ділянки — такі гени отримали назву подовжених (англ. extended gene). Основним білком, який призводить до формування довшого 3'-кінця у нейронів — РНК-зв'язуючий білок Elav (англ. embryonic lethal abnormal visual). У плодової мухи його активність залежить від промоторної ділянки генів. У подовжених генів РНК-полімераза II — фермент, що синтезує РНК — затримується на довший час на початкових стадіях транскрипції в порівнянні з іншими генами.
Цікавим є те, що альтернативне поліаденілування може впливати на розміщення білку, що зчитується з даної мРНК у клітині, хоча при цьому не змінюється просторове розміщення самої мРНК у цитоплазмі. Так мРНК CD47 у клітинних лініях людини може мати два варіанти 3'-нетрансльованої ділянки: коротшу і довшу. Білки CD47, які транслювались із мРНК з довшою 3'-нетрансльованою ділянкою, розміщувалися здебільшого біля поверхні клітин, а CD47-протеїни, які було синтезовано з коротшої форми мРНК, були знайдені в ендоплазматичному ретикулумі.
- Відсутність поліаденілування, полі-A(-)
мРНК гістонів типово не підлягають поліаденілуванню у всіх організмів, натомість мають специфічні структури на 3'-кінці (див. п «Процесинг мРНК гістонів»), які захищають їх від деградації нуклеазами. Але крім мРНК гістонів у клітинних лініях H9 та HeLa було знайдено мРНК, які можуть у деяких випадках не мати полі-A хвосту, такі як мРНК znf460 та sesn3
Регуляція процесингу мРНК
Паузи, які робить РНК-полімераза II, модифікації її C-кінцевого домену (фосфорилювання), метилювання ДНК, позиція нуклеосоми, модифікації гістонових хвостів (їх [en], [en]), формування вторинних структур синтезованої РНК, модифікації нуклеотидів та редагування РНК — всі ці фактори, що, по-перше, можуть впливати один на одного, а по-друге регулюють процесинг, призводять до наявності чи відсутності кепу, вибору сайтів сплайсингу та polyA-сайтів для альтернативного сплайсингу та поліаденілування, відповідно. Таким чином ці зміни призводять до різноманіття мРНК та встановлюють долю транскрипту: чи буде мРНК одразу руйнуватися екзосомним комплексом у ядрі, чи буде експортована до цитоплазми і чи зможуть мікроРНК взаємодіяти з нею, пригнічуючи біосинтез білків та/або деградувати її в цитоплазмі.
Процесинг мРНК гістонів
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWpMMk5sTDBocGMzUnZibVZmYlZKT1FTNXpkbWN2TlRVd2NIZ3RTR2x6ZEc5dVpWOXRVazVCTG5OMlp5NXdibWM9LnBuZw==.png)
Синтез і дозрівання мРНК гістонів, що складають нуклеосому (H2A, H2B, H3 та H4) і лінкерного гістону H1 відрізняється від процесингу інших еукаріотичних мРНК. По-перше синтез мРНК цих гістонів відбувається у строгій залежності від клітинного циклу — гени гістнонів експресуються на початку . При чому по завершенню S-фази або при припиненні з різних причин реплікації ДНК, мРНК цих гістонів швидко руйнується комплексом екзосоми.
Структура мРНК зазначених п'яти гістонів відрізняється від мРНК інших генів — це єдині відомі мРНК еукаріот, у яких стабільно відсутній polyA-хвіст, тобто у них не відбувається поліаденілування. Натомість мРНК гістонів мають структуру стебло-петля, яка формується 6 парами нуклеотидів та 4 нуклеотидами у самій петлі. Також особливістю структури мРНК гістонів є відсутність інтронів та невеликі розміри 5'- та 3'-нетрансльованих ділянок, хоча це може бути притаманним і іншим еукаріотичним генам.
Оскільки структура мРНК гістонів відрізняється від мРНК інших генів, процесинг їх також має особливості. Сплайсинг мРНК гістонів не відбувається за відсутності інтронів. Процесинг 3'-нетрансльованої ділянки включає в себе низку нестандартних ферментів та рибонуклеопротеїнових комплексів, таких як U7 мяРНК, ZFP100, LSM11-LSM10. Відрізання мРНК гістону під час транскрипції відбувається у місці між структурою стебло-петля і послідовністю, яка знаходиться на відстані 15 нуклеотидів далі і має назву HDE (англ. histone downstream element).
Цікавим є те, що варіанти гістонів, такі як H3.3, macro-H2A, H2A.Z та H1.0 синтезуються та процесуються як інші мРНК. Тобто їх транскрипція йде не лише в S-фазу, а впродовж всього циклу клітини, та в них відбувається поліаденілування.
Процесинг тРНК
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODVMemsyTDFSU1RrRXRVR2hsWDNsbFlYTjBYMkpzWVc1amJ5NXpkbWN2TWpJd2NIZ3RWRkpPUVMxUWFHVmZlV1ZoYzNSZllteGhibU52TG5OMlp5NXdibWM9LnBuZw==.png)
Процес біосинтезу білків має необхідну ланку — молекулу транспортної РНК (тРНК), яка повинна розпізнати триплет — послідовність із трьох нуклеотидів матричної РНК (мРНК), що завантажена на рибосому, і відповідно до такого триплетного коду донести амінокислоту до поліпептидного ланцюга білку, що синтезується.
Але молекула тРНК не синтезується в готовому вигляді — вона транскрибується [en] з ДНК матриці у вигляді пре-тРНК і проходить стадію дозрівання, у результаті якої набуває третинної структури L-подібної форми, завдовжки у 74-95 нуклеотидів (найчастіше 76). З одного кінця вона містить антикодонову послідовність, що буде комплементарною кодону мРНК, з іншого — амінокислоту (акцепторне стебло).
Процесинг тРНК включає п'ять етапів:
- Від'єднання 5'-послідовності (англ. 5′ leader) [en] за участі рибонуклеопротеїнового комплексу.
- Від'єднання 3'-хвоста (англ. 3′ trailer) комбінацією з декількох екзо- та ендонуклеаз.
- Додавання послідовності трьох нуклеотидів CCA (цитозин-цитозин-аденін) до 3' кінця молекули, які будуть неспареними і до яких буде приєднуватися амінокислота.
- Вирізання інтрону (сплайсинг), яке відбувається в більшості еукаріотів та у деяких тРНК архей.
- Модифікації тРНК в різних місцях включаючи редагування РНК, метилювання нуклеотидів.
5'-кінець пре-тРНК розрізається РНКазою P, а 3'-послідовність процесується тРНКазою Z (англ. tRNase Z) та іншими ферментами.
У людини трапляються пре-тРНК як з інтроном, так і без нього. Ендонуклеаза, яка здійснює сплайсинг пре-тРНК, має чотири компоненти, що формують комплекс TSEN (англ. tRNA splicing endonuclease, TSEN, SEN): каталітичні субодиниці TSEN2 та TSEN34 й структурні субодиниці TSEN15 та TSEN54. Ці субодиниці виникли внаслідок кількох випадків дуплікації генів у ході еволюції ядерних, із подальшою спеціалізацією кожної субодиниці. Sen2 та Sen34 субодиниці мають найбільший рівень гомології з нуклеазами архей.
Процесинг тРНК сильно відрізняється у різних організмів — для кожного із п'яти етапів у ході еволюції виникли різні сценарії: декілька можливостей формування 3'- та 5'-кінців, два різних шляхи сплайсингу тРНК, варіації у додаванні CCA і механізмах контролю якості тРНК. Додатковими варіаціями є декілька шляхів експорту тРНК із цитоплазми в ядро, також був відкритий механізм імпорту тРНК в мітохондрії. У мітохондріях всіх організмів відбувається власна трансляція, але мітохондріальна ДНК містить не всі гени тРНК, отже деякі з них повинні доставлятись спочатку з ядра в цитоплазму, а далі із цитоплазми в мітохондрію.
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWlMMkkxTDBKMWJHZGxMV2hsYkdsNExXSjFiR2RsWDBKSVFsOTBVazVCWDJsdWRISnZiaTV3Ym1jdk1qSXdjSGd0UW5Wc1oyVXRhR1ZzYVhndFluVnNaMlZmUWtoQ1gzUlNUa0ZmYVc1MGNtOXVMbkJ1Wnc9PS5wbmc=.png)
У більшості організмів основним етапом вирізання інтрону тРНК є розпізнавання специфічної структури BHB (англ. bulge-helix-bulge), яка є маркером інтрон-екзонного переходу і складається з таких частин: коротка послідовність неспарених нуклеотидів, потім спіраль, сформована спареними нуклеотидами, за нею — знову коротка послідовність неспарених нуклеотидів (див. ілюстрацію).
У червоних водоростей [en] є гени тРНК, що кодують транскрипт із декількома інтронами, або такими інтронами, де 3'-частина кодуючої послідовності тРНК лежить в 5'-частині гена. Для процесингу таких пре-тРНК кінці молекули повинні бути зшиті у кільце, і вже потім відбуається сплайсинг.
Процесинг рРНК
Молекули рРНК формують коровий комплекс (серцевину) рибосоми. Утворення більшості варіантів пре-рРНК відбувається в ядерцях, де міститься кілька тандемних повторів генів рРНК. [en] синтезує з матриці ДНК довгий продукт, поліцистронну РНК (англ. polycistronic RNA), пре-рРНК. Потім вона розрізається на окремі молекули рРНК. На відміну від інших типів рРНК, 5S рРНК синтезуються в ядрі поза ядерцем і цей процес каталізує [en].
Процесинг рРНК дуже консервативний у більшості організмів і складається з таких стадій:
- транскрипції пре-рРНК у вигляді довгої поліцистронної РНК, та додаткових окремих рРНК;
- модифікації ділянок пре-рРНК;
- розрізання пре-рРНК до зрілих рРНК;
- формування комплексу з рибосомними білками;
- в еукаріотів додаткові стадії включають у себе імпорт рибосомних білків із цитоплазми в ядро та подальший експорт (рибосомних субодиниць) у цитоплазму.
Модифікація та сплайсинг пре-рРНК відбувається завдяки одному з типів некодуючих РНК — [en], мяцРНК (англ. snoRNA), що взаємодіють із малими ядерцевими білками (англ. snoRNP) в еукаріотів та малими рибонуклеопротеїнами (англ. sRNP) в архей. Потім [en] та [en] взаємодіють із комплексом 5S рРНК та L5 рибосомним білком та іншими рибосомними білками і формують 60S субодиницю (у еукаріот), а 18S рРНК формує 40S субодиницю рибосоми. 40S та 60S рибосомні субодиниці експортуються до цитоплазми, де вони з'єднуються з мРНК і формують рибосому.
Процесинг 5S рРНК у дріжджів відбувається за допомогою екзонуклеаз Rex1p, Rex2p, й Rex3p та Ro білка. 5S рРНК може бути поліаденільованна та деградована комплексом екзосоми.
В архей, які найчастіше мають одну копію кожного гена, можуть бути більше ніж вісім копій генів рРНК. Гени рРНК транскрибуються поліцистронно в одному опероні, але у деяких організмів, таких як H. cutirubrum гени рРНК перемішані з генами тРНК в одному опероні. Тоді як у [en] та [en] 5S рРНК ген не закодований в одному опероні з іншими рРНК — він повинен бути транскрибований незалежно.
Видалення інтронів в архей відбувається завдяки нуклеазам, які специфічні до цього домену організмів і основним моментом є розпізнавання мотиву, що є маркером екзон-інтронного переходу BHB (англ. bulge-helix-bulge) як і у сплайсингу тРНК (див ілюстрацію «BHB мотив сплайсингу тРНК»).
Процесинг інших некодуючих РНК
Некодуючі РНК, нкРНК — це функціональні РНК молекули, нуклеотидна послідовність яких не переводиться в амінокислотну послідовність білків, звідси і назва — вони не кодують білки. Функції нкРНК полягають в регуляції експресії генів на різних рівнях (транскрипція, сплайсинг, мРНК деградація, трансляція), вплив на структуру хроматину. Некодуючі РНК бувають короткими або малими (англ. small ncRNA), такими як мікроРНК чи піРНК, та довгими нкРНК, що більше за 200 нуклеотидів у довжину, наприклад Xist, що бере участь в інактивації X-хромосоми.
Некодуючі РНК, що беруть участь у РНК інтерференції
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWlMMkkzTDA1alVrNUJYMkpwYjJkbGJtVnphWE5mSlRJNGRtVmpkRzl5SlRJNUxuTjJaeTgxTURCd2VDMU9ZMUpPUVY5aWFXOW5aVzVsYzJselh5VXlPSFpsWTNSdmNpVXlPUzV6ZG1jdWNHNW4ucG5n.png)
РНК-інтерференція, РНКі, (RNA interference, RNAi) — механізм, що регулює експресію генів в еукаріотів шляхом деградації цілевої мРНК та/або приглушення трансляції. У РНКі беруть участь дволанцюгові малі некодуючі РНК, що можуть походити з генів, некодуючих частин ДНК, антисенс РНК чи [en]. Також малі нкРНК можуть потрапляти в клітину екзогенно, з вірусів, призводячи до клітинної загибелі шляхом апоптозу — способу позбавитися заражених клітин в організмі. Такі короткі некодуючі РНК синтезуються у вигляді прекурсорів (попередників), які повинні пройти стадію процесингу для того, щоб сформувати зрілі, функціональні РНК, які будуть взаємодіяти з РНК-індукованим комплексом заглушення (RISC англ. , RNA induced silencing complex) і впливати на експресію цільових генів.
Процесинг мікроРНК
МікроРНК походять із частин ДНК, які можуть кодувати власне лише мікроРНК, із мікроРНК кластерів, можуть міститися в інтронах генів, що кодують білки, та бути мітронами — частинами інтронів мРНК, що процесуються за допомогою сплайсосоми та комплексу екзосома, а не ферменту Дроша. Одразу після транскрипції мікроРНК прекурсори називаються прі-мікроРНК і мають свою власну, характерну структуру, стебло-петля (англ. stem–loop) зі шпилькою, оточеною послідовністю дволанцюгової РНК. Прі-мікроРНК розпізнається ферментом Дроша, який відрізає нуклеотиди по боках від структури стебло-петля, формуючи пре-мікроРНК, довжиною приблизно 70 нуклеотидів. Пре-мікроРНК переноситься з ядра до цитоплазми за допомогою експортину-5. У цитоплазмі фермент Дайсер відрізає шпилькову частину пре-мікроРНК, формуючи дволанцюгову, не повністю комплементарно-зв'язану структуру довжиною 21-24 нуклеотиди — мікроРНК/мікроРНК* (з зірочкою). Далі білок родини Аргонавт обирає мікроРНК з дуплекса, а мікроРНК* деградується. Зріла мікроРНК взаємодіє з RISC і призводить до деградації/заглушення трансляції із цільової мРНК, до якої дана мікроРНК частково комплементарна. Сайти взаємодії з мікроРНК частіше лежать у 3' нетрансльованій ділянці мРНК (англ. 3' UTR), але також і в їх екзонах.
