Ендоканабіноїдна система — це складна біологічна система, яка відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу в організмі тварин.
Ендоканабіноїдна система наявна в центральній і периферичній нервових системах хребетних. Вона складається з ендоканабіноїдів, які є природними нейромедіаторами на основі ліпідів, їх відповідних рецепторів (CB1 і CB2) і ферментів, відповідальних за синтез і деградацію (розщеплення) ендоканабіноїдів.
На початку 21 століття дослідження ендоканабіноїдної системи набули популярності через потенційні терапевтичні наслідки для різних станів здоров'я, включаючи нейродегенеративні захворювання, розлади психічного здоров'я, запальні та аутоімунні захворювання, та залежність. Ендоканабіноїдна система бере участь у регулюванні фізіологічних процесів, включаючи метаболізм, різноманітну діяльність імунної системи, апетиту, відчуття болю, фертильність, вагітність, до- та постнатальний розвиток, а також у опосередкуванні фармакологічних ефектів канабісу; і різноманітних когнітивних процесів, наприклад, настрій та пам'ять, контроль і координація рухів, навчання, нейрогенез, емоції та мотивація, адиктивна поведінка та модуляція болю.
Було ідентифіковано два основних канабіноїдних рецептора: CB1, вперше клонований (або виділений) у 1990 році; і CB2, клонований у 1993 році. Рецептори CB1 знаходяться переважно в головному мозку та нервовій системі, а також у периферичних органах і тканинах, і є основною молекулярною мішенню для ендогенного часткового агоніста, анандаміду (AEA), а також екзогенного ТГК, найбільш відомого активного компонента коноплі. Ендоканабіноїд 2-арахідоноїлгліцерин (2-AG), якого, як виявилося, на два-три порядки більше у мозку ссавців, ніж AEA, діє як повний агоніст обох CB-рецепторів. Канабідіол (CBD) є фітоканабіноїдом, механізм дії якого, зазвичай, описують як негативний алостеричний модулятор рецепторів CB1 і CB2. Канабідіол також діє як потужний агоніст TRPV1 і зворотний агоніст GPR3, GPR6 і GPR12. Крім того, CBD діє як антагоніст GPR55, GPR18 і 5-HT3A, демонструючи найвищу ефективність як антагоніст TRPM8. Завдяки своїй активності як негативного алостеричного модулятора, було виявлено, що CBD протидіє деяким побічним ефектам ТГК при спільному застосуванні.
Загальний огляд
Ендоканабіноїдна система складається з трьох основних компонентів: ендоканабіноїдів, рецепторів і ферментів. Ці компоненти працюють разом, щоб модулювати різні фізіологічні процеси та підтримувати гомеостаз в організмі. Нейрони, нейронні шляхи та клітини, де ці молекули, ферменти та канабіноїдних рецепторів локалізовані, складають разом ендоканабіноїдну систему.
Ендоканабіноїди
Ендоканабіноїди — це природні нейротрансмітери на основі ліпідів, які зв'язуються з рецепторами канабіноїдів. Вони синтезуються за потреби у відповідь на активність клітин і беруть участь у широкому спектрі функцій в організмі. Два найбільш добре вивчені ендоканабіноїди це анандамід та 2-арахідоноїлгліцерин.
Анандамід
Анандамід (AEA) також відомий як N-арахідоноїлетаноламін, анандамід отримують з жирної кислоти арахідонової кислоти. Він був названий на честь санскритського слова «ananda», що означає блаженство, завдяки його ролі в модулюванні настрою та реакції на стрес. Анандамід в основному зв'язується з рецепторами CB1, але він також має певну спорідненість з рецепторами CB2.
2-арахідоноїлгліцерин
2-арахідоноїлгліцерин (2-AG) також походить від арахідонової кислоти та присутній у більш високих концентраціях в організмі порівняно з анандамідом. 2-AG має сильну спорідненість як з рецепторами CB1, так і з CB2 і відіграє певну роль у різних функціях, включаючи імунну відповідь і модуляцію болю.
Рецептори
Канабіноїдні рецептори — це G-білкові рецептори, які знаходяться на поверхні клітин по всьому тілу. Існує два основних типи канабіноїдних рецепторів: CB1 та CB2.
Рецептори CB1
Рецептори CB1 переважно знаходяться в мозку та центральній нервовій системі, хоча вони також присутні в периферичних тканинах. Рецептори CB1 беруть участь у різних функціях, включаючи регуляцію настрою, сприйняття болю, апетит і пам'ять.
Рецептори CB2
Рецептори CB2 розташовані в основному в імунних клітинах і периферичних тканинах, рецептори CB2 відіграють ключову роль у модулюванні імунної функції, запалення та болю. Вони також містяться в мозку, хоча й у менших концентраціях порівняно з рецепторами CB1.
Ферменти
Ферменти ендоканабіноїдної системи відповідають за синтез і розщеплення ендоканабіноїдів, забезпечуючи їх доступність, у разі потреби, та видалення, після того як вони виконають свою функцію. У цьому процесі беруть участь два основні ферменти: гідролаза амідів жирних кислот та моноацилгліцеролліпаза.
Амідна гідролаза жирних кислот
Амідна гідролаза жирних кислот (FAAH) відповідає за розщеплення анандаміду на його складові компоненти. Інгібування FAAH досліджували як потенційну терапевтичну мішень для таких станів, як тривога та депресія, оскільки підвищення рівня анандаміду може сприяти відчуттю благополуччя.
Моноацилгліцеролліпаза
(MAGL) відповідає за розщеплення 2-AG, допомагаючи регулювати рівень цього ендоканабіноїду в організмі. Інгібування MAGL також вивчалося на предмет його потенційних терапевтичних ефектів, зокрема в контексті лікування болю та нейрозапалення.
Таким чином, ендоканабіноїдна система включає ендоканабіноїди, рецептори та ферменти, які працюють разом, щоб регулювати різноманітні фізіологічні процеси. Краще розуміння цих компонентів та їх взаємодії має вирішальне значення для вивчення терапевтичного потенціалу впливу на ендоканабіноїдну систему при різних захворюваннях.
Функції ендоканабіноїдної системи
Ендоканабіноїдна система (ЕКС) — це складна й багатокомпонентна клітинна сигнальна система, яка відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу – внутрішнього балансу в організмі. Система бере участь у регулюванні широкого спектру фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, модуляцію болю, апетит, метаболізм, імунітет, пам’ять, сон, розмноження тощо. У цьому розділі наведено огляд ключових функцій ЕКС, висвітлюючи визначні дослідження та важливі деталі.
Регуляція настрою та реакція на стрес
Показано, що ЕКС відіграє значну роль у регуляції настрою та реакції на стрес. Ендоканабіноїди, зокрема анандамід, модулюють вивільнення нейромедіаторів, таких як серотонін, дофамін і глутамат, які всі беруть участь у регуляції настрою. Дослідження показали, що фармакологічне або генетичне інгібування ферменту амідної гідралази жирних кислот (FAAH), який розщеплює анандамід, призводить до анксіолітичних і антидепресивних ефектів на тваринних моделях. Крім того, клінічні дослідження повідомляли про зміну рівня ендоканабіноїдів у пацієнтів з депресією та тривожними розладами.
Модуляція болю
ЕКС бере участь у модуляції болю як на периферичному, так і на центральному рівнях. Рецептори CB1 присутні в областях мозку, спинного мозку та периферичних нервів, які викликають біль, тоді як рецептори CB2 експресуються на імунних клітинах, які беруть участь у запальній відповіді. Активація цих рецепторів ендоканабіноїдами або екзогенними каннабіноїдами, такими як ТГК або КБД, може пригнічувати передачу болю та спричиняти знеболювальний ефект. Клінічні дослідження показали, що канабіноїди можуть бути ефективними при лікуванні різних типів болю, включаючи невропатичний біль, біль при раку та хронічний біль.
Апетит і обмін речовин
ЕКС відіграє важливу роль у регуляції апетиту та метаболізму. Рецептори CB1 сильно експресуються в областях мозку, які контролюють споживання їжі, таких як гіпоталамус, і їх активація ендоканабіноїдами може стимулювати апетит. Крім того, ЕКС бере участь в енергетичному балансі та метаболізмі ліпідів, про що свідчить наявність рецепторів CB1 у жировій тканині та печінці. Дослідження показали, що блокування рецепторів CB1 антагоністами, такими як римонабант, може зменшити споживання їжі та масу тіла як на моделях тварин.
Регуляція імунної системи
ЕКС відіграє певну роль у модулюванні імунної функції та запалення через активацію рецепторів CB2 на імунних клітинах, таких як макрофаги, Т-клітини та В-клітини. Активація цих рецепторів може пригнічувати вивільнення прозапальних цитокінів і сприяти зникненню запалення. Дослідження продемонстрували потенційні терапевтичні ефекти канабіноїдів при різних запальних та аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит і запальні захворювання кишечника.
Пам'ять і навчання
ЕКС бере участь у модуляції процесів пам’яті та навчання, зокрема в гіпокампі, який є ключовим регіоном мозку для цих функцій. Активація CB1 рецепторів ендоканабіноїдів можуть модулювати синаптичну пластичність, яка є важливою для формування пам’яті та навчання (Marsicano та ін., 2002). Проте роль ЕКС у пам’яті є складною і залежить від конкретного типу пам’яті, залученої області мозку та часу активації ЕКС. Наприклад, активація рецепторів CB1 може погіршити короткочасну пам’ять і когнітивні функції, водночас сприяючи довгостроковій синаптичній депресії та зникненню аверсивних спогадів (Riedel and Davies, 2005; Lutz, 2007). Ці ефекти були продемонстровані на тваринних моделях і людях, що має значення для потенційного використання канабіноїдів у лікуванні когнітивних розладів і посттравматичного стресового розладу (Bitencourt та ін., 2008; Curran та ін., 2002).
Сон і циркадні ритми
Показано, що ЕКС відіграє певну роль у регуляції сну та циркадних ритмів. Ендоканабіноїди, такі як анандамід і 2-AG, можуть модулювати цикл сон-неспання, впливаючи на рецептори CB1 в областях мозку, які беруть участь у регуляції сну, таких як гіпоталамус і стовбур мозку (Murillo-Rodriguez et al., 2003). Дослідження показали, що канабіноїди можуть покращувати якість сну та збільшувати повільний сон як на моделях тварин, так і на людях (Пава та ін., 2014; Карлі та ін., 2002). Крім того, нещодавні дослідження підкреслили роль ЕКС у регуляції циркадних ритмів, що може мати наслідки для розладів сну та інших станів, пов’язаних із порушенням циркадних функцій (Valencia-Olvera et al., 2017).
Розмноження та фертильність
ЕКС бере участь у різних аспектах відтворення та фертильності, включаючи виробництво гамет, імплантацію ембріона та розвиток плоду (Wang et al., 2006). Ендоканабіноїди, такі як анандамід, і канабіноїдні рецептори присутні в репродуктивній системі як чоловіків, так і жінок, відіграючи роль у регуляції функції статевих залоз, сексуальної поведінки та гормонального балансу (Battista et al., 2012). Порушення регуляції ЕКС причетно до різних репродуктивних розладів, таких як синдром полікістозних яєчників та ендометріоз (Cui та ін., 2018; Sanchez та ін., 2016). Крім того, було показано, що екзогенні канабіноїди, такі як ТГК, негативно впливають на фертильність, змінюючи рівень гормонів, погіршуючи функцію сперми та порушуючи ранній ембріональний розвиток (Rossato та ін., 2008; Льюїс та ін., 2012).