Процесинг міРНК
Малі інтерферуючі РНК вперше були вивчені на рослинах, як похідні вірусів. Зараз зрозуміло, що міРНК в еукаріотів походять із різних частин геному, і можуть бути екзогенного походження. Біогенез міРНК залежить від того, чи для цього необхідна РНК-залежна РНК-полімераза.
У тварин міРНК формуються з дволанцюгових РНК (длРНК, англ. dsRNA). У цитоплазмі (або ядрі) Дайсер виконує розрізання длРНК на міРНК-дуплекс довжиною 20-25 нуклеотидів із 2 нуклеотидами, неспареними на 3' кінці, та 5' монофосфатом. Один із двох ланцюгів міРНК-дуплексу взаємодіє з білком сімейства Аргонавт, і цей комплекс призводить до РНК-індукованого заглушення генів за участі RISC.
У рослин та червів формування міРНК залежить від РНК-залежної РНК-полімерази (RdRP). У рослин формується прекурсор міРНК, другий, комплементарний ланцюг якого синтезується за допомогою RdRP. У результаті дволанцюгова РНК розрізається за допомогою Дайсера на міРНК, які метилюються ферментом HEN1 і взаємодіють із білками родини Аргонавт.
У Caenorhabditis elegans прекурсори міРНК формуються з довгих дволанцюгових РНК за допомогою ферменту Дайсер (DCR-1), і взаємодіють із білком родини Аргонавт. Такий комплекс з'єднується із цільовою мРНК і за допомогою РНК-залежної РНК-полімерази синтезуються вторинні міРНК з 5' трифосфатними кінцями.
Різниця між функціонуванням малих інтерферуючих РНК та мікроРНК — це повна чи неповна комплементарність даної нкРНК до послідовності мРНК, відповідно. При взаємодії мікроРНК з мРНК деякі нуклеотиди залишаються неспареними. Вважається, що міРНК в природі частіше зустрічаються у рослин.
Процесинг піРНК
Більшість білків сімейства Аргонавт взаємодіють як із міРНК так і з мікроРНК, але є підродина, PIWI (англ. P-element-induced wimpy testis), що специфічно функціонує з піРНК для заглушення активності транспозонів.
Зчитуються піРНК з піРНК-кластерів або активних транспозонів. Обидва види транскриптів досить довгі і для дозрівання потребують процесингу. Найкраще цей процес вивчений у плодової мухи Drosophila melanogaster. Первинних шлях процесингу піРНК не до кінця з'ясований, виконується, скоріше за все, за допомогою нуклеази Zucchini (Zuc), після розрізання такий прекурсор піРНК взаємодіє з Piwi чи Aubergine (Aub). У цьому процесі ще беруть участь білок теплового шоку 83 (Hsp83) та Shutdown (Shu). У результаті формується зріла піРНК, антисенсна транскрипту активного транспозону. Така піРНК вступає в «Пінг-понг» цикл, у якому вона з'єднується із транскриптом транспозону (сенс) і за допомогою Piwi чи Aubergine (Aub) розрізає його на зрілу піРНК (сенс). Потім цикл продовжується коли сенс піРНК та білок сімейства Аргонавт зв'язуються з антисенсним транскриптом з піРНК кластерів і розрізають його до довжини зрілої піРНК (антисенс). «Пінг-понг» цикл повторюється (див. ілюстрацію «Біогенез коротких некодуючих РНК»).
Довгі некодуючі РНК
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODFMelU1TDA5TVJWOXpaV052Ym1SaGNubGZjM1J5ZFdOMGRYSmxMbXB3Wnk4eU5UQndlQzFQVEVWZmMyVmpiMjVrWVhKNVgzTjBjblZqZEhWeVpTNXFjR2M9LmpwZw==.jpg)
Довгі некодуючі РНК, днРНК (англ. lncRNA) — це великий клас РНК, що характеризується довжиною більше за 200 нуклеотидів та відсутністю відкритої рамки зчитування в їх послідовності, тобто їхня нуклеотидна послідовність не є кодом для амінокислотної послідовності білків.
Довгі некодуючі РНК мають багато спільних рис із мРНК, хоча їхній біогенез не так добре вивчений: вони часто синтезуються за допомогою РНК-полімерази II, поліаденілуються та проходять сплайсинг і навіть альтернативний сплайсинг. При цьому деякі специфічні днРНК які знаходяться довгий час у ядрі, проте не мають класичного поліаденілування, зазвичай мають інші структури, які забезпечують стабільність. Наприклад, днРНК [en] має цікаву три-ланцюгову структуру де і 5' і 3'-кінцеві ділянки знаходяться всередині і не підлягають нуклеазній деградації.
ДнРНК можуть бути закодовані в геномі як у сенс- так і в антисенс-напрямках відносно генів, що кодують білки, можуть знаходитися в інтронах генів або бути міжгенними.
На 2014 рік ідентифіковано понад 10000 міжгенних довгих некодуючих РНК і багато інтронних. Довгі некодуючі РНК експресуються на нижчих рівнях, ніж протеїн-кодуючі РНК (мРНК), також вони часто є тканино-специфічними. Функції днРНК слабко вивчені, але деякі з них регулюють рівні транскрипції певних генів шляхом безпосереднього зв'язування з факторами транскрипції, або завдяки епігенетичним механізмам регуляції експресії генів.
Довгі некодуючі РНК піддаються нуклеотидним модифікаціям, таким як метилювання цитозину та аденіну. Багато із цих посттранскрипційних модифікацій є оберненими, і скоріше за все, регулюють функції днРНК.
Здатність довгих некодуючих РНК згортатися у вторинну та третинну структури є основною характерною рисою функціонування цього класу некодуючих РНК. У структурі днРНК є шпильки, частини повної та неповної комплементарності, псевдовузли, що призводять до формування певної 3D моделі зі спіралями, які знаходяться паралельно чи перпендикулярно одна до одної — структури, які певним чином аналогічні елементам вторинної структури білків. Такі структури, вважається, і надають довгим некодуючим РНК можливість виконувати свої функції.
Редагування та модифікації РНК
Редагування РНК
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOWhMMkU1TDBSbGMyRnRhVzVwWlhKMWJtZERkRzlWTG5CdVp5OHlNakJ3ZUMxRVpYTmhiV2x1YVdWeWRXNW5RM1J2VlM1d2JtYz0ucG5n.png)
Редагування РНК — це процес, при якому окремі нуклеотиди замінюються на інші в молекулі РНК. Також до редагування РНК відносять вставки та вирізання нуклеотидів РНК, що не є результатом сплайсингу. Редагування РНК змінює інформацію, закодовану в молекулі РНК і якщо це відбувається в кодуючій ділянці матричної РНК, то білок, що з неї буде зчитуватися, буде містити іншу амінокислоту. У тому випадку якщо додається/відрізається нуклеотид, — буде відбуватися зсув [en], що призведе до кардинальної зміни амінокислот білка або деградація мРНК.
У процесі редагування РНК часто беруть участь багато різних білків та іноді також некодуючих РНК.
Редагування РНК присутнє у багатьох різних організмів. У рослин цей процес відбувається в мітохондріях і пластидах. У пластидах квіткових рослин від 30 до 40 цитозинів змінюються на урацили, тоді як у папоротей та мохоподібних ця цифра може досягати декількох сотень. Мітохондріальна ДНК квіткових рослин змінює приблизно 450 цитозинів на урацили, і в основному цей процес стосується мРНК, але у нижчих рослин Ц-У редагування РНК відбувається частіше (до 2000 нуклеотидів) і може проходити у зворотному напрямку.
У людини найчастіше відбувається зміна аденозину на інозин (A-на-I), що відбувається за допомогою сім'ї ферментів Аденозин-дезамінази РНК (англ. ADAR). ADAR здатні до з'єднання із дволанцюговими молекулами РНК і дезамінувати (прибрати аміно-групу, -NH2) аденозин до інозину. Інозин розшифровується іншими ферментами в основному як гуанозин. A-на-I редагування РНК часто відбувається в транспозонах, таких як Alu-повтори, тому що вони здатні формувати багато дволанцюгових РНК, тоді як було зафіксовано лише декілька десятків випадків редагування РНК в неповторювальних елементах геному (таких, як гени, що кодують білки), і більшість із них стосуються тканин нервової системи.
Іншим видом редагування РНК у людини є зміна Ц-на-У, яка виконується за допомогою інших дезаміназ, APOBEC. Але такий вид редагування РНК не є розповсюдженим і відбувається переважно в ентероцитах тонкого кишечнику та в деяких інших клітинах (моноцити).
Редагування РНК є додатковим механізмом збільшення різноманіття РНК, а також способом контролю їхнього рівня, адже редагування може призводити до деградації молекули РНК.
Модифікації РНК
Під час дозрівання РНК різні ферменти можуть хімічно змінювати [en]. Такі зміни можуть відбуватися як в азотистих основах, так і в 2' положенні рибози, чи одночасно і там і там. Також є модифікації, які відбуваються у декілька етапів поза молекулою РНК, а потім приєднуються до РНК за допомогою реакції нуклеотидної заміни. Прикладом такої реакції є кепування в деяких вірусів — до мРНК приєднується вже метильований гуанозин, метилювання якого пройшло на молекулі ГТФ. На сьогодні відомо понад 100 різних хімічних модифікацій РНК, хоча функції більшості з них залишаються невідомими.
Оскільки РНК молекули, як вважалося, порівняно не довго існують у клітині, на сьогодні переважає думка, що модифікації рибонуклеотидів не довговічні, і після ковалентного з'єднання хімічної групи вона вже не від'єднується. Але є деякі відомості починаючи із 2011 року про обернене метилювання аденозину РНК (m6A).
Найбільш редагованими з видів РНК є транспортні РНК — приблизно один із п'яти нуклеотидів тРНК є модифікованим, також відомо більше 50 різних видів модифікацій нуклеотидів тРНК. Цікавим є те, що антикодонова петля є мішенню багатьох модифікацій нуклеотидів, при чому це залежить від того, яку амінокислоту і відповідно який антикодон містить дана тРНК. Оскільки послідовності антикодонових нуклеотидів різні, різними бувають модифікації тих нуклеотидів, які оточують антикодон (34-ий і 37-ий нуклеотиди найчастіше модифікуються), але вони забезпечують структурну відкритість антикодону і збільшують кодон-антикодонове впізнання.
Модифікації уридину
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODBMelJoTDFONWJuUm9aWE5wYzE5dlpsOVFjMlYxWkc5MWNtbGthVzVsTG5OMlp5OHlNakJ3ZUMxVGVXNTBhR1Z6YVhOZmIyWmZVSE5sZFdSdmRYSnBaR2x1WlM1emRtY3VjRzVuLnBuZw==.png)
- Псевдоуридин (Ψ)
Модифікація РНК, яка зустрічається найчастіше, це ізомеризація уридину на псевдоуридин (Ψ). Псевдоуридин, на відміну від урідину, здатен формувати додатковий водневий зв'язок, тому така модифікація призводить до збільшення структурної стабільності молекули РНК: пара U-A легше розплітається, ніж пара Ψ-A. Так, у дріжджів при тепловому шоці більшість молекул РНК деградують за допомогою екзосомального комплексу, проте ті, які мають на своєму 3'-кінці псевдоуридин гірше плавляться і є більш стабільні, оскільки екзосомі треба мати вільний, одноланцюговий 3'-кінець для нуклеазної активності.
У дріжджів псевдоуридин наявний у 46 позицій чотирьох рРНК (25S, 18S, 5.8S, та 5S), та у шести позиціях у малих ядерних РНК [en], [en], та [en]. Транспортна РНК отримує перетворений уридин у псевдоуридиновій петлі за допомогою спеціальних ферментів, псевдоуридин синтаз (англ. pseudouridine synthase, PUS). Людини має 23 білки з доменом псевдоуридин синтази, але вони не вивчені до кінця. У вересні 2014 року Schwartz та співавтори випустили у журналі Cell статтю про наявність псевдоуридину в молекулах мРНК та малих ядерних РНК як дріжджів так і людини та запропонували методику секвенування Ψ-Seq для виявлення псевдоуридинів у цілих транскриптомах.
Модифікації аденозину
![]() | ![]() | ![]() |
Аденозин | N6-метиладенозин | N1-метиладенозин |
- N6-метиладенозин (m6A)
Дана модифікація є найбільш розповсюдженою з усіх модифікацій мРНК еукаріот і вона становить приблизно 80 % змінених нуклеотидів мРНК.
Модифікація m6A зустрічається в 3'-нетрансльованій ділянці мРНК. Експериментальне виключення ферментів, що додають m6A, призводить до порушення сплайсингу сотень генів, що дає підстави вважати що дана модифікація впливає на сплайсинг.
Присутність одного модифікованого m6A в 5'-нетрансльованій ділянці дозволяє запустити кеп-незалежну транскрипцію мРНК теплового шоку HSP70, тоді як кеп-залежна транскрипція заглушується під час теплового шоку.
Також m6A зустрічається в інтронах.
- N1-метиладенозин (m1A)
N1-метиладенозин вносить позитивний заряд у Вотсон-Криківську взаємодію, таким чином дана модифікація може сильно змінити вторинну структуру РНК чи взаємодію РНК з білками
Більшість транскриптів, які мають N1-метиладенозин, містять лише один сайт m1A в 5'-нетрансльованій ділянці. Такі мРНК мають зазвичай білшу стабільність і вищій рівень трансляції.
Модифікації цитозину
![]() | ![]() | ![]() |
Цитозин | 5-Метилцитозин | 5-Гідроксиметилцитозин |
- 5-метилцитозин (m5C) та 5-гідроксиметилцитозин (hm5C)
5-Метилцитозин бере участь у регуляції трансляції, залежно від того, в якій частині мРНК розташований цей модифікований нуклеотид. Так, присутність m5C у 3'-нетрансльованому регіоні CDK1 мРНК збільшує рівень трансляції, а у 5'-НТР мРНК CDKN1B навпаки знижує. Такий механізм допомагає регулювати клітинний цикл.
Перетворення 5-метилцитозину на 5-гідроксиметилцитозин відбувається за допомогою ферментів метилцитозин-деоксигеназ. Така модифікація в плодових мух корилює із присутністю полірибосом.
Модифікації рибози
![]() | ![]() |
Уридин | 2′-O-метилуридин |
- 2′-OMe
Основною вивченою модифікацією цукру РНК є метилювання у 2′-позиції залишку рибози, [en]: OH-група у положенні 2'C замінюється на OCH3. Така модифікація загалом збільшує стабільність структури РНК
Порушення процесингу РНК та хвороби
Нормальне функціонування клітин залежить від суворого контролю рівня експресії як РНК, що кодують білки, так і некодуючих РНК. Такі РНК беруть участь у транскрипції, процесингу та трансляції, підтриманні довжини теломер та багатьох інших подіях у клітині. Оскільки процесинг РНК включає в себе дозрівання молекули РНК від тієї форми, що закодована в молекулі ДНК, до зрілої функціональної РНК, то порушення цього процесу може викликати захворювання.