Підсумовуючи, ендоканабіноїдна система відіграє вирішальну роль у регулюванні широкого спектру фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, біль, апетит, метаболізм, імунну функцію, пам’ять, сон і репродукцію. Краще розуміння функцій ЕКС та його взаємодії з іншими системами в організмі має важливе значення для вивчення його терапевтичного потенціалу при різних станах здоров’я.
Дослідження ендоканабіноїдної системи
Ендоканабіноїдну систему вивчали генетичними та фармакологічними методами. Ці дослідження показали, що канабіноїди діють як нейромодулятори для різноманітних процесів, включаючи рухове навчання, апетит і відчуття болю, серед інших когнітивних і фізичних процесів. Локалізація рецептора CB1 в ендоканабіноїдній системі має дуже великий ступінь перекриття з орексинергічною проекційною системою (латеральний гіпоталамус), яка опосередковує багато тих самих функцій, як фізичних, так і когнітивних. Крім того, CB1 локалізований на проекційних нейронах орексину в латеральному гіпоталамусі та багатьох вихідних структурах системи орексину, де CB1 і рецептор рецептора орексину 1 (OX1) фізично та функціонально об'єднуються, утворюючи рецептор CB1–OX1 гетеродимер.
Експресія рецепторів
Місця зв'язування канабіноїдів існують у центральній і периферичній нервовій системі. Двома найбільш важливими рецепторами для канабіноїдів є рецептори CB1 і CB2, які експресуються переважно в мозку та імунній системі відповідно. Щільність експресії змінюється залежно від виду та корелює з ефективністю, яку канабіноїди матимуть у модулюванні конкретних аспектів поведінки, пов'язаних із місцем експресії. Наприклад, у гризунів найвища концентрація сайтів зв'язування канабіноїдів знаходиться в базальних гангліях і мозочку, областях мозку, які беруть участь в ініціації та координації рухів. У людей канабіноїдні рецептори існують у значно нижчій концентрації в цих регіонах, що допомагає пояснити, чому канабіноїди мають більшу ефективність у зміні моторних рухів гризунів, ніж у людей.
Нещодавній аналіз зв'язування канабіноїдів у нокаутних мишей рецепторів CB1 і CB2 виявив реакцію на канабіноїди навіть тоді, коли ці рецептори не експресувалися, що вказує на те, що в мозку може бути присутнім додатковий рецептор зв'язування. Зв'язування було продемонстровано 2-арахідоноїлгліцерином (2-AG) на рецепторі TRPV1, що свідчить про те, що цей рецептор може бути кандидатом на встановлену відповідь.
На додаток до CB1 і CB2 відомо, що певні рецептори-сироти також зв'язують ендоканабіноїди, включаючи GPR18, GPR55 (регулятор нейроімунної функції) і GPR119. Також було відмічено, що CB1 утворює гетеродимер функціонального людського рецептора в нейронах орексину з OX1, рецептором CB1–OX1, який опосередковує харчову поведінку та певні фізичні процеси, такі як індуковані канабіноїдами пресорні реакції, які, як відомо, відбуваються через сигналізацію в ростральному вентролатеральному відділі стовбура мозку.
Синтез, вивільнення та деградація ендоканабіноїдів
Під час нейротрансмісії пресинаптичний нейрон вивільняє нейромедіатори в синаптичну щілину, які зв'язуються з рецепторами, експресованими на постсинаптичному нейроні. На основі взаємодії між трансмітером і рецептором нейромедіатори можуть викликати різноманітні ефекти в постсинаптичній клітині, такі як збудження, гальмування або ініціація каскадів вторинних посередників. В залежності від типу клітини, ці ефекти можуть призвести до синтезу ендогенних канабіноїдів анандаміду або 2-AG за допомогою процесу, який не зовсім зрозумілий, але є результатом підвищення внутрішньоклітинного кальцію.
Докази свідчать про те, що індукція деполяризацією надходження кальцію в постсинаптичний нейрон викликає активацію ферменту під назвою трансацилаза. Вважається, що цей фермент каталізує першу стадію біосинтезу ендоканабіноїдів шляхом перетворення фосфатидилетаноламіну, мембранно-резидентного фосфоліпіду, на N-ацил-фосфатидилетаноламін (NAPE). Експерименти показали, що фосфоліпаза D розщеплює NAPE з утворенням анандаміду. Цей процес опосередковується жовчними кислотами. У мишей з нокаутом NAPE-фосфоліпази D (NAPEPLD) розщеплення NAPE знижується при низьких концентраціях кальцію, але не скасовується, що свідчить про те, що в синтезі анандаміду беруть участь численні різні шляхи. Синтез 2-AG менш вивчений і вимагає подальших досліджень.
Після вивільнення в позаклітинний простір, ендоканабіноїди вразливі до інактивації гліальними клітинами. Ендоканабіноїди поглинаються транспортером на гліальних клітинах і розкладаються гідролазою амідів жирних кислот (FAAH), яка розщеплює анандамід на арахідонову кислоту та етаноламін або моноацилгліцеролліпазу (MAGL), а 2-AG — на арахідонову кислоту та гліцерин. Хоча арахідонова кислота є субстратом для синтезу лейкотрієну та простагландину, незрозуміло, чи має цей побічний продукт розпаду унікальні функції в центральній нервовій системі. Нові дані в цій галузі також вказують на те, що FAAH експресується в постсинаптичних нейронах, комплементарних пресинаптичним нейронам, які експресують канабіноїдні рецептори, підтверджуючи висновок, що вона є основним внеском у кліренс та інактивацію анандаміду та 2-AG після зворотного захоплення ендоканабіноїдів. Нейрофармакологічне дослідження показало, що інгібітор FAAH (URB597) вибірково підвищує рівень анандаміду в мозку гризунів і приматів. Такі підходи можуть призвести до розробки нових препаратів із знеболювальною, анксіолітичною (протитривожною) та антидепресантною діями, які не супроводжуються явними ознаками зловживання.
Зв'язування та внутрішньоклітинні ефекти
Канабіноїдні рецептори — це G-білкові рецептори, розташовані на пресинаптичній мембрані. Хоча є деякі статті, які пов'язують одночасну стимуляцію рецепторів дофаміну та CB1 із різким підвищенням виробництва циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), загальновизнано, що активація CB1 за допомогою канабіноїдів спричиняє зниження концентрації цАМФ, інгібування аденілілциклази та підвищення концентрації мітоген-активованої протеїнкінази (MAP-кінази). Відносна потужність різних канабіноїдів щодо інгібування аденілілциклази корелює з їх різною ефективністю в поведінкових аналізах. Це інгібування цАМФ супроводжується фосфорилюванням і подальшою активацією не лише набору MAP-кіназ (p38/p42/p44), але й шляху PI3/PKB і MEK/ERK. Результати даних генного чіпа гіпокампа щурів після гострого введення тетрагідроканабінолу (ТГК) показали збільшення експресії транскриптів, що кодують основний білок мієліну, ендоплазматичні білки, цитохромоксидазу та дві молекули клітинної адгезії: NCAM та SC1; зниження експресії спостерігалося як у кальмодуліну, так і в рибосомальних РНК. Крім того, було продемонстровано, що активація CB1 підвищує активність факторів транскрипції, таких як c-Fos і Krox-24.
Зв'язування та нейрональна збудливість
Також були детально вивчені молекулярні механізми CB1-опосередкованих змін мембранного потенціалу. Канабіноїди зменшують надходження кальцію, блокуючи активність залежних від напруги кальцієвих каналів N-, P/Q- і L-типів. Окрім дії на кальцієві канали, було показано, що активація Gi/o та Gs, двох G-білків, які найчастіше сполучаються з канабіноїдними рецепторами, модулює активність калієвих каналів. Нещодавні дослідження виявили, що активація CB1 спеціально сприяє потоку іонів калію через GIRKs, сімейство калієвих каналів. Імуногістохімічні експерименти продемонстрували, що CB1 локалізований спільно з калієвими каналами GIRK і Kv1.4, що свідчить про те, що ці два канали можуть взаємодіяти у фізіологічному контексті.
У центральній нервовій системі рецептори CB1 впливають на збудливість нейронів, зменшуючи вхідний синаптичний сигнал. Цей механізм, відомий як пресинаптичне гальмування, виникає, коли постсинаптичний нейрон вивільняє ендоканабіноїди при ретроградній передачі, які потім зв'язуються з канабіноїдними рецепторами на пресинаптичному терміналі. Потім рецептори CB1 зменшують кількість вивільненого нейромедіатора, так що подальше збудження в пресинаптичному нейроні призводить до зменшення впливу на постсинаптичний нейрон. Цілком ймовірно, що пресинаптичне інгібування використовує багато тих самих механізмів іонних каналів, які перераховані вище, хоча останні дані показали, що рецептори CB1 також можуть регулювати вивільнення нейромедіаторів за допомогою механізму неіонного каналу, тобто через Gi/o-опосередковане інгібування аденілілциклази і протеїнкіназа А. Повідомлялося про безпосередній вплив рецепторів CB1 на збудливість мембрани та значний вплив на активацію кортикальних нейронів. Серія поведінкових експериментів продемонструвала, що NMDAR, іонотропний глутаматний рецептор і метаботропні глутаматні рецептори (mGluRs) працюють разом з CB1, викликаючи знеболення у мишей, хоча механізм, що лежить в основі цього ефекту, поки що неясний. Дослідження 2022 року додало розуміння в ці процеси і припускає, що специфічні для підтипу фармакологічні маніпуляції можуть запропонувати багатообіцяючі варіанти лікування болю та інших розладів.
Потенційні функції
Пам'ять
У мишей, які отримували тетрагідроканабінол (ТГК), спостерігалося пригнічення довгострокової потенціації в гіпокампі, процесу, необхідного для формування та зберігання довгострокової пам'яті. Відповідно до цього висновку миші без рецептора CB1 демонструють покращену пам'ять і довгострокову потенціацію, що вказує на те, що ендоканабіноїдна система може відігравати ключову роль у згасанні старих спогадів. Одне дослідження показало, що лікування щурів синтетичним канабіноїдом HU-210 у високих дозах протягом кількох тижнів призвело до стимуляції нейронного росту в області гіпокампу щурів, частини лімбічної системи, яка відіграє роль у формуванні декларативного та просторового спогадів, але не досліджував вплив на короткочасну чи довготривалу пам'ять. У сукупності ці висновки свідчать про те, що вплив ендоканабіноїдів на різні мережі мозку, які беруть участь у навчанні та пам'яті, може відрізнятися.
Роль у гіпокампальному нейрогенезі
У дорослому мозку ендоканабіноїдна система сприяє нейрогенезу зернистих клітин гіпокампа. У субгранулярній зоні зубчастої звивини мультипотентні нейронні попередники (НП) дають початок дочірнім клітинам, які протягом кількох тижнів дозрівають у зернисті клітини, аксони яких виступають і синапсують на дендритах в області CA3. Показано, що нейронні попередники в гіпокампі володіють амідною гідролазою жирних кислот (FAAH), експресують CB1 і використовують 2-AG. Цікаво, що активація CB1 ендогенними або екзогенними каннабіноїдами сприяє проліферації та диференціації НП; ця активація відсутня при нокауті CB1 і скасовується в присутності антагоніста.