Так, при виникненні ізоформ мРНК — наприклад, у результаті мутацій, які призводять до активації іншого сайту сплайсингу — білки, які зчитуються з таких матриць можуть мати інший амінокислотний склад або бути конформаційно нестабільними, що призводить до нездатності білка виконувати свої функції. Прикладів альтернативного сплайсингу, який призводить до захворювань, є безліч. Так при атаксії телеангіектазії (синдром Луї-Бар), нейродегенеративному захворюванні зі схильністю до злоякісних новоутворень, делеція 4 нуклеотидів у 20-му інтроні гена ATM (англ. ataxia-telengiectasia mutated) призводить до активації альтернативного сплайсингу, та спричинює розвиток захворювання.
РНК існують у клітинах у зв'язаному з білками стані, у вигляді так званих рибонуклеопротеїнових комплексів (РНП, англ. RNP) що складаються з однієї або більше молекул РНК та найчастіше багатьох [en] (англ. RNA-binding proteins, RBP, RNABP). Власне, виконання відповідними РНК своїх функцій відбувається в таких рибонуклеопротеїнових комплексах, і їх нормальна активність залежить від чіткого розташування білкових структур відносно третинної структури РНК. Збої під час процесингу як відповідних некодуючих РНК, так і мРНК, що кодують ці білки, можуть призвести до порушення утворення цих комплексів. Наприклад, РНК-зв'язуючі білки, що в нормальних умовах беруть участь у регуляції сплайсингу, формують нетипові агрегати при хворобі Паркінсона та при аміотрофічному бічному склерозі.
Цікавим випадком є синонімічні мутації — такі мутації в гені, що припадають на кодуючу ділянку РНК і не призводять до зміни амінокислоти, що вони кодують. Наприклад, ГГТ, ГГА та ГГГ кодують одну амінокислоту — гліцин. При точковій мутації гена в третьому положені цього кодону ГГ_ (наприклад ГГА→ГГЦ), амінокислота, що кодується такою мРНК, не зміниться — це все одно буде гліцин, звідси і назва мутації — синонімічна, адже в даному випадку А синонімічний Ц. Довгий час вважалося, що синонімічні мутації не призводять до будь-якого впливу на функціонування клітини. Однак у деяких випадках до 25 % таких синонімічних мутацій можуть впливати на взаємодію зі сплайсосомою і призводити до альтернативного сплайсингу.
Див. також
Примітки
- А. В. Сиволоб (2008). (PDF). К: Видавничо-поліграфічний центр "Київський університет". с. а. 201–220 б. 207-208. Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2016. Процитовано 20 червня 2014.
- David L. Bentley (March 2014). Coupling mRNA processing with transcription in time and space. Nature reviews. Genetics. 15 (3): 163—175. doi:10.1038/nrg3662. PMID 24514444.
- Takayuki Ohira & Tsutomu Suzuki (June 2011). Retrograde nuclear import of tRNA precursors is required for modified base biogenesis in yeast. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (26): 10502—10507. doi:10.1073/pnas.1105645108. PMID 21670254.
- Alberto R. Kornblihtt, Ignacio E. Schor, Mariano Allo, Gwendal Dujardin, Ezequiel Petrillo & Manuel J. Munoz (March 2013). Alternative splicing: a pivotal step between eukaryotic transcription and translation. . 14 (3): 153—165. doi:10.1038/nrm3525. PMID 23385723.
- Diana Y. Vargas, Khyati Shah, Mona Batish, Michael Levandoski, Sourav Sinha, Salvatore A. E. Marras, Paul Schedl & Sanjay Tyagi (November 2011). Single-molecule imaging of transcriptionally coupled and uncoupled splicing. Cell. 147 (5): 1054—1065. doi:10.1016/j.cell.2011.10.024. PMID 22118462.
- Schmid, Manfred; Jensen, Torben Heick (08 2018). Controlling nuclear RNA levels. Nature Reviews. Genetics. Т. 19, № 8. с. 518—529. doi:10.1038/s41576-018-0013-2. ISSN 1471-0064. PMID 29748575.
- Zlotorynski, Eytan (2016). RNA metabolism: Co-transcriptional splicing at nucleotide resolution. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 17 (5): 264—265. doi:10.1038/nrm.2016.44. ISSN 1471-0072.
- Michael Hiller, Klaus Huse, Matthias Platzer & Rolf Backofen (2005). Creation and disruption of protein features by alternative splicing -- a novel mechanism to modulate function. Genome biology. 6 (7): R58. doi:10.1186/gb-2005-6-7-r58. PMID 15998447.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Bradley E. Bernstein, Ewan Birney, Ian Dunham, Eric D. Green, Chris Gunter & Michael Snyder (September 2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature. 489 (7414): 57—74. doi:10.1038/nature11247. PMID 22955616.
- Qun Pan, Ofer Shai, Leo J. Lee, Brendan J. Frey & Benjamin J. Blencowe (December 2008). Deep surveying of alternative splicing complexity in the human transcriptome by high-throughput sequencing. . 40 (12): 1413—1415. doi:10.1038/ng.259. PMID 18978789.
- Xiang-Dong Fu & Manuel Jr Ares (August 2014). Context-dependent control of alternative splicing by RNA-binding proteins. Nature reviews. Genetics. doi:10.1038/nrg3778. PMID 25112293.
- Baralle, Francisco E.; Giudice, Jimena (July 2017). . Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Т. 18, № 7. с. 437—451. doi:10.1038/nrm.2017.27. ISSN 1471-0080. PMID 28488700. Архів оригіналу за 26 січня 2018. Процитовано 17 жовтня 2017.
- Білок NOVA-1 людини в датабазі UniProt P51513
- Білок PTB людини в базі даних UniProt P26599
- Kian Huat Lim, Luciana Ferraris, Madeleine E. Filloux, Benjamin J. Raphael & William G. Fairbrother (July 2011). Using positional distribution to identify splicing elements and predict pre-mRNA processing defects in human genes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (27): 11093—11098. doi:10.1073/pnas.1101135108. PMID 21685335.
- Ran Elkon, Alejandro P. Ugalde & Reuven Agami (July 2013). Alternative cleavage and polyadenylation: extent, regulation and function. Nature reviews. Genetics. 14 (7): 496—506. doi:10.1038/nrg3482. PMID 23774734.
- Laure Weill, Eulalia Belloc, Felice-Alessio Bava & Raul Mendez (June 2012). Translational control by changes in poly(A) tail length: recycling mRNAs. . 19 (6): 577—585. doi:10.1038/nsmb.2311. PMID 22664985.
- Dafne Campigli Di Giammartino, Kensei Nishida & James L. Manley (September 2011). Mechanisms and consequences of alternative polyadenylation. . 43 (6): 853—866. doi:10.1016/j.molcel.2011.08.017. PMID 21925375.
- Susan Carpenter, Emiliano P. Ricci, Blandine C. Mercier, Melissa J. Moore & Katherine A. Fitzgerald (June 2014). Post-transcriptional regulation of gene expression in innate immunity. . 14 (6): 361—376. doi:10.1038/nri3682. PMID 24854588.
- Katarzyna Oktaba, Wei Zhang, Thea Sabrina Lotz, David Jayhyun Jun, Sandra Beatrice Lemke, Samuel Pak Ng, Emilia Esposito, Michael Levine & Valerie Hilgers (December 2014). ELAV Links Paused Pol II to Alternative Polyadenylation in the Drosophila Nervous System. . doi:10.1016/j.molcel.2014.11.024. PMID 25544561.
- Zlotorynski Eytan (2015). RNA metabolism: Promoters drive alternative polyadenylation. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 16 (2): 66—66. doi:10.1038/nrm3940. ISSN 1471-0072.
- Zlotorynski Eytan (2015). RNA: 3′ UTR alternatives to protein localization. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 16 (6): 327—327. doi:10.1038/nrm3996. ISSN 1471-0072.
- Yang, Li; Duff, Michael O.; Graveley, Brenton R.; Carmichael, Gordon G.; Chen, Ling-Ling (16 лютого 2011). Genomewide characterization of non-polyadenylated RNAs. Genome Biology. Т. 12. с. R16. doi:10.1186/gb-2011-12-2-r16. ISSN 1474-760X.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Lewis, Cole J. T.; Pan, Tao; Kalsotra, Auinash (March 2017). . Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Т. 18, № 3. с. 202—210. doi:10.1038/nrm.2016.163. ISSN 1471-0080. PMC 5542016. PMID 28144031. Архів оригіналу за 26 січня 2018. Процитовано 11 жовтня 2017.
{{}}
: Cite має пустий невідомий параметр:|18=
()Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - William F. Marzluff, Eric J. Wagner & Robert J. Duronio (November 2008). Metabolism and regulation of canonical histone mRNAs: life without a poly(A) tail. Nature reviews. Genetics. 9 (11): 843—854. doi:10.1038/nrg2438. PMID 18927579.
- Білок ZFP100 людини UniProt Q8WTR7
- Білок LSM11 людини UniProt P83369
- Білок LSM10 людини UniProt Q969L4
- А. В. Сиволоб, С.Р. Рушковський, С.С. Кир'яченко та ін. (2008). (PDF). К: Видавничо-поліграфічний центр "Київський університет". с. 57—58. Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2016. Процитовано 16 липня 2014.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Anita K. Hopper & Eric M. Phizicky (January 2003). tRNA transfers to the limelight. . 17 (2): 162—180. doi:10.1101/gad.1049103. PMID 12533506.
- Liande Li, Weifeng Gu, Chunyang Liang, Qinghua Liu, Craig C. Mello & Yi Liu (August 2012). The translin-TRAX complex (C3PO) is a ribonuclease in tRNA processing. . 19 (8): 824—830. doi:10.1038/nsmb.2337. PMID 22773104.
- Toshikatsu Hanada, Stefan Weitzer, Barbara Mair, Christian Bernreuther, Brian J. Wainger, Justin Ichida та ін. (March 2013). CLP1 links tRNA metabolism to progressive motor-neuron loss. Nature. 495 (7442): 474—480. doi:10.1038/nature11923. PMID 23474986.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Birgit S. Budde, Yasmin Namavar, Peter G. Barth та ін. (September 2008). tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia. . 40 (9): 1113—1118. doi:10.1038/ng.204. PMID 18711368.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Christopher R. Trotta, Sergey V. Paushkin, Meenal Patel, Hong Li & Stuart W. Peltz (May 2006). Cleavage of pre-tRNAs by the splicing endonuclease requires a composite active site. Nature. 441 (7091): 375—377. doi:10.1038/nature04741. PMID 16710424.
- Markus Englert & Hildburg Beier (2005). Plant tRNA ligases are multifunctional enzymes that have diverged in sequence and substrate specificity from RNA ligases of other phylogenetic origins. Nucleic acids research. 33 (1): 388—399. doi:10.1093/nar/gki174. PMID 15653639.
- Akiko Soma, Junichi Sugahara, Akinori Onodera, Nozomu Yachie та ін. (2013). Identification of highly-disrupted tRNA genes in nuclear genome of the red alga, Cyanidioschyzon merolae 10D. . 3: 2321. doi:10.1038/srep02321. PMID 23900518.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Francois-Michel Boisvert, Silvana van Koningsbruggen, Joaquin Navascues & Angus I. Lamond (July 2007). The multifunctional nucleolus. . 8 (7): 574—585. doi:10.1038/nrm2184. PMID 17519961.
- Jan van Riggelen, Alper Yetil & Dean W. Felsher (April 2010). MYC as a regulator of ribosome biogenesis and protein synthesis. . 10 (4): 301—309. doi:10.1038/nrc2819. PMID 20332779.
- D. L. Lafontaine & D. Tollervey (July 2001). The function and synthesis of ribosomes. . 2 (7): 514—520. doi:10.1038/35080045. PMID 11433365.
- Martin Ciganda & Noreen Williams (July-August 2011). Eukaryotic 5S rRNA biogenesis. Wiley interdisciplinary reviews. RNA. 2 (4): 523—533. doi:10.1002/wrna.74. PMID 21957041.
- W. S. Vincent Yip, Nicholas G. Vincent & Susan J. Baserga (2013). Ribonucleoproteins in archaeal pre-rRNA processing and modification. . 2013: 614735. doi:10.1155/2013/614735. PMID 23554567.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Taiping Chen & Sharon Y. R. Dent (February 2014). Chromatin modifiers and remodellers: regulators of cellular differentiation. Nature reviews. Genetics. 15 (2): 93—106. doi:10.1038/nrg3607. PMID 24366184.
- Deborah Bourc'his & Olivier Voinnet (October 2010). A small-RNA perspective on gametogenesis, fertilization, and early zygotic development. Science. 330 (6004): 617—622. doi:10.1126/science.1194776. PMID 21030645.
- Maartje J. Luteijn & Rene F. Ketting (August 2013). PIWI-interacting RNAs: from generation to transgenerational epigenetics. Nature reviews. Genetics. 14 (8): 523—534. doi:10.1038/nrg3495. PMID 23797853.
- Irfan A. Qureshi & Mark F. Mehler (August 2012). Emerging roles of non-coding RNAs in brain evolution, development, plasticity and disease. . 13 (8): 528—541. doi:10.1038/nrn3234. PMID 22814587.
- Stephane E. Castel & Robert A. Martienssen (February 2013). RNA interference in the nucleus: roles for small RNAs in transcription, epigenetics and beyond. Nature reviews. Genetics. 14 (2): 100—112. doi:10.1038/nrg3355. PMID 23329111.
- Eleanor White, Margarita Schlackow, Kinga Kamieniarz-Gdula, Nick J. Proudfoot & Monika Gullerova (June 2014). Human nuclear Dicer restricts the deleterious accumulation of endogenous double-stranded RNA. . 21 (6): 552—559. doi:10.1038/nsmb.2827. PMID 24814348.
- Eugene Berezikov (December 2011). Evolution of microRNA diversity and regulation in animals. Nature reviews. Genetics. 12 (12): 846—860. doi:10.1038/nrg3079. PMID 22094948.
- Susanne Rother & Gunter Meister (November 2011). Small RNAs derived from longer non-coding RNAs. . 93 (11): 1905—1915. doi:10.1016/j.biochi.2011.07.032. PMID 21843590.
- Amy E. Pasquinelli (April 2012). MicroRNAs and their targets: recognition, regulation and an emerging reciprocal relationship. Nature reviews. Genetics. 13 (4): 271—282. doi:10.1038/nrg3162. PMID 22411466.
- Benjamin Czech & Gregory J. Hannon (January 2011). Small RNA sorting: matchmaking for Argonautes. Nature reviews. Genetics. 12 (1): 19—31. doi:10.1038/nrg2916. PMID 21116305.