Індукція синаптичної депресії
Відомо, що ендоканабіноїди впливають на синаптичну пластичність і, зокрема, вважають, що вони є посередниками довготривалого пригнічення (LTD). Вперше зареєстровано в смугастому тілі, відомо, що ця система функціонує в кількох інших структурах мозку, таких як прилегле ядро, мигдалеподібне тіло, гіпокамп, кора головного мозку, мозочок, вентральна тегментальна область (VTA), стовбур мозку та верхній бугор. Як правило, ці ретроградні трансмітери вивільняються постсинаптичним нейроном і індукують синаптичну депресію шляхом активації пресинаптичних рецепторів CB1.
Крім того, було припущено, що різні ендоканабіноїди, наприклад 2-AG і анандамід, можуть опосередковувати різні форми синаптичного пригнічення через різні механізми. Дослідження, проведене з ядром кінцевої смужки, показало, що стійкість до пригнічувальних ефектів опосередковується двома різними сигнальними шляхами залежно від типу активованого рецептора. Було виявлено, що 2-AG діє на пресинаптичні рецептори CB1, опосередковуючи ретроградне короткотривале пригнічення після активації кальцієвих каналів L-типу, тоді як анандамід синтезувався після активації mGluR5 і запускав аутокринну передачу сигналів на постсинапічні рецептори TRPV1, які індукували довготривале пригнічення. Ці висновки показують, що мозок має прямі механізми для вибіркового пригнічення збудливості нейронів протягом варіабельних часових масштабів. Вибірково інтерналізуючи різні рецептори, мозок може обмежити виробництво специфічних ендоканабіноїдів, щоб сприяти своїм тимчасовим потребам.
Апетит
Докази ролі ендоканабіноїдної системи в поведінці пошуку їжі надходять з різноманітних досліджень канабіноїдів. Нові дані свідчать про те, що ТГК діє через рецептори CB1 у ядрах гіпоталамуса, безпосередньо підвищуючи апетит. Вважається, що нейрони гіпоталамуса тонічно виробляють ендоканабіноїди, які працюють для жорсткого регулювання голоду. Кількість вироблених ендоканабіноїдів обернено пропорційна кількості лептину в крові. Наприклад, миші без лептину не тільки страждають масовим ожирінням, але й виробляють аномально високі рівні гіпоталамічних ендоканабіноїдів як компенсаторний механізм. Подібним чином, коли цих мишей лікували ендоканабіноїдними зворотними агоністами, такими як римонабант, споживання їжі було зменшено. Коли рецептор CB1 нокаутується у мишей, ці тварини, як правило, худіші й менш голодні, ніж звичайні миші. Пов'язане дослідження вивчало вплив ТГК на гедонічну (задоволення) цінність їжі та виявило посилене вивільнення дофаміну в прилеглому ядрі та підвищення поведінки, пов'язаної із задоволенням, після прийому розчину сахарози. Пов'язане дослідження показало, що ендоканабіноїди впливають на сприйняття смаку в смакових клітинах. У смакових клітинах було показано, що ендоканабіноїди вибірково посилюють силу нейронних сигналів для солодкого смаку, тоді як лептин знижує силу цієї самої реакції. Хоча є потреба в додаткових дослідженнях, ці результати свідчать про те, що канабіноїдна активність у гіпоталамусі та прилеглому ядрі пов'язана з апетитом та поведінкою, спрямованою на пошук їжі.
Енергетичний баланс і обмін речовин
Було показано, що ендоканабіноїдна система виконує гомеостатичну роль, контролюючи кілька метаболічних функцій, таких як накопичення енергії та транспорт поживних речовин. Він діє на периферичні тканини, такі як адипоцити, гепатоцити, шлунково-кишковий тракт, скелетні м'язи та ендокринну підшлункову залозу. Це також мається на увазі в модулюванні чутливості до інсуліну. Через усе це ендоканабіноїдна система може відігравати певну роль у клінічних станах, таких як ожиріння, діабет і атеросклероз, що також може впливати на стан серцево-судинної системи.
Реакція на стрес
У той час як секреція глюкокортикоїдів у відповідь на стресові подразники є адаптивною реакцією, необхідною для того, щоб організм правильно реагував на стресор, постійна секреція може бути шкідливою і викликати . Ендоканабіноїдна система була причетна до звикання гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі до повторного впливу стримувального стресу. Дослідження продемонстрували диференціальний синтез анандаміду та 2-AG під час тонічного стресу. Зменшення анандаміду було виявлено вздовж осі, що сприяло базальній гіперсекреції кортикостерону; навпаки, збільшення 2-AG було виявлено в мигдалині після повторного стресу, що негативно корелювало з величиною відповіді кортикостерону. Усі ефекти були скасовані антагоністом CB1 AM251, підтверджуючи висновок про те, що ці ефекти були залежними від канабіноїдних рецепторів.
Ці результати показують, що анандамід і 2-AG дивергентно регулюють відповідь гіпоталамо-гіпофізарної осі на стрес: у той час як звикання індукованої стресом гіпоталамо-гіпофізарної осі через 2-AG запобігає надмірній секреції глюкокортикоїдів на незагрозливі стимули, збільшення базальної секреції кортикостерону в результаті зниження анандаміду дозволяє сприяти полегшеній реакції гіпоталамо-гіпофізарної осі на нові подразники, тобто зменшення хронічного стресу.
Дослідження, соціальна поведінка та тривога
Ці контрастні ефекти розкривають важливість ендоканабіноїдної системи в регулюванні поведінки, залежної від тривоги. Результати свідчать про те, що глутаматергічні канабіноїдні рецептори відповідають не лише за посередництво агресії, але й виконують анксіолітичну (протитривожну) функцію, пригнічуючи надмірне збудження: надмірне збудження викликає занепокоєння, яке обмежує мишей досліджувати як живі, так і неживі об'єкти. Навпаки, ГАМКергічні нейрони, здається, контролюють анксіогенно-подібну функцію, обмежуючи вивільнення гальмівного передавача. Взяті разом, ці два набори нейронів, ймовірно, допомагають регулювати загальне відчуття збудження організму під час нових ситуацій.
Імунна система
У лабораторних експериментах активація канабіноїдних рецепторів впливала на активацію ГТФаз у макрофагах, нейтрофілах і клітинах кісткового мозку. Ці рецептори також беруть участь у міграції В-клітин у крайову зону та регуляції рівнів IgM.
Вагітність
Ембріон, що розвивається, експресує канабіноїдні рецептори на ранніх стадіях розвитку, які реагують на анандамід, що виділяється в матці. Цей сигнал важливий для регулювання часу імплантації ембріона та сприйнятливості матки. На мишах було показано, що анандамід модулює ймовірність імплантації до стінки матки. Наприклад, у людей ймовірність викидня зростає, якщо рівень анандаміду в матці занадто високий або низький. Ці результати свідчать про те, що прийом екзогенних канабіноїдів (наприклад, каннабісу) може зменшити ймовірність вагітності для жінок з високим рівнем анандаміду, і, навпаки, це може збільшити ймовірність вагітності у жінок, у яких рівень анандаміду був надто низьким.
Вегетативна нервова система
Периферична експресія канабіноїдних рецепторів спонукала дослідників до вивчення ролі канабіноїдів у вегетативній нервовій системі. Дослідження показали, що рецептор CB1 пресинаптично експресується моторними нейронами, які іннервують вісцеральні органи. Інгібування електричних потенціалів, опосередковане канабіноїдами, призводить до зниження вивільнення норадреналіну з нейронів симпатичної нервової системи. Інші дослідження виявили подібні ефекти в ендоканабіноїдній регуляції перистальтики кишківника, включаючи іннервацію гладких м'язів, пов'язаних з травною, сечовидільною та репродуктивною системами.
Знеболювання
У спинному мозку канабіноїди пригнічують викликані шкідливими подразниками відповіді нейронів спинного рогу, можливо, шляхом модулювання низхідного надходження норадреналіну зі стовбура мозку. Оскільки багато з цих волокон є в основному ГАМКергічними, канабіноїдна стимуляція в хребетному стовпі призводить до розгальмування, що збільшує вивільнення норадреналіну та ослаблює обробку шкідливих стимулів на периферії та в ганглії спинного корінця.
Ендоканабіноїд, який найбільше досліджується щодо болю, — це пальмітоілетаноламід. Пальмітоілетаноламід — це жирний амін, споріднений анандаміду, але насичений, і хоча спочатку вважалося, що пальмітоілетаноламід зв'язується з рецепторами CB1 і CB2, пізніше було виявлено, що найважливішими рецепторами є рецептор PPAR-альфа, рецептор TRPV і GPR55. Пальмітоілетаноламід був оцінений щодо його знеболюючої дії при різноманітних больових показаннях і визнаний безпечним та ефективним.
Модуляція ендоканабіноїдної системи шляхом метаболізму до N-арахідиноїл-феноламіну (AM404), ендогенного канабіноїдного нейромедіатора, була виявлена як один із механізмів знеболення парацетамолом.
Ендоканабіноїди також беруть участь у реакціях знеболення, викликаних плацебо.
Терморегуляція
Було показано, що анандамід і N-арахідоноїл дофамін (NADA) діють на канали TRPV1, що сприймають температуру, які беруть участь у терморегуляції. TRPV1 активується екзогенним лігандом капсаїцином, активним компонентом перцю чилі, який структурно подібний до ендоканабіноїдів. NADA активує канал TRPV1. Висока ефективність робить його ймовірним ендогенним агоністом TRPV1. Також було виявлено, що анандамід активує TRPV1 на терміналах сенсорних нейронів і згодом викликає розширення судин. TRPV1 також може бути активований метанандамідом і арахідоніл-2'-хлоретиламідом (ACEA).
Сон
Посилена передача сигналів ендоканабіноїдів у центральній нервовій системі сприяє сну. Було показано, що міжцеребровентрикулярне введення анандаміду щурам зменшує неспання та збільшує повільний та швидкий сон. Також було показано, що введення анандаміду в базальний відділ переднього мозку щурів підвищує рівень аденозину, який відіграє важливу роль у сприянні сну та пригніченні збудження. Було продемонстровано, що депривація швидкого сну у щурів збільшує експресію рецептора CB1 у центральній нервовій системі. Крім того, рівні анандаміду мають циркадний ритм у щурів, причому рівні вищі в світлу фазу дня, коли щури зазвичай сплять або менш активні, оскільки вони ведуть нічний спосіб життя.
Фізичні вправи
Ендоканабіноїдна система також бере участь у опосередкуванні деяких фізіологічних і когнітивних ефектів добровільних фізичних вправ у людей та інших тварин, таких як сприяння ейфорії, спричиненій фізичними вправами, а також модулювання рухової активності та мотиваційної значимості для винагород. У людей було виявлено, що плазмова концентрація анандаміду підвищується під час фізичної активності; оскільки ендоканабіноїди можуть ефективно проникати через гематоенцефалічний бар'єр, було припущено, що анандамід разом з іншими нейрохімічними речовинами сприяє розвитку ейфорії, спричиненої фізичними вправами.
Канабіноїди в рослинах
Ендоканабіноїдна система є молекулярно-філогенетичним розподілом очевидно стародавніх ліпідів у царстві рослин, що свідчить про біосинтетичну пластичність і потенційну фізіологічну роль ендоканабіноїдоподібних ліпідів у рослинах, а виявлення арахідонової кислоти (АК) вказує на хемотаксономічні зв'язки між монофілетичними групами зі спільним предком, який датується приблизно 500 мільйонами років тому (кембрій). Філогенетичний розподіл цих ліпідів може бути наслідком взаємодії/адаптації до навколишніх умов, таких як хімічна взаємодія рослин-запилювачів, комунікація та захисні механізми. Дві нові про ендоканабіноїдно-подібні молекули, отримані з ейкозатетраєнової кислоти ялівцевої кислоти, омега-3 структурного ізомеру АК, а саме юніпероїл етаноламіду та 2-юніпероїл гліцерину (1/2-AG) у голонасінних, лікофітів і кількох монілофітів, показують, що АК є еволюційно збережена сигнальна молекула, яка діє в рослинах у відповідь на стрес, подібно до того, що відбувається в системах тварин.