- Kevin V. Morris & John S. Mattick (June 2014). The rise of regulatory RNA. Nature reviews. Genetics. 15 (6): 423—437. doi:10.1038/nrg3722. PMID 24776770.
- Brown, Jessica A.; Bulkley, David; Wang, Jimin; Valenstein, Max L.; Yario, Therese A.; Steitz, Thomas A.; Steitz, Joan A. (2014-7). . Nature Structural & Molecular Biology. Т. 21, № 7. с. 633—640. doi:10.1038/nsmb.2844. ISSN 1545-9985. PMC 4096706. PMID 24952594. Архів оригіналу за 12 листопада 2018. Процитовано 20 листопада 2019.
- S. W. Cheetham, F. Gruhl, J. S. Mattick & M. E. Dinger (June 2013). Long noncoding RNAs and the genetics of cancer. . 108 (12): 2419—2425. doi:10.1038/bjc.2013.233. PMID 23660942.
- Keith W. Vance & Chris P. Ponting (August 2014). Transcriptional regulatory functions of nuclear long noncoding RNAs. Trends in genetics : TIG. 30 (8): 348—355. doi:10.1016/j.tig.2014.06.001. PMID 24974018.
- Martin Turner, Alison Galloway & Elena Vigorito (June 2014). Noncoding RNA and its associated proteins as regulatory elements of the immune system. . 15 (6): 484—491. doi:10.1038/ni.2887. PMID 24840979.
- Tim R. Mercer & John S. Mattick (March 2013). Structure and function of long noncoding RNAs in epigenetic regulation. . 20 (3): 300—307. doi:10.1038/nsmb.2480. PMID 23463315.
- Mizuki Takenaka & Axel Brennicke (November 2012). Using multiplex single-base extension typing to screen for mutants defective in RNA editing. . 7 (11): 1931—1945. doi:10.1038/nprot.2012.117. PMID 23037308.
- Gokul Ramaswami, Rui Zhang, Robert Piskol, Liam P. Keegan, Patricia Deng, Mary A. O'Connell & Jin Billy Li (February 2013). Identifying RNA editing sites using RNA sequencing data alone. Nature methods. 10 (2): 128—132. doi:10.1038/nmeth.2330. PMID 23291724.
- Gokul Ramaswami, Wei Lin, Robert Piskol, Meng How Tan, Carrie Davis & Jin Billy Li (June 2012). Accurate identification of human Alu and non-Alu RNA editing sites. Nature methods. 9 (6): 579—581. doi:10.1038/nmeth.1982. PMID 22484847.
- Magdalena A. Machnicka, Kaja Milanowska, Okan Osman Oglou, Elzbieta Purta та ін. (January 2013). MODOMICS: a database of RNA modification pathways--2013 update. Nucleic acids research. 41 (Database issue): D262—D267. doi:10.1093/nar/gks1007. PMID 23118484.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Ye Fu, Dan Dominissini, Gideon Rechavi & Chuan He (May 2014). Gene expression regulation mediated through reversible m(6)A RNA methylation. Nature reviews. Genetics. 15 (5): 293—306. doi:10.1038/nrg3724. PMID 24662220.
- Roundtree, Ian A.; Evans, Molly E.; Pan, Tao; He, Chuan (15 червня 2017). . Cell. Т. 169, № 7. с. 1187—1200. doi:10.1016/j.cell.2017.05.045. ISSN 1097-4172. PMID 28622506. Архів оригіналу за 26 січня 2018. Процитовано 14 жовтня 2017.
{{}}
: Cite має пустий невідомий параметр:|19=
() - Schwartz Schraga, Bernstein Douglas A., Mumbach Maxwell R. та ін. (September 2014). Transcriptome-wide Mapping Reveals Widespread Dynamic-Regulated Pseudouridylation of ncRNA and mRNA. Cell. doi:10.1016/j.cell.2014.08.028. ISSN 0092-8674.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
() - Yildirim, Ilyas; Kierzek, Elzbieta; Kierzek, Ryszard; Schatz, George C. (11 грудня 2014). . The Journal of Physical Chemistry. B. Т. 118, № 49. с. 14177—14187. doi:10.1021/jp506703g. ISSN 1520-5207. PMID 25268896. Архів оригіналу за 3 листопада 2017. Процитовано 20 жовтня 2017.
{{}}
: Cite має пустий невідомий параметр:|19=
() - Donny D. Licatalosi & Robert B. Darnell (January 2010). RNA processing and its regulation: global insights into biological networks. Nature reviews. Genetics. 11 (1): 75—87. doi:10.1038/nrg2673. PMID 20019688.
- Donny D. Licatalosi & Robert B. Darnell (October 2006). Splicing regulation in neurologic disease. Neuron. 52 (1): 93—101. doi:10.1016/j.neuron.2006.09.017. PMID 17015229.
- Thomas A. Cooper, Lili Wan & Gideon Dreyfuss (February 2009). RNA and disease. Cell. 136 (4): 777—793. doi:10.1016/j.cell.2009.02.011. PMID 19239895.
Джерела
- David L. Bentley (March 2014). Coupling mRNA processing with transcription in time and space. Nature reviews. Genetics. 15 (3): 163—175. doi:10.1038/nrg3662. PMID 24514444.
- А. В. Сиволоб (2008). (PDF). К: Видавничо-поліграфічний центр "Київський університет". Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2016. Процитовано 20 червня 2014.
- А. В. Сиволоб, С.Р. Рушковський, С.С. Кир'яченко та ін. (2008). (PDF). К: Видавничо-поліграфічний центр "Київський університет". Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2016. Процитовано 16 липня 2014.
{{}}
: Явне використання «та ін.» у:|author=
()
Ця стаття належить до Української Вікіпедії. |
Ця стаття належить до української Вікіпедії. |
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Proce sing kotranskripci jna modifika ciya posttranskripci jna modifika ciya dozrivannya novosintezovanoyi molekuli RNK do yiyi funkcionalno aktivnoyi formi Kotranskripcijnij procesing pre mRNK do zriloyi mRNK Kompleks DNK zalezhnoyi RNK polimerazi zbirayetsya na promotornij dilyanci gena ne vkazano na shemi i pochinaye ruhatisya vzdovzh molekuli DNK RNK polimeraza II Pol II pochinaye sintezuvati RNK pislya rozpiznavannya startovoyi tochki transkripciyi Start Sintezovana pre mRNK sinya hvilyasta liniya vihodit iz kompleksu i rozpiznayetsya faktorami kepuvannya FK sho z yednanni z C kincevim domenom RNK polimerazi II SKD Do faktoriv kepuvannya nalezhat dva fermenti ferment sho priyednuye kep angl mRNA capping enzyme ta guanil N7 metiltransferaza Zirochki Voni modifikuyut en pre mRNK formuyuchi kep iz yakim z yednuyetsya kep zv yazuyuchij kompleks angl cap binding complex KZK Pislya zchituvannya dilyanki sho koduye intron splajsosoma virizaye jogo iz pre mRNK po 5 ta 3 splajs sajtah 5 SS 3 SS Modifikaciyi gistonovih hvostiv nukleosomi PTM mozhut vplivati na splajsing strilochka Virizanij intron maye formu laso Pislya zchituvannya sajtu poliadeniluvannya AATAAA pre mRNK vidrizayetsya za dopomogoyu roboti dekilkoh bilkiv en faktor sho specifichno rozrizaye dilyanku poli A angl Cleavage and polyadenylation specificity factor en angl Cleavage stimulation Factor ta inshi faktori rozrizannya FR Deyaki faktori postijno z yednani z C kincevim domenom RNK polimerazi II nezvazhayuchi na te sho voni vzhe vikonali svoyu funkciyu Yaskravim prikladom procesingu ye dozrivannya pre mRNK do zriloyi mRNK iz yakoyi v citoplazmi bude zchituvatisya informaciya pro aminokislotnu poslidovnist bilkiv translyaciya Utim procesingu zaznayut ne lishe mRNK a j bagato vidiv nekoduyuchih RNK transportna RNK ta ribosomna RNK U pidruchnikah chasto pishut sho dozrivannya pre mRNK vidbuvayetsya pislya yiyi zchituvannya z DNK matrici Take yavishe vidpovidaye laboratornim umovam in vitro koli stadiyi procesingu mRNK vivchayut postupovo nezalezhno odna vid odnoyi Ale za umov in vivo u zhivih klitinah procesing mRNK vidbuvayetsya bezposeredno pid chas transkripciyi v skladi RNK polimeraznogo kompleksu Tomu korektnim terminom dlya mRNK dozrivannya ye kotranskripcijna modifikaciya Prote ne vsi vidi RNK zaznayut procesingu pid chas sintezu Tak molekuli tRNK drizhdzhiv Saccharomyces cerevisiae dozrivayut zaznayut splajsingu u citoplazmi z podalshim eksportom u yadro i povernennyam do citoplazmi tomu v takomu vipadku korektnim ye termin posttranskripcijna modifikaciya Ale u fahovij literaturi chastishe vikoristovuyut termin procesing tRNK Procesing mRNKBudova zriloyi mRNK Poslidovnist yaka koduye bilok formuyetsya z dekilkoh ekzoniv pid chas splajsingu kep ta poli A hvist formuyutsya pid chas kepuvannya ta poliadeniluvannya Procesing pre mRNK do zriloyi mRNK vidbuvayetsya bezposeredno v skladi RNK polimeraznogo kompleksu v yadri Sintez mRNK vikonuye RNK polimeraza II Do yiyi C kincevogo domenu priyednuyutsya faktori sho diyut na riznih stadiyah dozrivannya transkriptu Oskilki procesing vidbuvayetsya bezposeredno pid chas sintezu molekuli RNK a splajsing vidbuvayetsya odrazu pislya sintezu splajs sajtiv to pre mRNK transkript dlya bilshosti geniv bagatoklitinnih organizmiv mozhna nazvati umovnoyu teoretichnoyu molekuloyu yaka ne isnuye yak taka in vivo Odnak mozhlivi varianti splajsingu poza RNK polimeraznim kompleksom Zagalom procesing mRNK dilitsya na zminu 3 ta 5 kincevih dilyanok molekuli kepuvannya ta poliadeniluvannya vidpovidno ta splajsing virizannya chastin molekuli RNK introniv Modifikaciyi 3 ta 5 kincevih dilyanok molekuli RNK ne lishe mRNK duzhe vazhlivi dlya stabilnosti RNK pid chas perebuvannya v yadri Vidkriti kinci RNK stayut mishenyami nukleaz takih yak kompleks ekzosoma Tomu molekuli RNK yaki perebuvayut pevnij chas u yadri mayut zmini na svoyih 3 ta 5 kincevih dilyankah Kepuvannya Shematichnij mehanizm priyednannya kepu do pre mRNK Dokladnishe Kep Kepuvannya ce dodavannya kepu do en pre mRNK sho vidbuvayetsya v dekilka stadij za dopomogoyu fermentu sho priyednuye kep angl mRNA capping enzyme ta guanil N7 metiltransferazi Unaslidok cih reakcij na 5 kinci mRNK formuyutsya odin chi dva modifikovani nukleotidi najchastishe metil guanidin z yednani z reshtoyu mRNK nezvichajnim 5 5 trifosfatnim zv yazkom Kepuvannya vikonuye taki funkciyi zahist mRNK vid degradaciyi nukleazami uchast u podalshomu procesingu splajsingu eksport mRNK u citoplazmu uchast u translyaciyi Splajsing Dokladnishe Splajsing Splajsing ce mehanizm zavdyaki yakomu virizayutsya introni nekoduyuchi dilyanki pre mRNK tobto poslidovnosti yaki potim ne budut vikoristani yak matricya dlya biosintezu bilkiv Zrila mRNK vtrachaye introni zalishayuchi u svoyemu skladi lishe ekzoni Splajsing vidbuvayetsya za uchasti splajsosomi sho mistit mali yaderni RNK U bagatoh vipadkah pre mRNK she prodovzhuye sintezuvatisya todi yak introni vzhe virizayutsya Intron sho virizayetsya maye formu laso angl lariat Shvidkist splajsingu v evkariot dosit velika u 10 vipadkiv u drizhdzhiv splajsosoma mozhe vidrizati intron koli polimeraza znahoditsya na vidstani lishe u 26 36 nukleotidiv a 50 splajsingu zavershuyetsya za 1 4 sek pislya zavershennya sintezu 3 kincevogo splajs sajtu Alternativnij splajsing Shematichne zobrazhennya alternativnogo splajsingu pov yazane z funkciyami bilka a Vipadok koli funkcionalnij element bilkovoyi molekuli zakodovanij v odnomu ekzoni yakij mozhe vvijti do skladu zriloyi mRNK a mozhe buti viluchenij splajsosomoyu b Koli funkcionalnij element bilkovoyi molekuli zakodovanij u dvoh nesusidnih ekzonah Na protivagu poperednomu mehanizmu u comu vipadku korotkij splajs variant yakij vtrativ odin ekzon bude koduvati bilok sho maye funkcionalnu odinicyu todi yak dovgij ni Dokladnishe Alternativnij splajsing U bagatoh eukariotiv kilkist bilkiv sho mozhut formuvatis u klitinah znachno perevishuye kilkist geniv zakodovanih u yadri Tak zgidno z rezultatami proyektu ENCODE Enciklopediya elementiv DNK 2012 roku u lyudini nayavnij 21 061 gen sho koduye bilki todi yak samih bilkiv u klitinah lyudini vid 250 000 do miljona Riznomanittya bilkiv porivnyano z kilkistyu geniv dosyagayetsya takozh zavdyaki yavishu alternativnogo splajsingu Pri alternativnomu splajsingu z molekuli pre mRNK virizayutsya rizni kombinaciyi introniv a perekombinovani ekzoni zshivayutsya ta formuyut rizni zrili mRNK Takim chinom z odnogo gena mozhna otrimati odnu pre mRNK ale bagato vidiv zriloyi mRNK i vidpovidno bagato riznih bilkiv Geni pivnih drizhdzhiv Saccharomyces cerevisiae mistyat neveliku kilkist korotkih introniv a v inshih odnoklitinnih eukariot napriklad tripanosom najchastishe yih zovsim nemaye Tomu alternativnij splajsing v odnoklitinnih yadernih vidbuvayetsya ridko Natomist u bagatoklitinnih eukariotiv alternativnij splajsing duzhe poshirene yavishe Tak u lyudini priblizno 95 pre mRNK pidlyagayut comu procesu Varianti mRNK sho utvorilisya z odniyeyi pre mRNK nazivayut splajs variantami abo mRNK izoformami i chasto voni buvayut tkaninno specifichnimi tobto odin splajs variant isnuye v odnij tkanini drugij v inshij U plodovoyi muhi D melanogaster alternativnij splajsing sprichinyuye determinaciyu