Див. також
Література
Книги
- Agrawal Dinesh Chandra; Kumar Rajiv; Dhanasekaran, Muralikrishnan (2022). Cannabis/marijuana for healthcare. , Singapore. ISBN .
- Finn Kenneth (2020). Cannabis in medicine: an evidence-based approach. , Cham, Switzerland. ISBN .
- Johnson, Scott A. (2019). The endocannabinoid system and cannabis: a perfect partnership for self-regulation and healing. Orem, Utah. ISBN .
- Parker, Linda (2018). Cannabinoids and the brain (вид. 1st). MIT Press, Cambridge, Massachusetts. ISBN .
- Murillo-Rodriguez Eric (2017). The endocannabinoid system: genetics, biochemistry, brain disorders, and therapy. London: Academic Press, Elsevier. ISBN .
- Maccarrone Mauro (2016). Endocannabinoid signaling: methods and protocols. , New York, NY. ISBN .
- Parsons, Loren; Hill, Matthew (2015). Endocannabinoids (вид. 1st edition). Waltham, MA. ISBN .
- Fattore Liana (2015). Cannabinoids in neurologic and mental disease. Elsevier, Amsterdam. ISBN .
- Wang Jenny (2015). Endocannabinoidome: the world of endocannabinoids and related mediators. Elsevier, London. ISBN .
- Kendall David A.; Alexander S. P. H. (2009). Behavioral neurobiology of the endocannabinoid system. Berlin: Springer-Verlag. ISBN .
Журнали
- Cannabis and Cannabinoid Research
- Journal of Cannabis Research
Статті
- Bilbao Ainhoa; Spanagel Rainer (19 серпня 2022). Medical cannabinoids: a pharmacology-based systematic review and meta-analysis for all relevant medical indications. BMC Medicine 20 (1). с. 259. doi:10.1186/s12916-022-02459-1.
- Kilaru Aruna; Chapman Kent D. (2020). The endocannabinoid system. Essays in Biochemistry 64 (3). с. 485–499. doi:10.1042/ebc20190086.
- Zou Shenglong; Kumar Ujendra (2018). Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. International Journal of Molecular Sciences (англ.) 19 (3). с. 833. doi:10.3390/ijms19030833.
- Whiting Penny F.; Wolff Robert F.; Deshpande Sohan та ін. (2015). Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 313 (24). с. 2456–2473. doi: 10.1001/jama.2015.6358.
- Gruden G; Barutta F; Kunos G; Pacher P (2016). Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications. British Journal of Pharmacology (англ.) 173 (7). с. 1116–1127. doi:10.1111/bph.13226.
Примітки
- Wang, Jenny (2015). Endocannabinoidome: the world of endocannabinoids and related mediators (англ.). London: Academic Press, Elsevier. ISBN . OCLC 891370821.
- Maccarrone, Mauro (2016). Endocannabinoid signaling: methods and protocols. Methods in Molecular Biology (англ.). New York, NY: Springer. ISBN . OCLC 951535640.
- Murillo-Rodriguez, Eric (2017). The endocannabinoid system: genetics, biochemistry, brain disorders, and therapy (англ.). London: Academic Press, Elsevier. ISBN . OCLC 987753061.
- Pandey R, Mousawy K, Nagarkatti M, Nagarkatti P (August 2009). Endocannabinoids and immune regulation. Pharmacological Research. 60 (2): 85—92. doi:10.1016/j.phrs.2009.03.019. PMC 3044336. PMID 19428268.
- Klein C, Hill MN, Chang SC, Hillard CJ, Gorzalka BB (June 2012). Circulating endocannabinoid concentrations and sexual arousal in women. The Journal of Sexual Medicine. 9 (6): 1588—601. doi:10.1111/j.1743-6109.2012.02708.x. PMC 3856894. PMID 22462722.
- Wang H, Xie H, Dey SK (June 2006). Endocannabinoid signaling directs periimplantation events. The AAPS Journal. 8 (2): E425-32. doi:10.1007/BF02854916. PMC 3231559. PMID 16808046.
- Freitas HR, Isaac AR, Silva TM, Diniz GO, Dos Santos Dabdab Y, Bockmann EC, Guimarães MZ, da Costa Calaza K, de Mello FG, Ventura AL, de Melo Reis RA, França GR (September 2019). Cannabinoids Induce Cell Death and Promote P2X7 Receptor Signaling in Retinal Glial Progenitors in Culture. Molecular Neurobiology. 56 (9): 6472—6486. doi:10.1007/s12035-019-1537-y. PMID 30838518.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=6
() - Freitas HR, Reis RA, Ventura AL, França GR (December 2019). Interaction between cannabinoid and nucleotide systems as a new mechanism of signaling in retinal cell death. Neural Regeneration Research. 14 (12): 2093—2094. doi:10.4103/1673-5374.262585. PMC 6788250. PMID 31397346.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Fride E (October 2004). The endocannabinoid-CB(1) receptor system in pre- and postnatal life. European Journal of Pharmacology. SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor. 500 (1–3): 289—97. doi:10.1016/j.ejphar.2004.07.033. PMID 15464041.
- Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (2005). Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. Journal of Clinical Investigation. 115 (11): 3104—16. doi:10.1172/JCI25509. PMC 1253627. PMID 16224541.
- Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, Marsicano G, Kokaia Z, Guzmán M, Galve-Roperh I (2005). The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. The FASEB Journal. 19 (12): 1704—6. doi:10.1096/fj.05-3995fje. PMID 16037095.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Aizpurua-Olaizola O, Elezgarai I, Rico-Barrio I, Zarandona I, Etxebarria N, Usobiaga A (January 2017). Targeting the endocannabinoid system: future therapeutic strategies. Drug Discovery Today. 22 (1): 105—110. doi:10.1016/j.drudis.2016.08.005. PMID 27554802.
- Donvito G, Nass SR, Wilkerson JL, Curry ZA, Schurman LD, Kinsey SG, Lichtman AH (January 2018). The Endogenous Cannabinoid System: A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain. Neuropsychopharmacology. 43 (1): 52—79. doi:10.1038/npp.2017.204. PMC 5719110. PMID 28857069.
- de Melo Reis RA, Isaac AR, Freitas HR, de Almeida MM, Schuck PF, Ferreira GC, Andrade-da-Costa BL, Trevenzoli IH (2021). Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System. Frontiers in Neuroscience. 15: 747229. doi:10.3389/fnins.2021.747229. PMC 8581450. PMID 34776851.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=6
() - Baggelaar MP, Maccarrone M, van der Stelt M (July 2018). 2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain. Progress in Lipid Research. 71: 1—17. doi:10.1016/j.plipres.2018.05.002. PMID 29751000.
- Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM (October 2015). Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. British Journal of Pharmacology. 172 (20): 4790—805. doi:10.1111/bph.13250. PMC 4621983. PMID 26218440.
- Cherkasova, Viktoriia; Wang, Bo; Gerasymchuk, Marta; Fiselier, Anna; Kovalchuk, Olga; Kovalchuk, Igor (20 жовтня 2022). Use of Cannabis and Cannabinoids for Treatment of Cancer. Cancers (англ.). 14 (20): 5142. doi:10.3390/cancers14205142. ISSN 2072-6694. PMC 9600568. PMID 36291926.
- De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allarà M, Bisogno T, Petrosino S, Stott CG, Di Marzo V (August 2011). Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. British Journal of Pharmacology. 163 (7): 1479—94. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x. PMC 3165957. PMID 21175579.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=6
() - Hudson R, Renard J, Norris C, Rushlow WJ, Laviolette SR (October 2019). Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side-Effects of Δ-9-Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1-2 Phosphorylation. The Journal of Neuroscience. 39 (44): 8762—8777. doi:10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019. PMC 6820200. PMID 31570536.
- Bambico, Francis Rodriguez; Katz, Noam; Debonnel, Guy; Gobbi, Gabriella (24 жовтня 2007). Cannabinoids Elicit Antidepressant-Like Behavior and Activate Serotonergic Neurons through the Medial Prefrontal Cortex. Journal of Neuroscience (англ.). Т. 27, № 43. с. 11700—11711. doi:10.1523/JNEUROSCI.1636-07.2007. ISSN 0270-6474. PMC 6673235. PMID 17959812. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Kathuria, Satish; Gaetani, Silvana; Fegley, Darren; Valiño, Fernando; Duranti, Andrea; Tontini, Andrea; Mor, Marco; Tarzia, Giorgio; Rana, Giovanna La (2003-01). Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nature Medicine (англ.). Т. 9, № 1. с. 76—81. doi:10.1038/nm803. ISSN 1546-170X. Процитовано 24 квітня 2023.
- Gobbi, G.; Bambico, F. R.; Mangieri, R.; Bortolato, M.; Campolongo, P.; Solinas, M.; Cassano, T.; Morgese, M. G.; Debonnel, G. (20 грудня 2005). Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). Т. 102, № 51. с. 18620—18625. doi:10.1073/pnas.0509591102. ISSN 0027-8424. PMC 1317988. PMID 16352709. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Hill, M. N.; Gorzalka, B. B. (2005-09). Is there a role for the endocannabinoid system in the etiology and treatment of melancholic depression?. Behavioural Pharmacology (амер.). Т. 16, № 5-6. с. 333. doi:10.1097/00008877-200509000-00006. ISSN 0955-8810. Процитовано 24 квітня 2023.
- Hill, Matthew N.; Gorzalka, Boris B. (1 грудня 2005). Pharmacological enhancement of cannabinoid CB1 receptor activity elicits an antidepressant-like response in the rat forced swim test. European Neuropsychopharmacology (англ.). Т. 15, № 6. с. 593—599. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.03.003. ISSN 0924-977X. Процитовано 24 квітня 2023.
- Finn, David P.; Haroutounian, Simon; Hohmann, Andrea G.; Krane, Elliot; Soliman, Nadia; Rice, Andrew S. C. (2021-07). Cannabinoids, the endocannabinoid system, and pain: a review of preclinical studies. PAIN (амер.). Т. 162. с. S5. doi:10.1097/j.pain.0000000000002268. ISSN 0304-3959. PMC 8819673. PMID 33729211. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Walker, J. M.; Hohmann, A. G. (2005). Pertwee, Roger G. (ред.). Cannabinoid Mechanisms of Pain Suppression. Cannabinoids (англ.). Berlin, Heidelberg: Springer. с. 509—554. doi:10.1007/3-540-26573-2_17. ISBN .
- Hohmann, Andrea G.; Suplita, Richard L.; Bolton, Nathan M.; Neely, Mark H.; Fegley, Darren; Mangieri, Regina; Krey, Jocelyn F.; Michael Walker, J.; Holmes, Philip V. (2005-06). An endocannabinoid mechanism for stress-induced analgesia. Nature (англ.). Т. 435, № 7045. с. 1108—1112. doi:10.1038/nature03658. ISSN 1476-4687. Процитовано 24 квітня 2023.
- Whiting, Penny F.; Wolff, Robert F.; Deshpande, Sohan; Di Nisio, Marcello; Duffy, Steven; Hernandez, Adrian V.; Keurentjes, J. Christiaan; Lang, Shona; Misso, Kate (23 червня 2015). Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA (англ.). Т. 313, № 24. с. 2456. doi:10.1001/jama.2015.6358. ISSN 0098-7484. Процитовано 24 квітня 2023.