stati a odin gen Dscam angl Down syndrome cell adhesion molecule koduye ponad 38 000 riznih variantiv mRNK i vidpovidno bilkiv kilkist sho bilsha za chislo geniv u cogo vidu muh Osnovnimi regulyatoram viboru variantiv splajsingu ye sila splajs sajtu modifikaciyi gistonovih hvostiv div ilyustraciyu Shematichne zobrazhennya kotranskripcijnogo procesingu pre mRNK do zriloyi mRNK ta poziciya nukleosomi vzayemodiya RNK z riznimi RNK zv yazuyuchimi bilkami tosho Sila splajs sajtu vidpovidaye chastoti vpiznavannya cogo sajtu splajsosomoyu i vklyuchennya danogo ekzonu u vsih sintezovanih mRNK ce tak zvanij konstitutivnij splajsing U regulyaciyi splajsingu berut uchast bilki regulyatori splajsingu angl SR proteins taki yak NOVA1 ta PTBP1 angl Polypyrimidine tract binding protein 1 ta geterogenni yaderni ribonukleoproteyini gyaRNP angl hnRNP Okrim uchasti alternativnogo splajsingu v normalnij zhittyediyalnosti organizmu ce yavishe mozhe prizvoditi do hvorob Prote ne vsi transkripti zgenerovani alternativnim splajsingom mozhut koduvati bilki chi vikonuvati inshi funkciyi Poliadeniluvannya Dokladnishe Poliadeniluvannya Pislya vidrizannya angl cleavage transkriptu vid RNK polimeraznogo kompleksu do molekuli pre mRNK iz en dodayetsya hvist iz bagatoh zalishkiv adeninu zvidki pohodit i nazva reakciyi Signal poliadeniluvannya poliA chi polyA signal inodi polyA sajt tak samo yak i startovij signal zakodovanij u geni i vidpovidno zchituyetsya RNK polimerazoyu II u pre mRNK PolyA signal maye 2 komponenti poslidovnist iz 6 nukleotidiv AAUAAA T u DNK zaminyuyetsya na U v RNK ta U abo G U zbagachena poslidovnist sho rozmishuyetsya na vidstani 20 nukleotidiv vid pershogo signalu Bilki CPSF angl Cleavage Polyadenylation Specificity Factor ta CstF angl Cleavage stimulation Factor rozpiznayut ci signali PolyA polimeraza sintezuye hvist dovzhinoyu v 100 200 adeninovih nukleotidiv Dovzhina polyA hvosta variyuye mizh riznimi vidami Tak u lyudini v serednomu dodayetsya 250 300 adeniniv a u drizhdzhiv 70 80 Poliadeniluvannya vidbuvayetsya odrazu pislya rozsheplennya molekuli RNK chervoni nozhici na shemi Kotranskripcijnij procesing pre mRNK do zriloyi mRNK tomu signal dlya poliadeniluvannya she nazivayut signalom dlya rozsheplennya ta poliadeniluvannya angl cleavage and polyadenylation Poliadeniluvannya vikonuye taki funkciyi Eksportuvannya mRNK z yadra Stabilnist mRNK vklyuchayuchi zahist mRNK vid degradaciyi nukleazami Uchast u translyaciyi en ekspresiyi geniv Dovzhina polyA hvosta maye vazhlive znachennya dlya kontrolyu kilkosti bilkiv sho budut sintezovani iz ciyeyi RNK Takozh u 3 netranslovanij dilyanci mistyatsya sajti rozpiznavannya molekulami RNK interferencijnogo mehanizmu takimi yak mikroRNK Alternativne poliadeniluvannya Dokladnishe Naprikinci pershogo desyatirichchya XXI st stalo mozhlivim robiti sekvenuvannya en angl RNA Seq cilih transkriptomiv Ce dalo mozhlivist vstanoviti sho bagato geniv lyudini mayut bilshe odnogo polyA signalu sho prizvodit do formuvannya riznih 3 kinciv odniyeyi pre mRNK Do 2011 roku stalo zrozumilo sho bagato bilok koduyuchih geniv mayut ne odin a dekilka sajtiv poliadeniluvannya mizh yakimi vidbuvayetsya vibir pid chas sintezu mRNK U lyudini 50 geniv mozhut koduvati rizni transkripti zavdyaki alternativnomu poliadeniluvannyu U deyakih vipadkah alternativne poliadeniluvannya prizvodit do zmini aminokislotnoyi poslidovnosti bilkiv todi yak v inshih variaciyi vinikayut v 3 nekoduyuchij dilyanci mRNK a koduyucha poslidovnist zalishayetsya nezminnoyu Pri vibori sajtu poliadeniluvannya mozhe trapitis vkorochennya 3 netranslovanoyi dilyanki molekuli mRNK sho prizvede do vtrati regulyatornih elementiv dlya vzayemodiyi z mikroRNK todi najimovirnishe mRNK bude menshe prignichuvatisya i vidpovidno z neyi sintezuvatimetsya bilshe bilkiv Vibir polyA sajtu zalezhit vid bagatoh umov takih yak rist klitini yiyi rozvitok ta diferenciaciya a takozh patologichni procesi zokrema rozvitok puhlin Prikladom alternativnogo poliadeniluvannya ye gen vazhkogo lancyuga imunoglobulinu IgM bilok yakogo prohodit zminu vid membrannozv yazanoyi do vilnoyi formi Taka zmina ye rezultatom viboru odnogo iz dvoh polyA sajtiv Alternativne poliadeniluvannya chasto traplyayetsya pid chas utvorennya nejroniv de za rahunok takogo procesu sotni geniv mayut bilshi 3 netranslovani dilyanki taki geni otrimali nazvu podovzhenih angl extended gene Osnovnim bilkom yakij prizvodit do formuvannya dovshogo 3 kincya u nejroniv RNK zv yazuyuchij bilok Elav angl embryonic lethal abnormal visual U plodovoyi muhi jogo aktivnist zalezhit vid promotornoyi dilyanki geniv U podovzhenih geniv RNK polimeraza II ferment sho sintezuye RNK zatrimuyetsya na dovshij chas na pochatkovih stadiyah transkripciyi v porivnyanni z inshimi genami Cikavim ye te sho alternativne poliadeniluvannya mozhe vplivati na rozmishennya bilku sho zchituyetsya z danoyi mRNK u klitini hocha pri comu ne zminyuyetsya prostorove rozmishennya samoyi mRNK u citoplazmi Tak mRNK CD47 u klitinnih liniyah lyudini mozhe mati dva varianti 3 netranslovanoyi dilyanki korotshu i dovshu Bilki CD47 yaki translyuvalis iz mRNK z dovshoyu 3 netranslovanoyu dilyankoyu rozmishuvalisya zdebilshogo bilya poverhni klitin a CD47 proteyini yaki bulo sintezovano z korotshoyi formi mRNK buli znajdeni v endoplazmatichnomu retikulumi Vidsutnist poliadeniluvannya poli A mRNK gistoniv tipovo ne pidlyagayut poliadeniluvannyu u vsih organizmiv natomist mayut specifichni strukturi na 3 kinci div p Procesing mRNK gistoniv yaki zahishayut yih vid degradaciyi nukleazami Ale krim mRNK gistoniv u klitinnih liniyah H9 ta HeLa bulo znajdeno mRNK yaki mozhut u deyakih vipadkah ne mati poli A hvostu taki yak mRNK znf460 ta sesn3 Regulyaciya procesingu mRNK Pauzi yaki robit RNK polimeraza II modifikaciyi yiyi C kincevogo domenu fosforilyuvannya metilyuvannya DNK poziciya nukleosomi modifikaciyi gistonovih hvostiv yih en en formuvannya vtorinnih struktur sintezovanoyi RNK modifikaciyi nukleotidiv ta redaguvannya RNK vsi ci faktori sho po pershe mozhut vplivati odin na odnogo a po druge regulyuyut procesing prizvodyat do nayavnosti chi vidsutnosti kepu viboru sajtiv splajsingu ta polyA sajtiv dlya alternativnogo splajsingu ta poliadeniluvannya vidpovidno Takim chinom ci zmini prizvodyat do riznomanittya mRNK ta vstanovlyuyut dolyu transkriptu chi bude mRNK odrazu rujnuvatisya ekzosomnim kompleksom u yadri chi bude eksportovana do citoplazmi i chi zmozhut mikroRNK vzayemodiyati z neyu prignichuyuchi biosintez bilkiv ta abo degraduvati yiyi v citoplazmi Procesing mRNK gistoniv Struktura mRNK gistoniv metazoa 5 NTR en 3 NTR en zelenij praporec indikuye start vidkritoyi ramki zchituvannya Poslidovnist v 5 nukleotidiv ACCCA pritamanna lyudini ta in ssavcyam todi yak u plodovoyi muhi cya poslidovnist ACCA u C elegans ACAAA Dokladnishe Gistoni Dokladnishe Nukleosoma Sintez i dozrivannya mRNK gistoniv sho skladayut nukleosomu H2A H2B H3 ta H4 i linkernogo gistonu H1 vidriznyayetsya vid procesingu inshih eukariotichnih mRNK Po pershe sintez mRNK cih gistoniv vidbuvayetsya u strogij zalezhnosti vid klitinnogo ciklu geni gistnoniv ekspresuyutsya na pochatku Pri chomu po zavershennyu S fazi abo pri pripinenni z riznih prichin replikaciyi DNK mRNK cih gistoniv shvidko rujnuyetsya kompleksom ekzosomi Struktura mRNK zaznachenih p yati gistoniv vidriznyayetsya vid mRNK inshih geniv ce yedini vidomi mRNK eukariot u yakih stabilno vidsutnij polyA hvist tobto u nih ne vidbuvayetsya poliadeniluvannya Natomist mRNK gistoniv mayut strukturu steblo petlya yaka formuyetsya 6 parami nukleotidiv ta 4 nukleotidami u samij petli Takozh osoblivistyu strukturi mRNK gistoniv ye vidsutnist introniv ta neveliki rozmiri 5 ta 3 netranslovanih dilyanok hocha ce mozhe buti pritamannim i inshim eukariotichnim genam Oskilki struktura mRNK gistoniv vidriznyayetsya vid mRNK inshih geniv procesing yih takozh maye osoblivosti Splajsing mRNK gistoniv ne vidbuvayetsya za vidsutnosti introniv Procesing 3 netranslovanoyi dilyanki vklyuchaye v sebe nizku nestandartnih fermentiv ta ribonukleoproteyinovih kompleksiv takih yak U7 myaRNK ZFP100 LSM11 LSM10 Vidrizannya mRNK gistonu pid chas transkripciyi vidbuvayetsya u misci mizh strukturoyu steblo petlya i poslidovnistyu yaka znahoditsya na vidstani 15 nukleotidiv dali i maye nazvu HDE angl histone downstream element Cikavim ye te sho varianti gistoniv taki yak H3 3 macro H2A H2A Z ta H1 0 sintezuyutsya ta procesuyutsya yak inshi mRNK Tobto yih transkripciya jde ne lishe v S fazu a vprodovzh vsogo ciklu klitini ta v nih vidbuvayetsya poliadeniluvannya Procesing tRNKDokladnishe Transportna ribonukleyinova kislotaDokladnishe Translyaciya biologiya Vtorinna struktura zriloyi molekuli tRNK sho vidpovidaye aminokisloti fenilalaninu antikodon poznachnij chervonim kolorom Vsi modifikovani nukleotidi vklyuchayuchi vipadki metilyuvannya ta zamini nukleotidiv poznachni sinim ps psevdouridin 3 kinec molekuli mistit poslidovnist iz troh nukleotidiv CCA citozin citozin adenin sho ye duzhe konservativnoyu v organizmiv i do yakoyi priyednuyetsya aminokislota Proces biosintezu bilkiv maye neobhidnu lanku molekulu transportnoyi RNK tRNK yaka povinna rozpiznati triplet poslidovnist iz troh nukleotidiv matrichnoyi RNK mRNK sho zavantazhena na ribosomu i vidpovidno do takogo tripletnogo kodu donesti aminokislotu do polipeptidnogo lancyuga bilku sho sintezuyetsya Ale molekula tRNK ne sintezuyetsya v gotovomu viglyadi vona transkribuyetsya en z DNK matrici u viglyadi pre tRNK i prohodit stadiyu dozrivannya u rezultati yakoyi nabuvaye tretinnoyi strukturi L podibnoyi formi zavdovzhki u 74 95 nukleotidiv najchastishe 76 Z odnogo kincya vona mistit antikodonovu poslidovnist sho bude komplementarnoyu kodonu mRNK z inshogo aminokislotu akceptorne steblo Procesing tRNK vklyuchaye p yat etapiv Vid yednannya 5 poslidovnosti angl 5 leader en za uchasti ribonukleoproteyinovogo kompleksu Vid yednannya 3 hvosta angl 3 trailer kombinaciyeyu z dekilkoh ekzo ta endonukleaz Dodavannya poslidovnosti troh nukleotidiv CCA citozin citozin adenin do 3 kincya molekuli yaki budut nesparenimi i do yakih bude priyednuvatisya aminokislota Virizannya intronu splajsing yake vidbuvayetsya v bilshosti eukariotiv ta u deyakih tRNK arhej Modifikaciyi tRNK v riznih miscyah vklyuchayuchi redaguvannya RNK metilyuvannya nukleotidiv 5 kinec pre tRNK rozrizayetsya RNKazoyu P a 3 poslidovnist procesuyetsya tRNKazoyu Z angl tRNase Z ta inshimi fermentami U lyudini traplyayutsya pre tRNK yak z intronom tak i bez nogo Endonukleaza yaka zdijsnyuye splajsing pre tRNK maye chotiri komponenti sho formuyut kompleks TSEN angl tRNA splicing endonuclease TSEN SEN katalitichni subodinici TSEN2 ta TSEN34 j strukturni subodinici TSEN15 ta TSEN54 Ci subodinici vinikli vnaslidok kilkoh vipadkiv duplikaciyi geniv u hodi evolyuciyi yadernih iz podalshoyu specializaciyeyu kozhnoyi subodinici Sen2 ta Sen34 subodinici mayut najbilshij riven gomologiyi z nukleazami arhej Procesing tRNK silno vidriznyayetsya u riznih organizmiv dlya kozhnogo iz p yati etapiv u hodi evolyuciyi vinikli rizni scenariyi dekilka mozhlivostej formuvannya 3 ta 5 kinciv dva riznih shlyahi splajsingu tRNK variaciyi u dodavanni CCA i mehanizmah kontrolyu yakosti tRNK Dodatkovimi variaciyami ye dekilka shlyahiv eksportu tRNK iz citoplazmi v yadro takozh buv vidkritij mehanizm importu tRNK v mitohondriyi U mitohondriyah vsih organizmiv vidbuvayetsya vlasna translyaciya ale mitohondrialna DNK mistit ne vsi geni tRNK otzhe deyaki z nih povinni dostavlyatis spochatku z yadra v citoplazmu a dali iz citoplazmi v mitohondriyu BHB angl Bulge helix bulge motiv splajsingu tRNK Intron zafarbovanij chervonim kolorom sini krugi vkazuyut na nukleotidi antikodonu a chorni strilki pokazuyut misce nukleaznogo rozsheplennya U bilshosti organizmiv osnovnim etapom virizannya intronu tRNK ye rozpiznavannya specifichnoyi strukturi BHB angl bulge helix bulge yaka ye markerom intron ekzonnogo