- Russo, Ethan B. (8 лютого 2008). Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Therapeutics and Clinical Risk Management (English) . Т. 4, № 1. с. 245—259. doi:10.2147/TCRM.S1928. PMC 2503660. PMID 18728714. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Di Marzo, Vincenzo; Goparaju, Sravan K.; Wang, Lei; Liu, Jie; Bátkai, Sándor; Járai, Zoltán; Fezza, Filomena; Miura, Grant I.; Palmiter, Richard D. (2001-04). Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature (англ.). Т. 410, № 6830. с. 822—825. doi:10.1038/35071088. ISSN 1476-4687. Процитовано 24 квітня 2023.
- Osei-Hyiaman, Douglas; DePetrillo, Michael; Pacher, Pál; Liu, Jie; Radaeva, Svetlana; Bátkai, Sándor; Harvey-White, Judith; Mackie, Ken; Offertáler, László (2 травня 2005). Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. The Journal of Clinical Investigation (англ.). Т. 115, № 5. с. 1298—1305. doi:10.1172/JCI23057. ISSN 0021-9738. PMC 1087161. PMID 15864349. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - van Gaal, Luc (1 січня 2007). Reducing cardiometabolic risk through selective antagonism of CB1 receptors. Clinical Cornerstone (англ.). Т. 8. с. S24—S29. doi:10.1016/S1098-3597(07)80012-3. ISSN 1098-3597. Процитовано 24 квітня 2023.
- Nogueiras, Ruben; Veyrat-Durebex, Christelle; Suchanek, Paula M.; Klein, Marcella; Tschöp, Johannes; Caldwell, Charles; Woods, Stephen C.; Wittmann, Gabor; Watanabe, Masahiko (1 листопада 2008). Peripheral, but Not Central, CB1 Antagonism Provides Food Intake–Independent Metabolic Benefits in Diet-Induced Obese Rats. Diabetes. Т. 57, № 11. с. 2977—2991. doi:10.2337/db08-0161. ISSN 0012-1797. PMC 2570394. PMID 18716045. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Cabral, Guy A.; Griffin-Thomas, LaToya (2009-01). Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation: therapeutic prospects for neuroinflammation. Expert Reviews in Molecular Medicine (англ.). Т. 11. с. e3. doi:10.1017/S1462399409000957. ISSN 1462-3994. PMC 2768535. PMID 19152719. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Klein, Thomas W. (2005-05). Cannabinoid-based drugs as anti-inflammatory therapeutics. Nature Reviews Immunology (англ.). Т. 5, № 5. с. 400—411. doi:10.1038/nri1602. ISSN 1474-1733. Процитовано 24 квітня 2023.
- Croxford, J. Ludovic; Miller, Stephen D. (15 квітня 2003). Immunoregulation of a viral model of multiple sclerosis using the synthetic cannabinoid R(+)WIN55,212. The Journal of Clinical Investigation (англ.). Т. 111, № 8. с. 1231—1240. doi:10.1172/JCI17652. ISSN 0021-9738. PMC 152941. PMID 12697742. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Jain, Nibha; Moorthy, Arumugam (2022-06). Cannabinoids in rheumatology: Friend, foe or a bystander?. Musculoskeletal Care (англ.). Т. 20, № 2. с. 416—428. doi:10.1002/msc.1636. ISSN 1478-2189. PMC 9322323. PMID 35476898. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Massa, Federico; Storr, Martin; Lutz, Beat (1 грудня 2005). The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract. Journal of Molecular Medicine (англ.). Т. 83, № 12. с. 944—954. doi:10.1007/s00109-005-0698-5. ISSN 1432-1440. Процитовано 24 квітня 2023.
- Izzo, Angelo A.; Sharkey, Keith A. (1 квітня 2010). Cannabinoids and the gut: New developments and emerging concepts. Pharmacology & Therapeutics (англ.). Т. 126, № 1. с. 21—38. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.12.005. ISSN 0163-7258. Процитовано 24 квітня 2023.
- Fortin DA, Levine ES (2007). Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons. Cerebral Cortex. 17 (1): 163—74. doi:10.1093/cercor/bhj133. PMID 16467564.
- Good CH (2007). Endocannabinoid-dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells. Journal of Neuroscience. 27 (1): 1—3. doi:10.1523/JNEUROSCI.4842-06.2007. PMC 6672293. PMID 17205618.
- Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M (2007). Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus. Journal of Neuroscience. 27 (5): 1211—9. doi:10.1523/JNEUROSCI.4159-06.2007. PMC 6673197. PMID 17267577.
- Kishimoto Y, Kano M (2006). Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum-dependent discrete motor learning. Journal of Neuroscience. 26 (34): 8829—37. doi:10.1523/JNEUROSCI.1236-06.2006. PMC 6674369. PMID 16928872.
- Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (April 2001). Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature. 410 (6830): 822—5. Bibcode:2001Natur.410..822D. doi:10.1038/35071088. PMID 11298451.
- Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (July 2001). Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (16): 9371—6. Bibcode:2001PNAS...98.9371C. doi:10.1073/pnas.161191698. JSTOR 3056353. PMC 55427. PMID 11470906.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=1
() - Flores A, Maldonado R, Berrendero F (2013). Cannabinoid-hypocretin cross-talk in the central nervous system: what we know so far. Frontiers in Neuroscience. 7: 256. doi:10.3389/fnins.2013.00256. PMC 3868890. PMID 24391536.
Direct CB1-HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 (Hilairet et al., 2003). Indeed, a 100-fold increase in the potency of hypocretin-1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co-expressed ... In this study, a higher potency of hypocretin-1 to regulate CB1-HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1-HcrtR1 homomer was reported (Ward et al., 2011b). These data provide unambiguous identification of CB1-HcrtR1 heteromerization, which has a substantial functional impact. ... The existence of a cross-talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes. However, little is known about the mechanisms underlying this interaction.
• Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2
• Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems
• Figure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake - Watkins BA, Kim J (2014). The endocannabinoid system: helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism. Frontiers in Psychology. 5: 1506. doi:10.3389/fpsyg.2014.01506. PMC 4285050. PMID 25610411.
CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract (Massa et al., 2005). Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing, such as gastric secretion, gastric emptying, and intestinal motility. ... CB1 is shown to co-localize with the food intake inhibiting neuropeptide, corticotrophin-releasing hormone, in the paraventricular nucleus of the hypothalamus, and with the two orexigenic peptides, melanin-concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre-pro-orexin in the ventromedial hypothalamus (Inui, 1999; Horvath, 2003). CB1 showed higher levels of CRH mRNA, suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake (Cota et al., 2003). ... The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin, leptin, adiponectin, endogenous opioids, and corticotropin-releasing hormones are involved (Viveros et al., 2008).
- Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics. Frontiers in Neuroscience. 8: 57. doi:10.3389/fnins.2014.00057. PMC 4018553. PMID 24834023.
OX1–CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling, but a likely explanation for the signal potentiation is, instead, offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2-arachidonoyl glycerol, a CB1 receptor ligand, and a subsequent co-signaling of the receptors (Haj-Dahmane and Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). However, this does not preclude dimerization.
- Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (2014). Human orexin/hypocretin receptors form constitutive homo- and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors. Biochemical and Biophysical Research Communications. 445 (2): 486—90. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.026. PMID 24530395.
Orexin receptor subtypes readily formed homo- and hetero(di)mers, as suggested by significant BRET signals. CB1 receptors formed homodimers, and they also heterodimerized with both orexin receptors. ... In conclusion, orexin receptors have a significant propensity to make homo- and heterodi-/oligomeric complexes. However, it is unclear whether this affects their signaling. As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors, dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors.
- Pertwee RG (January 2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology. 153 (2): 199—215. doi:10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532. PMID 17828291.
- Elphick MR, Egertová M (March 2001). The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. 356 (1407): 381—408. doi:10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID 11316486.
- Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (December 2011). Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala. Nature Neuroscience. 14 (12): 1542—7. doi:10.1038/nn.2974. PMID 22057189.
- Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (2014). Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem: A review. Journal of Advanced Research. 5 (2): 137—45. doi:10.1016/j.jare.2013.03.008. PMC 4294710. PMID 25685481.
- Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (2015). A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1-mediated pressor response in conscious rats. Brain Research. 1622: 51—63. doi:10.1016/j.brainres.2015.06.011. PMC 4562882. PMID 26096126.
Orexin receptor 1 (OX1R) signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 (CB1R) modulation of feeding. Further, our studies established the dependence of the central CB1R-mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation in the RVLM. We tested the novel hypothesis that brainstem orexin-A/OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R-mediated pressor response. Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co-localization of CB1R, OX1R and the peptide orexin-A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla (RVLM). Activation of central CB1R ... in conscious rats caused significant increases in BP and orexin-A level in RVLM neuronal tissue. Additional studies established a causal role for orexin-A in the central CB1R-mediated pressor response
- Pertwee RG (January 2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology. 153 (2): 199—215. doi:10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532. PMID 17828291.
- Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N (February 2004). Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners. Journal of Biological Chemistry. 279 (7): 5298—305. doi:10.1074/jbc.M306642200. PMID 14634025.
- Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC, Zhou Z, Huang BX, Kim HY, Kunos G (September 2006). A biosynthetic pathway for anandamide. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103 (36): 13345—50. Bibcode:2006PNAS..10313345L. doi:10.1073/pnas.0601832103. PMC 1557387. PMID 16938887.
- Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, Garau G (2014). Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids. Structure. 23 (3): 598—604. doi:10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732. PMID 25684574.
- Margheritis E, Castellani B, Magotti P, Peruzzi S, Romeo E, Natali F, Mostarda S, Gioiello A, Piomelli D, Garau G (2016). Bile Acid Recognition by NAPE-PLD. ACS Chemical Biology. 11 (10): 2908—2914. doi:10.1021/acschembio.6b00624. PMC 5074845. PMID 27571266.
- Leung D, Saghatelian A, Simon GM, Cravatt BF (April 2006). Inactivation of N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids. Biochemistry. 45 (15): 4720—6. doi:10.1021/bi060163l. PMC 1538545. PMID 16605240.
- Pazos MR, Núñez E, Benito C, Tolón RM, Romero J (June 2005). Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 81 (2): 239—47. doi:10.1016/j.pbb.2005.01.030. PMID 15936805.
- Yamaguchi T, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T (January 2001). Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats. Brain Research. 889 (1–2): 149—54. doi:10.1016/S0006-8993(00)03127-9. PMID 11166698.
- Brock TG (December 2005). Regulating leukotriene synthesis: the role of nuclear 5-lipoxygenase (PDF). Journal of Cellular Biochemistry. 96 (6): 1203—11. doi:10.1002/jcb.20662. PMID 16215982.
- Clapper JR, Mangieri RA, Piomelli D (2009). The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence. Neuropharmacology. 56 (Suppl 1): 235—43. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.07.018. PMC 2647947. PMID 18691603.
- Kubrusly RC, Günter A, Sampaio L, Martins RS, Schitine CS, Trindade P та ін. (January 2018). Neuro-glial cannabinoid receptors modulate signaling in the embryonic avian retina. Neurochemistry International. 112: 27—37. doi:10.1016/j.neuint.2017.10.016. PMID 29108864.
- Pertwee RG (April 2006). The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. International Journal of Obesity. 30 (Suppl 1): S13—8. doi:10.1038/sj.ijo.0803272. PMID 16570099.