perehodu i skladayetsya z takih chastin korotka poslidovnist nesparenih nukleotidiv potim spiral sformovana sparenimi nukleotidami za neyu znovu korotka poslidovnist nesparenih nukleotidiv div ilyustraciyu U chervonih vodorostej en ye geni tRNK sho koduyut transkript iz dekilkoma intronami abo takimi intronami de 3 chastina koduyuchoyi poslidovnosti tRNK lezhit v 5 chastini gena Dlya procesingu takih pre tRNK kinci molekuli povinni buti zshiti u kilce i vzhe potim vidbuayetsya splajsing Procesing rRNKDokladnishe RibosomaDokladnishe Ribosomna RNK Molekuli rRNK formuyut korovij kompleks sercevinu ribosomi Utvorennya bilshosti variantiv pre rRNK vidbuvayetsya v yadercyah de mistitsya kilka tandemnih povtoriv geniv rRNK en sintezuye z matrici DNK dovgij produkt policistronnu RNK angl polycistronic RNA pre rRNK Potim vona rozrizayetsya na okremi molekuli rRNK Na vidminu vid inshih tipiv rRNK 5S rRNK sintezuyutsya v yadri poza yadercem i cej proces katalizuye en Procesing rRNK duzhe konservativnij u bilshosti organizmiv i skladayetsya z takih stadij transkripciyi pre rRNK u viglyadi dovgoyi policistronnoyi RNK ta dodatkovih okremih rRNK modifikaciyi dilyanok pre rRNK rozrizannya pre rRNK do zrilih rRNK formuvannya kompleksu z ribosomnimi bilkami v eukariotiv dodatkovi stadiyi vklyuchayut u sebe import ribosomnih bilkiv iz citoplazmi v yadro ta podalshij eksport ribosomnih subodinic u citoplazmu Modifikaciya ta splajsing pre rRNK vidbuvayetsya zavdyaki odnomu z tipiv nekoduyuchih RNK en myacRNK angl snoRNA sho vzayemodiyut iz malimi yadercevimi bilkami angl snoRNP v eukariotiv ta malimi ribonukleoproteyinami angl sRNP v arhej Potim en ta en vzayemodiyut iz kompleksom 5S rRNK ta L5 ribosomnim bilkom ta inshimi ribosomnimi bilkami i formuyut 60S subodinicyu u eukariot a 18S rRNK formuye 40S subodinicyu ribosomi 40S ta 60S ribosomni subodinici eksportuyutsya do citoplazmi de voni z yednuyutsya z mRNK i formuyut ribosomu Procesing 5S rRNK u drizhdzhiv vidbuvayetsya za dopomogoyu ekzonukleaz Rex1p Rex2p j Rex3p ta Ro bilka 5S rRNK mozhe buti poliadenilovanna ta degradovana kompleksom ekzosomi V arhej yaki najchastishe mayut odnu kopiyu kozhnogo gena mozhut buti bilshe nizh visim kopij geniv rRNK Geni rRNK transkribuyutsya policistronno v odnomu operoni ale u deyakih organizmiv takih yak H cutirubrum geni rRNK peremishani z genami tRNK v odnomu operoni Todi yak u en ta en 5S rRNK gen ne zakodovanij v odnomu operoni z inshimi rRNK vin povinen buti transkribovanij nezalezhno Vidalennya introniv v arhej vidbuvayetsya zavdyaki nukleazam yaki specifichni do cogo domenu organizmiv i osnovnim momentom ye rozpiznavannya motivu sho ye markerom ekzon intronnogo perehodu BHB angl bulge helix bulge yak i u splajsingu tRNK div ilyustraciyu BHB motiv splajsingu tRNK Procesing inshih nekoduyuchih RNKDokladnishe Nekoduyuchi RNK Nekoduyuchi RNK nkRNK ce funkcionalni RNK molekuli nukleotidna poslidovnist yakih ne perevoditsya v aminokislotnu poslidovnist bilkiv zvidsi i nazva voni ne koduyut bilki Funkciyi nkRNK polyagayut v regulyaciyi ekspresiyi geniv na riznih rivnyah transkripciya splajsing mRNK degradaciya translyaciya vpliv na strukturu hromatinu Nekoduyuchi RNK buvayut korotkimi abo malimi angl small ncRNA takimi yak mikroRNK chi piRNK ta dovgimi nkRNK sho bilshe za 200 nukleotidiv u dovzhinu napriklad Xist sho bere uchast v inaktivaciyi X hromosomi Nekoduyuchi RNK sho berut uchast u RNK interferenciyi Dokladnishe RNK interferenciya Biogenez korotkih nekoduyuchih RNK RNK interferenciya RNKi RNA interference RNAi mehanizm sho regulyuye ekspresiyu geniv v eukariotiv shlyahom degradaciyi cilevoyi mRNK ta abo priglushennya translyaciyi U RNKi berut uchast dvolancyugovi mali nekoduyuchi RNK sho mozhut pohoditi z geniv nekoduyuchih chastin DNK antisens RNK chi en Takozh mali nkRNK mozhut potraplyati v klitinu ekzogenno z virusiv prizvodyachi do klitinnoyi zagibeli shlyahom apoptozu sposobu pozbavitisya zarazhenih klitin v organizmi Taki korotki nekoduyuchi RNK sintezuyutsya u viglyadi prekursoriv poperednikiv yaki povinni projti stadiyu procesingu dlya togo shob sformuvati zrili funkcionalni RNK yaki budut vzayemodiyati z RNK indukovanim kompleksom zaglushennya RISC angl RNA induced silencing complex i vplivati na ekspresiyu cilovih geniv Procesing mikroRNK Dokladnishe MikroRNK MikroRNK pohodyat iz chastin DNK yaki mozhut koduvati vlasne lishe mikroRNK iz mikroRNK klasteriv mozhut mistitisya v intronah geniv sho koduyut bilki ta buti mitronami chastinami introniv mRNK sho procesuyutsya za dopomogoyu splajsosomi ta kompleksu ekzosoma a ne fermentu Drosha Odrazu pislya transkripciyi mikroRNK prekursori nazivayutsya pri mikroRNK i mayut svoyu vlasnu harakternu strukturu steblo petlya angl stem loop zi shpilkoyu otochenoyu poslidovnistyu dvolancyugovoyi RNK Pri mikroRNK rozpiznayetsya fermentom Drosha yakij vidrizaye nukleotidi po bokah vid strukturi steblo petlya formuyuchi pre mikroRNK dovzhinoyu priblizno 70 nukleotidiv Pre mikroRNK perenositsya z yadra do citoplazmi za dopomogoyu eksportinu 5 U citoplazmi ferment Dajser vidrizaye shpilkovu chastinu pre mikroRNK formuyuchi dvolancyugovu ne povnistyu komplementarno zv yazanu strukturu dovzhinoyu 21 24 nukleotidi mikroRNK mikroRNK z zirochkoyu Dali bilok rodini Argonavt obiraye mikroRNK z dupleksa a mikroRNK degraduyetsya Zrila mikroRNK vzayemodiye z RISC i prizvodit do degradaciyi zaglushennya translyaciyi iz cilovoyi mRNK do yakoyi dana mikroRNK chastkovo komplementarna Sajti vzayemodiyi z mikroRNK chastishe lezhat u 3 netranslovanij dilyanci mRNK angl 3 UTR ale takozh i v yih ekzonah Procesing miRNK Dokladnishe Mali interferuyuchi RNK Mali interferuyuchi RNK vpershe buli vivcheni na roslinah yak pohidni virusiv Zaraz zrozumilo sho miRNK v eukariotiv pohodyat iz riznih chastin genomu i mozhut buti ekzogennogo pohodzhennya Biogenez miRNK zalezhit vid togo chi dlya cogo neobhidna RNK zalezhna RNK polimeraza U tvarin miRNK formuyutsya z dvolancyugovih RNK dlRNK angl dsRNA U citoplazmi abo yadri Dajser vikonuye rozrizannya dlRNK na miRNK dupleks dovzhinoyu 20 25 nukleotidiv iz 2 nukleotidami nesparenimi na 3 kinci ta 5 monofosfatom Odin iz dvoh lancyugiv miRNK dupleksu vzayemodiye z bilkom simejstva Argonavt i cej kompleks prizvodit do RNK indukovanogo zaglushennya geniv za uchasti RISC U roslin ta cherviv formuvannya miRNK zalezhit vid RNK zalezhnoyi RNK polimerazi RdRP U roslin formuyetsya prekursor miRNK drugij komplementarnij lancyug yakogo sintezuyetsya za dopomogoyu RdRP U rezultati dvolancyugova RNK rozrizayetsya za dopomogoyu Dajsera na miRNK yaki metilyuyutsya fermentom HEN1 i vzayemodiyut iz bilkami rodini Argonavt U Caenorhabditis elegans prekursori miRNK formuyutsya z dovgih dvolancyugovih RNK za dopomogoyu fermentu Dajser DCR 1 i vzayemodiyut iz bilkom rodini Argonavt Takij kompleks z yednuyetsya iz cilovoyu mRNK i za dopomogoyu RNK zalezhnoyi RNK polimerazi sintezuyutsya vtorinni miRNK z 5 trifosfatnimi kincyami Riznicya mizh funkcionuvannyam malih interferuyuchih RNK ta mikroRNK ce povna chi nepovna komplementarnist danoyi nkRNK do poslidovnosti mRNK vidpovidno Pri vzayemodiyi mikroRNK z mRNK deyaki nukleotidi zalishayutsya nesparenimi Vvazhayetsya sho miRNK v prirodi chastishe zustrichayutsya u roslin Procesing piRNK Dokladnishe piRNK Bilshist bilkiv simejstva Argonavt vzayemodiyut yak iz miRNK tak i z mikroRNK ale ye pidrodina PIWI angl P element induced wimpy testis sho specifichno funkcionuye z piRNK dlya zaglushennya aktivnosti transpozoniv Zchituyutsya piRNK z piRNK klasteriv abo aktivnih transpozoniv Obidva vidi transkriptiv dosit dovgi i dlya dozrivannya potrebuyut procesingu Najkrashe cej proces vivchenij u plodovoyi muhi Drosophila melanogaster Pervinnih shlyah procesingu piRNK ne do kincya z yasovanij vikonuyetsya skorishe za vse za dopomogoyu nukleazi Zucchini Zuc pislya rozrizannya takij prekursor piRNK vzayemodiye z Piwi chi Aubergine Aub U comu procesi she berut uchast bilok teplovogo shoku 83 Hsp83 ta Shutdown Shu U rezultati formuyetsya zrila piRNK antisensna transkriptu aktivnogo transpozonu Taka piRNK vstupaye v Ping pong cikl u yakomu vona z yednuyetsya iz transkriptom transpozonu sens i za dopomogoyu Piwi chi Aubergine Aub rozrizaye jogo na zrilu piRNK sens Potim cikl prodovzhuyetsya koli sens piRNK ta bilok simejstva Argonavt zv yazuyutsya z antisensnim transkriptom z piRNK klasteriv i rozrizayut jogo do dovzhini zriloyi piRNK antisens Ping pong cikl povtoryuyetsya div ilyustraciyu Biogenez korotkih nekoduyuchih RNK Dovgi nekoduyuchi RNK Priklad vtorinnoyi strukturi bakterialnoyi dovgoyi nkRNK OLE angl ornate large extremophilic zi shpilkami chastinami povnoyi ta nepovnoyi komplementarnosti psevdovuzlami Dokladnishe Dovgi nekoduyuchi RNK Dovgi nekoduyuchi RNK dnRNK angl lncRNA ce velikij klas RNK sho harakterizuyetsya dovzhinoyu bilshe za 200 nukleotidiv ta vidsutnistyu vidkritoyi ramki zchituvannya v yih poslidovnosti tobto yihnya nukleotidna poslidovnist ne ye kodom dlya aminokislotnoyi poslidovnosti bilkiv Dovgi nekoduyuchi RNK mayut bagato spilnih ris iz mRNK hocha yihnij biogenez ne tak dobre vivchenij voni chasto sintezuyutsya za dopomogoyu RNK polimerazi II poliadeniluyutsya ta prohodyat splajsing i navit alternativnij splajsing Pri comu deyaki specifichni dnRNK yaki znahodyatsya dovgij chas u yadri prote ne mayut klasichnogo poliadeniluvannya zazvichaj mayut inshi strukturi yaki zabezpechuyut stabilnist Napriklad dnRNK en maye cikavu tri lancyugovu strukturu de i 5 i 3 kincevi dilyanki znahodyatsya vseredini i ne pidlyagayut nukleaznij degradaciyi DnRNK mozhut buti zakodovani v genomi yak u sens tak i v antisens napryamkah vidnosno geniv sho koduyut bilki mozhut znahoditisya v intronah geniv abo buti mizhgennimi Na 2014 rik identifikovano ponad 10000 mizhgennih dovgih nekoduyuchih RNK i bagato intronnih Dovgi nekoduyuchi RNK ekspresuyutsya na nizhchih rivnyah nizh proteyin koduyuchi RNK mRNK takozh voni chasto ye tkanino specifichnimi Funkciyi dnRNK slabko vivcheni ale deyaki z nih regulyuyut rivni transkripciyi pevnih geniv shlyahom bezposerednogo zv yazuvannya z faktorami transkripciyi abo zavdyaki epigenetichnim mehanizmam regulyaciyi ekspresiyi geniv Dovgi nekoduyuchi RNK piddayutsya nukleotidnim modifikaciyam takim yak metilyuvannya citozinu ta adeninu Bagato iz cih posttranskripcijnih modifikacij ye obernenimi i skorishe za vse regulyuyut funkciyi dnRNK Zdatnist dovgih nekoduyuchih RNK zgortatisya u vtorinnu ta tretinnu strukturi ye osnovnoyu harakternoyu risoyu funkcionuvannya cogo klasu nekoduyuchih RNK U strukturi dnRNK ye shpilki chastini povnoyi ta nepovnoyi komplementarnosti psevdovuzli sho prizvodyat do formuvannya pevnoyi 3D modeli zi spiralyami yaki znahodyatsya paralelno chi perpendikulyarno odna do odnoyi strukturi yaki pevnim chinom analogichni elementam vtorinnoyi strukturi bilkiv Taki strukturi vvazhayetsya i nadayut dovgim nekoduyuchim RNK mozhlivist vikonuvati svoyi funkciyi Redaguvannya ta modifikaciyi RNKRedaguvannya RNK Dezaminuvannya citozinu Dokladnishe Redaguvannya RNK Redaguvannya RNK ce proces pri yakomu okremi nukleotidi zaminyuyutsya na inshi v molekuli RNK Takozh do redaguvannya RNK vidnosyat vstavki ta virizannya nukleotidiv RNK sho ne ye rezultatom splajsingu Redaguvannya RNK zminyuye informaciyu zakodovanu v molekuli RNK i yaksho ce vidbuvayetsya v koduyuchij dilyanci matrichnoyi RNK to bilok sho z neyi bude zchituvatisya bude mistiti inshu aminokislotu U tomu vipadku yaksho dodayetsya vidrizayetsya nukleotid bude vidbuvatisya zsuv en sho prizvede do kardinalnoyi zmini aminokislot bilka abo degradaciya mRNK U procesi redaguvannya RNK chasto berut uchast bagato riznih bilkiv ta inodi takozh nekoduyuchih RNK Redaguvannya RNK prisutnye u bagatoh riznih organizmiv U roslin cej proces vidbuvayetsya v mitohondriyah i plastidah U plastidah kvitkovih roslin vid 30 do 40 citoziniv zminyuyutsya na uracili todi yak u paporotej ta mohopodibnih cya