- Galve-Roperh I, Rueda D, Gómez del Pulgar T, Velasco G, Guzmán M (December 2002). (PDF). Molecular Pharmacology. 62 (6): 1385—92. doi:10.1124/mol.62.6.1385. PMID 12435806. Архів оригіналу (PDF) за 28 лютого 2019.
- Graham ES, Ball N, Scotter EL, Narayan P, Dragunow M, Glass M (September 2006). Induction of Krox-24 by endogenous cannabinoid type 1 receptors in Neuro2A cells is mediated by the MEK-ERK MAPK pathway and is suppressed by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. The Journal of Biological Chemistry. 281 (39): 29085—95. doi:10.1074/jbc.M602516200. PMID 16864584.
- Kittler JT, Grigorenko EV, Clayton C, Zhuang SY, Bundey SC, Trower MM, Wallace D, Hampson R, Deadwyler S (September 2000). (PDF). Physiological Genomics. 3 (3): 175—85. doi:10.1152/physiolgenomics.2000.3.3.175. PMID 11015613. Архів оригіналу (PDF) за 4 березня 2019.
- Twitchell W, Brown S, Mackie K (1997). Cannabinoids inhibit N- and P/Q-type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons. Journal of Neurophysiology. 78 (1): 43—50. doi:10.1152/jn.1997.78.1.43. PMID 9242259.
- Guo J, Ikeda SR (2004). Endocannabinoids modulate N-type calcium channels and G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons. Molecular Pharmacology. 65 (3): 665—74. doi:10.1124/mol.65.3.665. PMID 14978245.
- Binzen U, Greffrath W, Hennessy S, Bausen M, Saaler-Reinhardt S, Treede RD (2006). Co-expression of the voltage-gated potassium channel Kv1.4 with transient receptor potential channels (TRPV1 and TRPV2) and the cannabinoid receptor CB1 in rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience. 142 (2): 527—39. doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.020. PMID 16889902.
- Freund TF, Katona I, Piomelli D (2003). Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiological Reviews. 83 (3): 1017—66. doi:10.1152/physrev.00004.2003. PMID 12843414.
- Chevaleyre V, Heifets BD, Kaeser PS, Südhof TC, Purpura DP, Castillo PE (2007). Endocannabinoid-Mediated Long-Term Plasticity Requires cAMP/PKA Signaling and RIM1α. Neuron. 54 (5): 801—12. doi:10.1016/j.neuron.2007.05.020. PMC 2001295. PMID 17553427.
- Bacci A, Huguenard JR, Prince DA (2004). Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids. Nature. 431 (7006): 312—6. Bibcode:2004Natur.431..312B. doi:10.1038/nature02913. PMID 15372034.
- Gladding, Clare M.; Fitzjohn, Stephen M.; Molnár, Elek (1 грудня 2009). Metabotropic Glutamate Receptor-Mediated Long-Term Depression: Molecular Mechanisms. Pharmacological Reviews (англ.). Т. 61, № 4. с. 395—412. doi:10.1124/pr.109.001735. ISSN 0031-6997. PMC 2802426. PMID 19926678. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Mazzitelli, Mariacristina; Presto, Peyton; Antenucci, Nico; Meltan, Shakira; Neugebauer, Volker (2022-01). Recent Advances in the Modulation of Pain by the Metabotropic Glutamate Receptors. Cells (англ.). Т. 11, № 16. с. 2608. doi:10.3390/cells11162608. ISSN 2073-4409. PMC 9406805. PMID 36010684. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Hampson RE, Deadwyler SA (1999). Cannabinoids, hippocampal function and memory. Life Sciences. 65 (6–7): 715—23. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5. PMID 10462072.
- Christie BR, Cameron HA (2006). Neurogenesis in the adult hippocampus. Hippocampus. 16 (3): 199—207. doi:10.1002/hipo.20151. PMID 16411231.
- Gerdeman GL, Ronesi J, Lovinger DM (May 2002). Postsynaptic endocannabinoid release is critical to long-term depression in the striatum. Nature Neuroscience. 5 (5): 446—51. doi:10.1038/nn832. PMID 11976704.
- Heifets BD, Castillo PE (12 лютого 2009). Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity. Annual Review of Physiology. 71 (1): 283—306. doi:10.1146/annurev.physiol.010908.163149. PMC 4454279. PMID 19575681.
- Kirkham TC, Tucci SA (2006). Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity. CNS Neurol Disord Drug Targets. 5 (3): 272—92. doi:10.2174/187152706777452272. PMID 16787229.
- Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R (December 1998). Trick or treat from food endocannabinoids?. Nature. 396 (6712): 636—7. Bibcode:1998Natur.396..636D. doi:10.1038/25267. PMID 9872309.
- De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (July 2012). Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses. Neuropharmacology. 63 (1): 161—8. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018. PMC 3705914. PMID 22063718.
- Yoshida R та ін. (January 2010). Endocannabinoids selectively enhance sweet taste. Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (2): 935—9. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. doi:10.1073/pnas.0912048107. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779.
- Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U (June 2008). The endocannabinoid system and energy metabolism. Journal of Neuroendocrinology. 20 (6): 850—7. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x. PMID 18601709.
- Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (May 2010). Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation. Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (20): 9406—11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. doi:10.1073/pnas.0914661107. PMC 2889099. PMID 20439721.
- Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (2011). Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration. PLOS ONE (англ.). 6 (11): e26617. Bibcode:2011PLoSO...626617H. doi:10.1371/journal.pone.0026617. PMC 3206034. PMID 22069458.
- Basu S, Ray A, Dittel BN (December 2011). Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T-independent immune responses. The Journal of Immunology (англ.). 187 (11): 5720—32. doi:10.4049/jimmunol.1102195. PMC 3226756. PMID 22048769.
- Maccarrone M, Valensise H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agrò A (2000). Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage. Lancet (англ.). 355 (9212): 1326—9. doi:10.1016/S0140-6736(00)02115-2. PMID 10776746.
- Das SK, Paria BC, Chakraborty I, Dey SK (1995). Cannabinoid ligand-receptor signaling in the mouse uterus. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). 92 (10): 4332—6. Bibcode:1995PNAS...92.4332D. doi:10.1073/pnas.92.10.4332. PMC 41938. PMID 7753807.
- Paria BC, Das SK, Dey SK (1995). The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand-receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). 92 (21): 9460—4. Bibcode:1995PNAS...92.9460P. doi:10.1073/pnas.92.21.9460. PMC 40821. PMID 7568154.
- Hesselink JM (2012). New Targets in Pain, Non-Neuronal Cells, and the Role of Palmitoylethanolamide. The Open Pain Journal. 5 (1): 12—23. doi:10.2174/1876386301205010012.
- Gabrielsson, Linda; Mattsson, Sofia; Fowler, Christopher J. (2016-10). Palmitoylethanolamide for the treatment of pain: pharmacokinetics, safety and efficacy. British Journal of Clinical Pharmacology (англ.). Т. 82, № 4. с. 932—942. doi:10.1111/bcp.13020. ISSN 0306-5251. PMC 5094513. PMID 27220803. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () - Clayton, Paul; Hill, Mariko; Bogoda, Nathasha; Subah, Silma; Venkatesh, Ruchitha (2021-01). Palmitoylethanolamide: A Natural Compound for Health Management. International Journal of Molecular Sciences (англ.). Т. 22, № 10. с. 5305. doi:10.3390/ijms22105305. ISSN 1422-0067. PMC 8157570. PMID 34069940. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Lang-Illievich, Kordula; Klivinyi, Christoph; Lasser, Christian; Brenna, Connor T. A.; Szilagyi, Istvan S.; Bornemann-Cimenti, Helmar (2023-01). Palmitoylethanolamide in the Treatment of Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials. Nutrients (англ.). Т. 15, № 6. с. 1350. doi:10.3390/nu15061350. ISSN 2072-6643. PMC 10053226. PMID 36986081. Процитовано 24 квітня 2023.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Ghanem CI, Pérez MJ, Manautou JE, Mottino AD (July 2016). Acetaminophen from liver to brain: New insights into drug pharmacological action and toxicity. Pharmacological Research. 109: 119—31. doi:10.1016/j.phrs.2016.02.020. PMC 4912877. PMID 26921661.
- Colloca, Luana (28 серпня 2013). Placebo and Pain: From Bench to Bedside (вид. 1st). Elsevier Science. с. 11—12. ISBN .
- Ross RA (November 2003). Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors. British Journal of Pharmacology. 140 (5): 790—801. doi:10.1038/sj.bjp.0705467. PMC 1574087. PMID 14517174.
- Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V (June 2002). An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences. 99 (12): 8400—5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. doi:10.1073/pnas.122196999. PMC 123079. PMID 12060783.
- Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O (November 1998). Anandamide modulates sleep and memory in rats. Brain Research. 812 (1–2): 270—4. doi:10.1016/S0006-8993(98)00969-X. PMID 9813364.
- Santucci V, Storme JJ, Soubrié P, Le Fur G (1996). Arousal-enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep-waking cycle analysis. Life Sciences. 58 (6): PL103—10. doi:10.1016/0024-3205(95)02319-4. PMID 8569415.
- Wang L, Yang T, Qian W, Hou X (January 2011). The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats: regional differences. International Journal of Molecular Medicine. 27 (1): 119—26. doi:10.3892/ijmm.2010.547. PMID 21057766.
- Murillo-Rodriguez E, Désarnaud F, Prospéro-García O (May 2006). Diurnal variation of arachidonoylethanolamine, palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat. Life Sciences. 79 (1): 30—7. doi:10.1016/j.lfs.2005.12.028. PMID 16434061.
- Tantimonaco M, Ceci R, Sabatini S, Catani MV, Rossi A, Gasperi V, Maccarrone M (2014). Physical activity and the endocannabinoid system: an overview. Cellular and Molecular Life Sciences. 71 (14): 2681—2698. doi:10.1007/s00018-014-1575-6. PMID 24526057.
- Raichlen DA, Foster AD, Gerdeman GL, Seillier A, Giuffrida A (2012). Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the 'runner's high'. Journal of Experimental Biology. 215 (Pt 8): 1331—1336. doi:10.1242/jeb.063677. PMID 22442371.
- Gachet MS, Schubert A, Calarco S, Boccard J, Gertsch J (January 2017). Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom. Scientific Reports. 7: 41177. Bibcode:2017NatSR...741177G. doi:10.1038/srep41177. PMC 5264637. PMID 28120902.
- Wasternack C, Hause B (June 2013). Jasmonates: biosynthesis, perception, signal transduction and action in plant stress response, growth and development. An update to the 2007 review in Annals of Botany. Annals of Botany. 111 (6): 1021—58. doi:10.1093/aob/mct067. PMC 3662512. PMID 23558912.