cifra mozhe dosyagati dekilkoh soten Mitohondrialna DNK kvitkovih roslin zminyuye priblizno 450 citoziniv na uracili i v osnovnomu cej proces stosuyetsya mRNK ale u nizhchih roslin C U redaguvannya RNK vidbuvayetsya chastishe do 2000 nukleotidiv i mozhe prohoditi u zvorotnomu napryamku U lyudini najchastishe vidbuvayetsya zmina adenozinu na inozin A na I sho vidbuvayetsya za dopomogoyu sim yi fermentiv Adenozin dezaminazi RNK angl ADAR ADAR zdatni do z yednannya iz dvolancyugovimi molekulami RNK i dezaminuvati pribrati amino grupu NH2 adenozin do inozinu Inozin rozshifrovuyetsya inshimi fermentami v osnovnomu yak guanozin A na I redaguvannya RNK chasto vidbuvayetsya v transpozonah takih yak Alu povtori tomu sho voni zdatni formuvati bagato dvolancyugovih RNK todi yak bulo zafiksovano lishe dekilka desyatkiv vipadkiv redaguvannya RNK v nepovtoryuvalnih elementah genomu takih yak geni sho koduyut bilki i bilshist iz nih stosuyutsya tkanin nervovoyi sistemi Inshim vidom redaguvannya RNK u lyudini ye zmina C na U yaka vikonuyetsya za dopomogoyu inshih dezaminaz APOBEC Ale takij vid redaguvannya RNK ne ye rozpovsyudzhenim i vidbuvayetsya perevazhno v enterocitah tonkogo kishechniku ta v deyakih inshih klitinah monociti Redaguvannya RNK ye dodatkovim mehanizmom zbilshennya riznomanittya RNK a takozh sposobom kontrolyu yihnogo rivnya adzhe redaguvannya mozhe prizvoditi do degradaciyi molekuli RNK Modifikaciyi RNK Pid chas dozrivannya RNK rizni fermenti mozhut himichno zminyuvati en Taki zmini mozhut vidbuvatisya yak v azotistih osnovah tak i v 2 polozhenni ribozi chi odnochasno i tam i tam Takozh ye modifikaciyi yaki vidbuvayutsya u dekilka etapiv poza molekuloyu RNK a potim priyednuyutsya do RNK za dopomogoyu reakciyi nukleotidnoyi zamini Prikladom takoyi reakciyi ye kepuvannya v deyakih virusiv do mRNK priyednuyetsya vzhe metilovanij guanozin metilyuvannya yakogo projshlo na molekuli GTF Na sogodni vidomo ponad 100 riznih himichnih modifikacij RNK hocha funkciyi bilshosti z nih zalishayutsya nevidomimi Oskilki RNK molekuli yak vvazhalosya porivnyano ne dovgo isnuyut u klitini na sogodni perevazhaye dumka sho modifikaciyi ribonukleotidiv ne dovgovichni i pislya kovalentnogo z yednannya himichnoyi grupi vona vzhe ne vid yednuyetsya Ale ye deyaki vidomosti pochinayuchi iz 2011 roku pro obernene metilyuvannya adenozinu RNK m6A Najbilsh redagovanimi z vidiv RNK ye transportni RNK priblizno odin iz p yati nukleotidiv tRNK ye modifikovanim takozh vidomo bilshe 50 riznih vidiv modifikacij nukleotidiv tRNK Cikavim ye te sho antikodonova petlya ye mishennyu bagatoh modifikacij nukleotidiv pri chomu ce zalezhit vid togo yaku aminokislotu i vidpovidno yakij antikodon mistit dana tRNK Oskilki poslidovnosti antikodonovih nukleotidiv rizni riznimi buvayut modifikaciyi tih nukleotidiv yaki otochuyut antikodon 34 ij i 37 ij nukleotidi najchastishe modifikuyutsya ale voni zabezpechuyut strukturnu vidkritist antikodonu i zbilshuyut kodon antikodonove vpiznannya Modifikaciyi uridinu Sintez psevdouridinu Psevdouridin PS Modifikaciya RNK yaka zustrichayetsya najchastishe ce izomerizaciya uridinu na psevdouridin PS Psevdouridin na vidminu vid uridinu zdaten formuvati dodatkovij vodnevij zv yazok tomu taka modifikaciya prizvodit do zbilshennya strukturnoyi stabilnosti molekuli RNK para U A legshe rozplitayetsya nizh para PS A Tak u drizhdzhiv pri teplovomu shoci bilshist molekul RNK degraduyut za dopomogoyu ekzosomalnogo kompleksu prote ti yaki mayut na svoyemu 3 kinci psevdouridin girshe plavlyatsya i ye bilsh stabilni oskilki ekzosomi treba mati vilnij odnolancyugovij 3 kinec dlya nukleaznoyi aktivnosti U drizhdzhiv psevdouridin nayavnij u 46 pozicij chotiroh rRNK 25S 18S 5 8S ta 5S ta u shesti poziciyah u malih yadernih RNK en en ta en Transportna RNK otrimuye peretvorenij uridin u psevdouridinovij petli za dopomogoyu specialnih fermentiv psevdouridin sintaz angl pseudouridine synthase PUS Lyudini maye 23 bilki z domenom psevdouridin sintazi ale voni ne vivcheni do kincya U veresni 2014 roku Schwartz ta spivavtori vipustili u zhurnali Cell stattyu pro nayavnist psevdouridinu v molekulah mRNK ta malih yadernih RNK yak drizhdzhiv tak i lyudini ta zaproponuvali metodiku sekvenuvannya PS Seq dlya viyavlennya psevdouridiniv u cilih transkriptomah Modifikaciyi adenozinu Adenozin N6 metiladenozin N1 metiladenozin Adenozin ta jogo modifikaciyi N6 metiladenozin m6A Dana modifikaciya ye najbilsh rozpovsyudzhenoyu z usih modifikacij mRNK eukariot i vona stanovit priblizno 80 zminenih nukleotidiv mRNK Modifikaciya m6A zustrichayetsya v 3 netranslovanij dilyanci mRNK Eksperimentalne viklyuchennya fermentiv sho dodayut m6A prizvodit do porushennya splajsingu soten geniv sho daye pidstavi vvazhati sho dana modifikaciya vplivaye na splajsing Prisutnist odnogo modifikovanogo m6A v 5 netranslovanij dilyanci dozvolyaye zapustiti kep nezalezhnu transkripciyu mRNK teplovogo shoku HSP70 todi yak kep zalezhna transkripciya zaglushuyetsya pid chas teplovogo shoku Takozh m6A zustrichayetsya v intronah N1 metiladenozin m1A N1 metiladenozin vnosit pozitivnij zaryad u Votson Krikivsku vzayemodiyu takim chinom dana modifikaciya mozhe silno zminiti vtorinnu strukturu RNK chi vzayemodiyu RNK z bilkami Bilshist transkriptiv yaki mayut N1 metiladenozin mistyat lishe odin sajt m1A v 5 netranslovanij dilyanci Taki mRNK mayut zazvichaj bilshu stabilnist i vishij riven translyaciyi Modifikaciyi citozinu Citozin 5 Metilcitozin 5 Gidroksimetilcitozin Citozin ta jogo modifikaciyi 5 metilcitozin m5C ta 5 gidroksimetilcitozin hm5C 5 Metilcitozin bere uchast u regulyaciyi translyaciyi zalezhno vid togo v yakij chastini mRNK roztashovanij cej modifikovanij nukleotid Tak prisutnist m5C u 3 netranslovanomu regioni CDK1 mRNK zbilshuye riven translyaciyi a u 5 NTR mRNK CDKN1B navpaki znizhuye Takij mehanizm dopomagaye regulyuvati klitinnij cikl Peretvorennya 5 metilcitozinu na 5 gidroksimetilcitozin vidbuvayetsya za dopomogoyu fermentiv metilcitozin deoksigenaz Taka modifikaciya v plodovih muh korilyuye iz prisutnistyu poliribosom Modifikaciyi ribozi Uridin 2 O metiluridin 2 O metiluvannya ribozi v uridinovomu nukleozidi 2 OMe Osnovnoyu vivchenoyu modifikaciyeyu cukru RNK ye metilyuvannya u 2 poziciyi zalishku ribozi en OH grupa u polozhenni 2 C zaminyuyetsya na OCH3 Taka modifikaciya zagalom zbilshuye stabilnist strukturi RNKPorushennya procesingu RNK ta hvorobiNormalne funkcionuvannya klitin zalezhit vid suvorogo kontrolyu rivnya ekspresiyi yak RNK sho koduyut bilki tak i nekoduyuchih RNK Taki RNK berut uchast u transkripciyi procesingu ta translyaciyi pidtrimanni dovzhini telomer ta bagatoh inshih podiyah u klitini Oskilki procesing RNK vklyuchaye v sebe dozrivannya molekuli RNK vid tiyeyi formi sho zakodovana v molekuli DNK do zriloyi funkcionalnoyi RNK to porushennya cogo procesu mozhe viklikati zahvoryuvannya Tak pri viniknenni izoform mRNK napriklad u rezultati mutacij yaki prizvodyat do aktivaciyi inshogo sajtu splajsingu bilki yaki zchituyutsya z takih matric mozhut mati inshij aminokislotnij sklad abo buti konformacijno nestabilnimi sho prizvodit do nezdatnosti bilka vikonuvati svoyi funkciyi Prikladiv alternativnogo splajsingu yakij prizvodit do zahvoryuvan ye bezlich Tak pri ataksiyi teleangiektaziyi sindrom Luyi Bar nejrodegenerativnomu zahvoryuvanni zi shilnistyu do zloyakisnih novoutvoren deleciya 4 nukleotidiv u 20 mu introni gena ATM angl ataxia telengiectasia mutated prizvodit do aktivaciyi alternativnogo splajsingu ta sprichinyuye rozvitok zahvoryuvannya RNK isnuyut u klitinah u zv yazanomu z bilkami stani u viglyadi tak zvanih ribonukleoproteyinovih kompleksiv RNP angl RNP sho skladayutsya z odniyeyi abo bilshe molekul RNK ta najchastishe bagatoh en angl RNA binding proteins RBP RNABP Vlasne vikonannya vidpovidnimi RNK svoyih funkcij vidbuvayetsya v takih ribonukleoproteyinovih kompleksah i yih normalna aktivnist zalezhit vid chitkogo roztashuvannya bilkovih struktur vidnosno tretinnoyi strukturi RNK Zboyi pid chas procesingu yak vidpovidnih nekoduyuchih RNK tak i mRNK sho koduyut ci bilki mozhut prizvesti do porushennya utvorennya cih kompleksiv Napriklad RNK zv yazuyuchi bilki sho v normalnih umovah berut uchast u regulyaciyi splajsingu formuyut netipovi agregati pri hvorobi Parkinsona ta pri amiotrofichnomu bichnomu sklerozi Cikavim vipadkom ye sinonimichni mutaciyi taki mutaciyi v geni sho pripadayut na koduyuchu dilyanku RNK i ne prizvodyat do zmini aminokisloti sho voni koduyut Napriklad GGT GGA ta GGG koduyut odnu aminokislotu glicin Pri tochkovij mutaciyi gena v tretomu polozheni cogo kodonu GG napriklad GGA GGC aminokislota sho koduyetsya takoyu mRNK ne zminitsya ce vse odno bude glicin zvidsi i nazva mutaciyi sinonimichna adzhe v danomu vipadku A sinonimichnij C Dovgij chas vvazhalosya sho sinonimichni mutaciyi ne prizvodyat do bud yakogo vplivu na funkcionuvannya klitini Odnak u deyakih vipadkah do 25 takih sinonimichnih mutacij mozhut vplivati na vzayemodiyu zi splajsosomoyu i prizvoditi do alternativnogo splajsingu Div takozhEkspresiya geniv Degradaciya RNK Epigenetika Epigenetichnij kod Regulyatorni poslidovnosti Operon Antisensovi RNK Posttranslyacijna modifikaciyaPrimitkiA V Sivolob 2008 PDF K Vidavnicho poligrafichnij centr Kiyivskij universitet s a 201 220 b 207 208 Arhiv originalu PDF za 4 bereznya 2016 Procitovano 20 chervnya 2014 David L Bentley March 2014 Coupling mRNA processing with transcription in time and space Nature reviews Genetics 15 3 163 175 doi 10 1038 nrg3662 PMID 24514444 Takayuki Ohira amp Tsutomu Suzuki June 2011 Retrograde nuclear import of tRNA precursors is required for modified base biogenesis in yeast Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 26 10502 10507 doi 10 1073 pnas 1105645108 PMID 21670254 Alberto R Kornblihtt Ignacio E Schor Mariano Allo Gwendal Dujardin Ezequiel Petrillo amp Manuel J Munoz March 2013 Alternative splicing a pivotal step between eukaryotic transcription and translation 14 3 153 165 doi 10 1038 nrm3525 PMID 23385723 Diana Y Vargas Khyati Shah Mona Batish Michael Levandoski Sourav Sinha Salvatore A E Marras Paul Schedl amp Sanjay Tyagi November 2011 Single molecule imaging of transcriptionally coupled and uncoupled splicing Cell 147 5 1054 1065 doi 10 1016 j cell 2011 10 024 PMID 22118462 Schmid Manfred Jensen Torben Heick 08 2018 Controlling nuclear RNA levels Nature Reviews Genetics T 19 8 s 518 529 doi 10 1038 s41576 018 0013 2 ISSN 1471 0064 PMID 29748575 Zlotorynski Eytan 2016 RNA metabolism Co transcriptional splicing at nucleotide resolution Nature Reviews Molecular Cell Biology 17 5 264 265 doi 10 1038 nrm 2016 44 ISSN 1471 0072 Michael Hiller Klaus Huse Matthias Platzer amp Rolf Backofen 2005 Creation and disruption of protein features by alternative splicing a novel mechanism to modulate function Genome biology 6 7 R58 doi 10 1186 gb 2005 6 7 r58 PMID 15998447 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Bradley E Bernstein Ewan Birney Ian Dunham Eric D Green Chris Gunter amp Michael Snyder September 2012 An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome Nature 489 7414 57 74 doi 10 1038 nature11247 PMID 22955616 Qun Pan Ofer Shai Leo J Lee Brendan J Frey amp Benjamin J Blencowe December 2008 Deep surveying of alternative splicing complexity in the human transcriptome by high throughput sequencing 40 12 1413 1415 doi 10 1038 ng 259 PMID 18978789 Xiang Dong Fu amp Manuel Jr Ares August 2014 Context dependent control of alternative splicing by RNA binding proteins Nature reviews Genetics doi 10 1038 nrg3778 PMID 25112293 Baralle Francisco E Giudice Jimena July 2017 Nature Reviews Molecular Cell Biology T 18 7 s 437 451 doi 10 1038 nrm 2017 27 ISSN 1471 0080 PMID 28488700 Arhiv originalu za 26 sichnya 2018 Procitovano 17 zhovtnya 2017 Bilok NOVA 1 lyudini v databazi UniProt P51513 Bilok PTB lyudini v bazi danih UniProt P26599 Kian Huat Lim Luciana Ferraris Madeleine E Filloux Benjamin J