Посилання
- Домашня сторінка ICRS — Міжнародного товариства дослідження канабіноїдів
- Ендоканабіноїдна система: її роль, функції та значення - портал CBDInfo
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Endokanabinoyidna sistema ce skladna biologichna sistema yaka vidigraye vazhlivu rol u pidtrimci gomeostazu v organizmi tvarin Endokanabinoyidna sistema nayavna v centralnij i periferichnij nervovih sistemah hrebetnih Vona skladayetsya z endokanabinoyidiv yaki ye prirodnimi nejromediatorami na osnovi lipidiv yih vidpovidnih receptoriv CB1 i CB2 i fermentiv vidpovidalnih za sintez i degradaciyu rozsheplennya endokanabinoyidiv Na pochatku 21 stolittya doslidzhennya endokanabinoyidnoyi sistemi nabuli populyarnosti cherez potencijni terapevtichni naslidki dlya riznih staniv zdorov ya vklyuchayuchi nejrodegenerativni zahvoryuvannya rozladi psihichnogo zdorov ya zapalni ta autoimunni zahvoryuvannya ta zalezhnist Endokanabinoyidna sistema bere uchast u regulyuvanni fiziologichnih procesiv vklyuchayuchi metabolizm riznomanitnu diyalnist imunnoyi sistemi apetitu vidchuttya bolyu fertilnist vagitnist do ta postnatalnij rozvitok a takozh u oposeredkuvanni farmakologichnih efektiv kanabisu i riznomanitnih kognitivnih procesiv napriklad nastrij ta pam yat kontrol i koordinaciya ruhiv navchannya nejrogenez emociyi ta motivaciya adiktivna povedinka ta modulyaciya bolyu Bulo identifikovano dva osnovnih kanabinoyidnih receptora CB1 vpershe klonovanij abo vidilenij u 1990 roci i CB2 klonovanij u 1993 roci Receptori CB1 znahodyatsya perevazhno v golovnomu mozku ta nervovij sistemi a takozh u periferichnih organah i tkaninah i ye osnovnoyu molekulyarnoyu mishennyu dlya endogennogo chastkovogo agonista anandamidu AEA a takozh ekzogennogo TGK najbilsh vidomogo aktivnogo komponenta konopli Endokanabinoyid 2 arahidonoyilglicerin 2 AG yakogo yak viyavilosya na dva tri poryadki bilshe u mozku ssavciv nizh AEA diye yak povnij agonist oboh CB receptoriv Kanabidiol CBD ye fitokanabinoyidom mehanizm diyi yakogo zazvichaj opisuyut yak negativnij alosterichnij modulyator receptoriv CB1 i CB2 Kanabidiol takozh diye yak potuzhnij agonist TRPV1 i zvorotnij agonist GPR3 GPR6 i GPR12 Krim togo CBD diye yak antagonist GPR55 GPR18 i 5 HT3A demonstruyuchi najvishu efektivnist yak antagonist TRPM8 Zavdyaki svoyij aktivnosti yak negativnogo alosterichnogo modulyatora bulo viyavleno sho CBD protidiye deyakim pobichnim efektam TGK pri spilnomu zastosuvanni Zagalnij oglyadEndokanabinoyidna sistema skladayetsya z troh osnovnih komponentiv endokanabinoyidiv receptoriv i fermentiv Ci komponenti pracyuyut razom shob modulyuvati rizni fiziologichni procesi ta pidtrimuvati gomeostaz v organizmi Nejroni nejronni shlyahi ta klitini de ci molekuli fermenti ta kanabinoyidnih receptoriv lokalizovani skladayut razom endokanabinoyidnu sistemu Endokanabinoyidi Endokanabinoyidi ce prirodni nejrotransmiteri na osnovi lipidiv yaki zv yazuyutsya z receptorami kanabinoyidiv Voni sintezuyutsya za potrebi u vidpovid na aktivnist klitin i berut uchast u shirokomu spektri funkcij v organizmi Dva najbilsh dobre vivcheni endokanabinoyidi ce anandamid ta 2 arahidonoyilglicerin Anandamid Anandamid Anandamid AEA takozh vidomij yak N arahidonoyiletanolamin anandamid otrimuyut z zhirnoyi kisloti arahidonovoyi kisloti Vin buv nazvanij na chest sanskritskogo slova ananda sho oznachaye blazhenstvo zavdyaki jogo roli v modulyuvanni nastroyu ta reakciyi na stres Anandamid v osnovnomu zv yazuyetsya z receptorami CB1 ale vin takozh maye pevnu sporidnenist z receptorami CB2 2 arahidonoyilglicerin 2 arahidonoyilglicerin 2 arahidonoyilglicerin 2 AG takozh pohodit vid arahidonovoyi kisloti ta prisutnij u bilsh visokih koncentraciyah v organizmi porivnyano z anandamidom 2 AG maye silnu sporidnenist yak z receptorami CB1 tak i z CB2 i vidigraye pevnu rol u riznih funkciyah vklyuchayuchi imunnu vidpovid i modulyaciyu bolyu Receptori Kanabioyidnij receptor CB1 purpurnij sho ekspresuyetsya aksonami koshikovih klitin i otochuye piramidni klitini CA1 gipokampa zelenij Kanabinoyidni receptori ce G bilkovi receptori yaki znahodyatsya na poverhni klitin po vsomu tilu Isnuye dva osnovnih tipi kanabinoyidnih receptoriv CB1 ta CB2 Receptori CB1 Receptori CB1 perevazhno znahodyatsya v mozku ta centralnij nervovij sistemi hocha voni takozh prisutni v periferichnih tkaninah Receptori CB1 berut uchast u riznih funkciyah vklyuchayuchi regulyaciyu nastroyu sprijnyattya bolyu apetit i pam yat Signalnij shlyah kanabinoyidnih receptoriv Receptori CB2 Lokalizaciya kanabinoyidnogo receptora 2 tipu v organizmi lyudini Sinim kolorom predstavleni oblasti de mi znahodimo kanabinoyidni receptori tipu 1 i 2 Receptori CB2 roztashovani v osnovnomu v imunnih klitinah i periferichnih tkaninah receptori CB2 vidigrayut klyuchovu rol u modulyuvanni imunnoyi funkciyi zapalennya ta bolyu Voni takozh mistyatsya v mozku hocha j u menshih koncentraciyah porivnyano z receptorami CB1 Fermenti Fermenti endokanabinoyidnoyi sistemi vidpovidayut za sintez i rozsheplennya endokanabinoyidiv zabezpechuyuchi yih dostupnist u razi potrebi ta vidalennya pislya togo yak voni vikonayut svoyu funkciyu U comu procesi berut uchast dva osnovni fermenti gidrolaza amidiv zhirnih kislot ta monoacilglicerollipaza Amidna gidrolaza zhirnih kislot Amidna gidrolaza zhirnih kislot FAAH vidpovidaye za rozsheplennya anandamidu na jogo skladovi komponenti Ingibuvannya FAAH doslidzhuvali yak potencijnu terapevtichnu mishen dlya takih staniv yak trivoga ta depresiya oskilki pidvishennya rivnya anandamidu mozhe spriyati vidchuttyu blagopoluchchya Monoacilglicerollipaza MAGL vidpovidaye za rozsheplennya 2 AG dopomagayuchi regulyuvati riven cogo endokanabinoyidu v organizmi Ingibuvannya MAGL takozh vivchalosya na predmet jogo potencijnih terapevtichnih efektiv zokrema v konteksti likuvannya bolyu ta nejrozapalennya Takim chinom endokanabinoyidna sistema vklyuchaye endokanabinoyidi receptori ta fermenti yaki pracyuyut razom shob regulyuvati riznomanitni fiziologichni procesi Krashe rozuminnya cih komponentiv ta yih vzayemodiyi maye virishalne znachennya dlya vivchennya terapevtichnogo potencialu vplivu na endokanabinoyidnu sistemu pri riznih zahvoryuvannyah Funkciyi endokanabinoyidnoyi sistemiEndokanabinoyidna sistema EKS ce skladna j bagatokomponentna klitinna signalna sistema yaka vidigraye virishalnu rol u pidtrimci gomeostazu vnutrishnogo balansu v organizmi Sistema bere uchast u regulyuvanni shirokogo spektru fiziologichnih procesiv vklyuchayuchi nastrij reakciyu na stres modulyaciyu bolyu apetit metabolizm imunitet pam yat son rozmnozhennya tosho U comu rozdili navedeno oglyad klyuchovih funkcij EKS visvitlyuyuchi viznachni doslidzhennya ta vazhlivi detali Regulyaciya nastroyu ta reakciya na stres Pokazano sho EKS vidigraye znachnu rol u regulyaciyi nastroyu ta reakciyi na stres Endokanabinoyidi zokrema anandamid modulyuyut vivilnennya nejromediatoriv takih yak serotonin dofamin i glutamat yaki vsi berut uchast u regulyaciyi nastroyu Doslidzhennya pokazali sho farmakologichne abo genetichne ingibuvannya fermentu amidnoyi gidralazi zhirnih kislot FAAH yakij rozsheplyuye anandamid prizvodit do anksiolitichnih i antidepresivnih efektiv na tvarinnih modelyah Krim togo klinichni doslidzhennya povidomlyali pro zminu rivnya endokanabinoyidiv u paciyentiv z depresiyeyu ta trivozhnimi rozladami Modulyaciya bolyu EKS bere uchast u modulyaciyi bolyu yak na periferichnomu tak i na centralnomu rivnyah Receptori CB1 prisutni v oblastyah mozku spinnogo mozku ta periferichnih nerviv yaki viklikayut bil todi yak receptori CB2 ekspresuyutsya na imunnih klitinah yaki berut uchast u zapalnij vidpovidi Aktivaciya cih receptoriv endokanabinoyidami abo ekzogennimi kannabinoyidami takimi yak TGK abo KBD mozhe prignichuvati peredachu bolyu ta sprichinyati znebolyuvalnij efekt Klinichni doslidzhennya pokazali sho kanabinoyidi mozhut buti efektivnimi pri likuvanni riznih tipiv bolyu vklyuchayuchi nevropatichnij bil bil pri raku ta hronichnij bil Apetit i obmin rechovin EKS vidigraye vazhlivu rol u regulyaciyi apetitu ta metabolizmu Receptori CB1 silno ekspresuyutsya v oblastyah mozku yaki kontrolyuyut spozhivannya yizhi takih yak gipotalamus i yih aktivaciya endokanabinoyidami mozhe stimulyuvati apetit Krim togo EKS bere uchast v energetichnomu balansi ta metabolizmi lipidiv pro sho svidchit nayavnist receptoriv CB1 u zhirovij tkanini ta pechinci Doslidzhennya pokazali sho blokuvannya receptoriv CB1 antagonistami takimi yak rimonabant mozhe zmenshiti spozhivannya yizhi ta masu tila yak na modelyah tvarin Regulyaciya imunnoyi sistemi EKS vidigraye pevnu rol u modulyuvanni imunnoyi funkciyi ta zapalennya cherez aktivaciyu receptoriv CB2 na imunnih klitinah takih yak makrofagi T klitini ta V klitini Aktivaciya cih receptoriv mozhe prignichuvati vivilnennya prozapalnih citokiniv i spriyati zniknennyu zapalennya Doslidzhennya prodemonstruvali potencijni terapevtichni efekti kanabinoyidiv pri riznih zapalnih ta autoimunnih zahvoryuvannyah takih yak rozsiyanij skleroz revmatoyidnij artrit i zapalni zahvoryuvannya kishechnika Pam yat i navchannya EKS bere uchast u modulyaciyi procesiv pam yati ta navchannya zokrema v gipokampi yakij ye klyuchovim regionom mozku dlya cih funkcij Aktivaciya CB1 receptoriv endokanabinoyidiv mozhut modulyuvati sinaptichnu plastichnist yaka ye vazhlivoyu dlya