Raphael amp William G Fairbrother July 2011 Using positional distribution to identify splicing elements and predict pre mRNA processing defects in human genes Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 27 11093 11098 doi 10 1073 pnas 1101135108 PMID 21685335 Ran Elkon Alejandro P Ugalde amp Reuven Agami July 2013 Alternative cleavage and polyadenylation extent regulation and function Nature reviews Genetics 14 7 496 506 doi 10 1038 nrg3482 PMID 23774734 Laure Weill Eulalia Belloc Felice Alessio Bava amp Raul Mendez June 2012 Translational control by changes in poly A tail length recycling mRNAs 19 6 577 585 doi 10 1038 nsmb 2311 PMID 22664985 Dafne Campigli Di Giammartino Kensei Nishida amp James L Manley September 2011 Mechanisms and consequences of alternative polyadenylation 43 6 853 866 doi 10 1016 j molcel 2011 08 017 PMID 21925375 Susan Carpenter Emiliano P Ricci Blandine C Mercier Melissa J Moore amp Katherine A Fitzgerald June 2014 Post transcriptional regulation of gene expression in innate immunity 14 6 361 376 doi 10 1038 nri3682 PMID 24854588 Katarzyna Oktaba Wei Zhang Thea Sabrina Lotz David Jayhyun Jun Sandra Beatrice Lemke Samuel Pak Ng Emilia Esposito Michael Levine amp Valerie Hilgers December 2014 ELAV Links Paused Pol II to Alternative Polyadenylation in the Drosophila Nervous System doi 10 1016 j molcel 2014 11 024 PMID 25544561 Zlotorynski Eytan 2015 RNA metabolism Promoters drive alternative polyadenylation Nature Reviews Molecular Cell Biology 16 2 66 66 doi 10 1038 nrm3940 ISSN 1471 0072 Zlotorynski Eytan 2015 RNA 3 UTR alternatives to protein localization Nature Reviews Molecular Cell Biology 16 6 327 327 doi 10 1038 nrm3996 ISSN 1471 0072 Yang Li Duff Michael O Graveley Brenton R Carmichael Gordon G Chen Ling Ling 16 lyutogo 2011 Genomewide characterization of non polyadenylated RNAs Genome Biology T 12 s R16 doi 10 1186 gb 2011 12 2 r16 ISSN 1474 760X a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lewis Cole J T Pan Tao Kalsotra Auinash March 2017 Nature Reviews Molecular Cell Biology T 18 3 s 202 210 doi 10 1038 nrm 2016 163 ISSN 1471 0080 PMC 5542016 PMID 28144031 Arhiv originalu za 26 sichnya 2018 Procitovano 11 zhovtnya 2017 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Cite maye pustij nevidomij parametr 18 dovidka Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya William F Marzluff Eric J Wagner amp Robert J Duronio November 2008 Metabolism and regulation of canonical histone mRNAs life without a poly A tail Nature reviews Genetics 9 11 843 854 doi 10 1038 nrg2438 PMID 18927579 Bilok ZFP100 lyudini UniProt Q8WTR7 Bilok LSM11 lyudini UniProt P83369 Bilok LSM10 lyudini UniProt Q969L4 A V Sivolob S R Rushkovskij S S Kir yachenko ta in 2008 PDF K Vidavnicho poligrafichnij centr Kiyivskij universitet s 57 58 Arhiv originalu PDF za 4 bereznya 2016 Procitovano 16 lipnya 2014 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite book title Shablon Cite book cite book a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Anita K Hopper amp Eric M Phizicky January 2003 tRNA transfers to the limelight 17 2 162 180 doi 10 1101 gad 1049103 PMID 12533506 Liande Li Weifeng Gu Chunyang Liang Qinghua Liu Craig C Mello amp Yi Liu August 2012 The translin TRAX complex C3PO is a ribonuclease in tRNA processing 19 8 824 830 doi 10 1038 nsmb 2337 PMID 22773104 Toshikatsu Hanada Stefan Weitzer Barbara Mair Christian Bernreuther Brian J Wainger Justin Ichida ta in March 2013 CLP1 links tRNA metabolism to progressive motor neuron loss Nature 495 7442 474 480 doi 10 1038 nature11923 PMID 23474986 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Birgit S Budde Yasmin Namavar Peter G Barth ta in September 2008 tRNA splicing endonuclease mutations cause pontocerebellar hypoplasia 40 9 1113 1118 doi 10 1038 ng 204 PMID 18711368 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Christopher R Trotta Sergey V Paushkin Meenal Patel Hong Li amp Stuart W Peltz May 2006 Cleavage of pre tRNAs by the splicing endonuclease requires a composite active site Nature 441 7091 375 377 doi 10 1038 nature04741 PMID 16710424 Markus Englert amp Hildburg Beier 2005 Plant tRNA ligases are multifunctional enzymes that have diverged in sequence and substrate specificity from RNA ligases of other phylogenetic origins Nucleic acids research 33 1 388 399 doi 10 1093 nar gki174 PMID 15653639 Akiko Soma Junichi Sugahara Akinori Onodera Nozomu Yachie ta in 2013 Identification of highly disrupted tRNA genes in nuclear genome of the red alga Cyanidioschyzon merolae 10D 3 2321 doi 10 1038 srep02321 PMID 23900518 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Francois Michel Boisvert Silvana van Koningsbruggen Joaquin Navascues amp Angus I Lamond July 2007 The multifunctional nucleolus 8 7 574 585 doi 10 1038 nrm2184 PMID 17519961 Jan van Riggelen Alper Yetil amp Dean W Felsher April 2010 MYC as a regulator of ribosome biogenesis and protein synthesis 10 4 301 309 doi 10 1038 nrc2819 PMID 20332779 D L Lafontaine amp D Tollervey July 2001 The function and synthesis of ribosomes 2 7 514 520 doi 10 1038 35080045 PMID 11433365 Martin Ciganda amp Noreen Williams July August 2011 Eukaryotic 5S rRNA biogenesis Wiley interdisciplinary reviews RNA 2 4 523 533 doi 10 1002 wrna 74 PMID 21957041 W S Vincent Yip Nicholas G Vincent amp Susan J Baserga 2013 Ribonucleoproteins in archaeal pre rRNA processing and modification 2013 614735 doi 10 1155 2013 614735 PMID 23554567 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Taiping Chen amp Sharon Y R Dent February 2014 Chromatin modifiers and remodellers regulators of cellular differentiation Nature reviews Genetics 15 2 93 106 doi 10 1038 nrg3607 PMID 24366184 Deborah Bourc his amp Olivier Voinnet October 2010 A small RNA perspective on gametogenesis fertilization and early zygotic development Science 330 6004 617 622 doi 10 1126 science 1194776 PMID 21030645 Maartje J Luteijn amp Rene F Ketting August 2013 PIWI interacting RNAs from generation to transgenerational epigenetics Nature reviews Genetics 14 8 523 534 doi 10 1038 nrg3495 PMID 23797853 Irfan A Qureshi amp Mark F Mehler August 2012 Emerging roles of non coding RNAs in brain evolution development plasticity and disease 13 8 528 541 doi 10 1038 nrn3234 PMID 22814587 Stephane E Castel amp Robert A Martienssen February 2013 RNA interference in the nucleus roles for small RNAs in transcription epigenetics and beyond Nature reviews Genetics 14 2 100 112 doi 10 1038 nrg3355 PMID 23329111 Eleanor White Margarita Schlackow Kinga Kamieniarz Gdula Nick J Proudfoot amp Monika Gullerova June 2014 Human nuclear Dicer restricts the deleterious accumulation of endogenous double stranded RNA 21 6 552 559 doi 10 1038 nsmb 2827 PMID 24814348 Eugene Berezikov December 2011 Evolution of microRNA diversity and regulation in animals Nature reviews Genetics 12 12 846 860 doi 10 1038 nrg3079 PMID 22094948 Susanne Rother amp Gunter Meister November 2011 Small RNAs derived from longer non coding RNAs 93 11 1905 1915 doi 10 1016 j biochi 2011 07 032 PMID 21843590 Amy E Pasquinelli April 2012 MicroRNAs and their targets recognition regulation and an emerging reciprocal relationship Nature reviews Genetics 13 4 271 282 doi 10 1038 nrg3162 PMID 22411466 Benjamin Czech amp Gregory J Hannon January 2011 Small RNA sorting matchmaking for Argonautes Nature reviews Genetics 12 1 19 31 doi 10 1038 nrg2916 PMID 21116305 Kevin V Morris amp John S Mattick June 2014 The rise of regulatory RNA Nature reviews Genetics 15 6 423 437 doi 10 1038 nrg3722 PMID 24776770 Brown Jessica A Bulkley David Wang Jimin Valenstein Max L Yario Therese A Steitz Thomas A Steitz Joan A 2014 7 Nature Structural amp Molecular Biology T 21 7 s 633 640 doi 10 1038 nsmb 2844 ISSN 1545 9985 PMC 4096706 PMID 24952594 Arhiv originalu za 12 listopada 2018 Procitovano 20 listopada 2019 S W Cheetham F Gruhl J S Mattick amp M E Dinger June 2013 Long noncoding RNAs and the genetics of cancer 108 12 2419 2425 doi 10 1038 bjc 2013 233 PMID 23660942 Keith W Vance amp Chris P Ponting August 2014 Transcriptional regulatory functions of nuclear long noncoding RNAs Trends in genetics TIG 30 8 348 355 doi 10 1016 j tig 2014 06 001 PMID 24974018 Martin Turner Alison Galloway amp Elena Vigorito June 2014 Noncoding RNA and its associated proteins as regulatory elements of the immune system 15 6 484 491 doi 10 1038 ni 2887 PMID 24840979 Tim R Mercer amp John S Mattick March 2013 Structure and function of long noncoding RNAs in epigenetic regulation 20 3 300 307 doi 10 1038 nsmb 2480 PMID 23463315 Mizuki Takenaka amp Axel Brennicke November 2012 Using multiplex single base extension typing to screen for mutants defective in RNA editing 7 11 1931 1945 doi 10 1038 nprot 2012 117 PMID 23037308 Gokul Ramaswami Rui Zhang Robert Piskol Liam P Keegan Patricia Deng Mary A O Connell amp Jin Billy Li February 2013 Identifying RNA editing sites using RNA sequencing data alone Nature methods 10 2 128 132 doi 10 1038 nmeth 2330 PMID 23291724 Gokul Ramaswami Wei Lin Robert Piskol Meng How Tan Carrie Davis amp Jin Billy Li June 2012 Accurate identification of human Alu and non Alu RNA editing sites Nature methods 9 6 579 581 doi 10 1038 nmeth 1982 PMID 22484847 Magdalena A Machnicka Kaja Milanowska Okan Osman Oglou Elzbieta Purta ta in January 2013 MODOMICS a database of RNA modification pathways 2013 update Nucleic acids research 41 Database issue D262 D267 doi 10 1093 nar gks1007 PMID 23118484 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Ye Fu Dan Dominissini Gideon Rechavi amp Chuan He May 2014 Gene expression regulation mediated through reversible m 6 A RNA methylation Nature reviews Genetics 15 5 293 306 doi 10 1038 nrg3724 PMID 24662220 Roundtree Ian A Evans Molly E Pan Tao He Chuan 15 chervnya 2017 Cell T 169 7 s 1187 1200 doi 10 1016 j cell 2017 05 045 ISSN 1097 4172 PMID 28622506 Arhiv originalu za 26 sichnya 2018 Procitovano 14 zhovtnya 2017 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Cite maye pustij nevidomij parametr 19 dovidka Schwartz Schraga Bernstein Douglas A Mumbach Maxwell R ta in September 2014 Transcriptome wide Mapping Reveals Widespread Dynamic Regulated Pseudouridylation of ncRNA and mRNA Cell doi 10 1016 j cell 2014 08 028 ISSN 0092 8674 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Yildirim Ilyas Kierzek Elzbieta Kierzek Ryszard Schatz George C 11 grudnya 2014 The Journal of Physical Chemistry B T 118 49 s 14177 14187 doi 10 1021 jp506703g ISSN 1520 5207 PMID 25268896 Arhiv originalu za 3 listopada 2017 Procitovano 20 zhovtnya 2017 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Cite maye pustij nevidomij parametr 19 dovidka Donny D Licatalosi amp Robert B Darnell January 2010 RNA processing and its regulation global insights into biological networks Nature reviews Genetics 11 1 75 87 doi 10 1038 nrg2673 PMID 20019688 Donny D Licatalosi amp Robert B Darnell October 2006 Splicing regulation in neurologic disease Neuron 52 1 93 101 doi 10 1016 j neuron 2006 09 017 PMID 17015229 Thomas A Cooper Lili Wan amp Gideon Dreyfuss February 2009 RNA and disease Cell 136 4 777 793 doi 10 1016 j cell 2009 02 011 PMID 19239895 DzherelaDavid L Bentley March 2014 Coupling mRNA processing with transcription in time and space Nature reviews Genetics 15 3 163 175 doi 10 1038 nrg3662 PMID 24514444 A V Sivolob 2008 PDF K Vidavnicho poligrafichnij centr Kiyivskij universitet Arhiv originalu PDF za 4 bereznya 2016 Procitovano 20 chervnya 2014 A V Sivolob S R Rushkovskij S S Kir yachenko ta in 2008 PDF K Vidavnicho poligrafichnij centr Kiyivskij universitet Arhiv originalu PDF za 4 bereznya 2016 Procitovano 16 lipnya 2014 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite book title Shablon Cite book cite book a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Cya stattya nalezhit do vibranih statej Ukrayinskoyi Vikipediyi Cya stattya nalezhit do dobrih statej ukrayinskoyi Vikipediyi