formuvannya pam yati ta navchannya Marsicano ta in 2002 Prote rol EKS u pam yati ye skladnoyu i zalezhit vid konkretnogo tipu pam yati zaluchenoyi oblasti mozku ta chasu aktivaciyi EKS Napriklad aktivaciya receptoriv CB1 mozhe pogirshiti korotkochasnu pam yat i kognitivni funkciyi vodnochas spriyayuchi dovgostrokovij sinaptichnij depresiyi ta zniknennyu aversivnih spogadiv Riedel and Davies 2005 Lutz 2007 Ci efekti buli prodemonstrovani na tvarinnih modelyah i lyudyah sho maye znachennya dlya potencijnogo vikoristannya kanabinoyidiv u likuvanni kognitivnih rozladiv i posttravmatichnogo stresovogo rozladu Bitencourt ta in 2008 Curran ta in 2002 Son i cirkadni ritmi Pokazano sho EKS vidigraye pevnu rol u regulyaciyi snu ta cirkadnih ritmiv Endokanabinoyidi taki yak anandamid i 2 AG mozhut modulyuvati cikl son nespannya vplivayuchi na receptori CB1 v oblastyah mozku yaki berut uchast u regulyaciyi snu takih yak gipotalamus i stovbur mozku Murillo Rodriguez et al 2003 Doslidzhennya pokazali sho kanabinoyidi mozhut pokrashuvati yakist snu ta zbilshuvati povilnij son yak na modelyah tvarin tak i na lyudyah Pava ta in 2014 Karli ta in 2002 Krim togo neshodavni doslidzhennya pidkreslili rol EKS u regulyaciyi cirkadnih ritmiv sho mozhe mati naslidki dlya rozladiv snu ta inshih staniv pov yazanih iz porushennyam cirkadnih funkcij Valencia Olvera et al 2017 Rozmnozhennya ta fertilnist EKS bere uchast u riznih aspektah vidtvorennya ta fertilnosti vklyuchayuchi virobnictvo gamet implantaciyu embriona ta rozvitok plodu Wang et al 2006 Endokanabinoyidi taki yak anandamid i kanabinoyidni receptori prisutni v reproduktivnij sistemi yak cholovikiv tak i zhinok vidigrayuchi rol u regulyaciyi funkciyi statevih zaloz seksualnoyi povedinki ta gormonalnogo balansu Battista et al 2012 Porushennya regulyaciyi EKS prichetno do riznih reproduktivnih rozladiv takih yak sindrom polikistoznih yayechnikiv ta endometrioz Cui ta in 2018 Sanchez ta in 2016 Krim togo bulo pokazano sho ekzogenni kanabinoyidi taki yak TGK negativno vplivayut na fertilnist zminyuyuchi riven gormoniv pogirshuyuchi funkciyu spermi ta porushuyuchi rannij embrionalnij rozvitok Rossato ta in 2008 Lyuyis ta in 2012 Pidsumovuyuchi endokanabinoyidna sistema vidigraye virishalnu rol u regulyuvanni shirokogo spektru fiziologichnih procesiv vklyuchayuchi nastrij reakciyu na stres bil apetit metabolizm imunnu funkciyu pam yat son i reprodukciyu Krashe rozuminnya funkcij EKS ta jogo vzayemodiyi z inshimi sistemami v organizmi maye vazhlive znachennya dlya vivchennya jogo terapevtichnogo potencialu pri riznih stanah zdorov ya Doslidzhennya endokanabinoyidnoyi sistemiEndokanabinoyidnu sistemu vivchali genetichnimi ta farmakologichnimi metodami Ci doslidzhennya pokazali sho kanabinoyidi diyut yak nejromodulyatori dlya riznomanitnih procesiv vklyuchayuchi ruhove navchannya apetit i vidchuttya bolyu sered inshih kognitivnih i fizichnih procesiv Lokalizaciya receptora CB1 v endokanabinoyidnij sistemi maye duzhe velikij stupin perekrittya z oreksinergichnoyu proekcijnoyu sistemoyu lateralnij gipotalamus yaka oposeredkovuye bagato tih samih funkcij yak fizichnih tak i kognitivnih Krim togo CB1 lokalizovanij na proekcijnih nejronah oreksinu v lateralnomu gipotalamusi ta bagatoh vihidnih strukturah sistemi oreksinu de CB1 i receptor receptora oreksinu 1 OX1 fizichno ta funkcionalno ob yednuyutsya utvoryuyuchi receptor CB1 OX1 geterodimer Ekspresiya receptoriv Miscya zv yazuvannya kanabinoyidiv isnuyut u centralnij i periferichnij nervovij sistemi Dvoma najbilsh vazhlivimi receptorami dlya kanabinoyidiv ye receptori CB1 i CB2 yaki ekspresuyutsya perevazhno v mozku ta imunnij sistemi vidpovidno Shilnist ekspresiyi zminyuyetsya zalezhno vid vidu ta korelyuye z efektivnistyu yaku kanabinoyidi matimut u modulyuvanni konkretnih aspektiv povedinki pov yazanih iz miscem ekspresiyi Napriklad u grizuniv najvisha koncentraciya sajtiv zv yazuvannya kanabinoyidiv znahoditsya v bazalnih gangliyah i mozochku oblastyah mozku yaki berut uchast v iniciaciyi ta koordinaciyi ruhiv U lyudej kanabinoyidni receptori isnuyut u znachno nizhchij koncentraciyi v cih regionah sho dopomagaye poyasniti chomu kanabinoyidi mayut bilshu efektivnist u zmini motornih ruhiv grizuniv nizh u lyudej Neshodavnij analiz zv yazuvannya kanabinoyidiv u nokautnih mishej receptoriv CB1 i CB2 viyaviv reakciyu na kanabinoyidi navit todi koli ci receptori ne ekspresuvalisya sho vkazuye na te sho v mozku mozhe buti prisutnim dodatkovij receptor zv yazuvannya Zv yazuvannya bulo prodemonstrovano 2 arahidonoyilglicerinom 2 AG na receptori TRPV1 sho svidchit pro te sho cej receptor mozhe buti kandidatom na vstanovlenu vidpovid Na dodatok do CB1 i CB2 vidomo sho pevni receptori siroti takozh zv yazuyut endokanabinoyidi vklyuchayuchi GPR18 GPR55 regulyator nejroimunnoyi funkciyi i GPR119 Takozh bulo vidmicheno sho CB1 utvoryuye geterodimer funkcionalnogo lyudskogo receptora v nejronah oreksinu z OX1 receptorom CB1 OX1 yakij oposeredkovuye harchovu povedinku ta pevni fizichni procesi taki yak indukovani kanabinoyidami presorni reakciyi yaki yak vidomo vidbuvayutsya cherez signalizaciyu v rostralnomu ventrolateralnomu viddili stovbura mozku Sintez vivilnennya ta degradaciya endokanabinoyidiv Pid chas nejrotransmisiyi presinaptichnij nejron vivilnyaye nejromediatori v sinaptichnu shilinu yaki zv yazuyutsya z receptorami ekspresovanimi na postsinaptichnomu nejroni Na osnovi vzayemodiyi mizh transmiterom i receptorom nejromediatori mozhut viklikati riznomanitni efekti v postsinaptichnij klitini taki yak zbudzhennya galmuvannya abo iniciaciya kaskadiv vtorinnih poserednikiv V zalezhnosti vid tipu klitini ci efekti mozhut prizvesti do sintezu endogennih kanabinoyidiv anandamidu abo 2 AG za dopomogoyu procesu yakij ne zovsim zrozumilij ale ye rezultatom pidvishennya vnutrishnoklitinnogo kalciyu Dokazi svidchat pro te sho indukciya depolyarizaciyeyu nadhodzhennya kalciyu v postsinaptichnij nejron viklikaye aktivaciyu fermentu pid nazvoyu transacilaza Vvazhayetsya sho cej ferment katalizuye pershu stadiyu biosintezu endokanabinoyidiv shlyahom peretvorennya fosfatidiletanolaminu membranno rezidentnogo fosfolipidu na N acil fosfatidiletanolamin NAPE Eksperimenti pokazali sho fosfolipaza D rozsheplyuye NAPE z utvorennyam anandamidu Cej proces oposeredkovuyetsya zhovchnimi kislotami U mishej z nokautom NAPE fosfolipazi D NAPEPLD rozsheplennya NAPE znizhuyetsya pri nizkih koncentraciyah kalciyu ale ne skasovuyetsya sho svidchit pro te sho v sintezi anandamidu berut uchast chislenni rizni shlyahi Sintez 2 AG mensh vivchenij i vimagaye podalshih doslidzhen Pislya vivilnennya v pozaklitinnij prostir endokanabinoyidi vrazlivi do inaktivaciyi glialnimi klitinami Endokanabinoyidi poglinayutsya transporterom na glialnih klitinah i rozkladayutsya gidrolazoyu amidiv zhirnih kislot FAAH yaka rozsheplyuye anandamid na arahidonovu kislotu ta etanolamin abo monoacilglicerollipazu MAGL a 2 AG na arahidonovu kislotu ta glicerin Hocha arahidonova kislota ye substratom dlya sintezu lejkotriyenu ta prostaglandinu nezrozumilo chi maye cej pobichnij produkt rozpadu unikalni funkciyi v centralnij nervovij sistemi Novi dani v cij galuzi takozh vkazuyut na te sho FAAH ekspresuyetsya v postsinaptichnih nejronah komplementarnih presinaptichnim nejronam yaki ekspresuyut kanabinoyidni receptori pidtverdzhuyuchi visnovok sho vona ye osnovnim vneskom u klirens ta inaktivaciyu anandamidu ta 2 AG pislya zvorotnogo zahoplennya endokanabinoyidiv Nejrofarmakologichne doslidzhennya pokazalo sho ingibitor FAAH URB597 vibirkovo pidvishuye riven anandamidu v mozku grizuniv i primativ Taki pidhodi mozhut prizvesti do rozrobki novih preparativ iz znebolyuvalnoyu anksiolitichnoyu protitrivozhnoyu ta antidepresantnoyu diyami yaki ne suprovodzhuyutsya yavnimi oznakami zlovzhivannya Zv yazuvannya ta vnutrishnoklitinni efekti Kanabinoyidni receptori ce G bilkovi receptori roztashovani na presinaptichnij membrani Hocha ye deyaki statti yaki pov yazuyut odnochasnu stimulyaciyu receptoriv dofaminu ta CB1 iz rizkim pidvishennyam virobnictva ciklichnogo adenozinmonofosfatu cAMF zagalnoviznano sho aktivaciya CB1 za dopomogoyu kanabinoyidiv sprichinyaye znizhennya koncentraciyi cAMF ingibuvannya adenililciklazi ta pidvishennya koncentraciyi mitogen aktivovanoyi proteyinkinazi MAP kinazi Vidnosna potuzhnist riznih kanabinoyidiv shodo ingibuvannya adenililciklazi korelyuye z yih riznoyu efektivnistyu v povedinkovih analizah Ce ingibuvannya cAMF suprovodzhuyetsya fosforilyuvannyam i podalshoyu aktivaciyeyu ne lishe naboru MAP kinaz p38 p42 p44 ale j shlyahu PI3 PKB i MEK ERK Rezultati danih gennogo chipa gipokampa shuriv pislya gostrogo vvedennya tetragidrokanabinolu TGK pokazali zbilshennya ekspresiyi transkriptiv sho koduyut osnovnij bilok miyelinu endoplazmatichni bilki citohromoksidazu ta dvi molekuli klitinnoyi adgeziyi NCAM ta SC1 znizhennya ekspresiyi sposterigalosya yak u kalmodulinu tak i v ribosomalnih RNK Krim togo bulo prodemonstrovano sho aktivaciya CB1 pidvishuye aktivnist faktoriv transkripciyi takih yak c Fos i Krox 24 Zv yazuvannya ta nejronalna zbudlivist Takozh buli detalno vivcheni molekulyarni mehanizmi CB1 oposeredkovanih zmin membrannogo potencialu Kanabinoyidi zmenshuyut nadhodzhennya kalciyu blokuyuchi aktivnist zalezhnih vid naprugi kalciyevih kanaliv N P Q i L tipiv Okrim diyi na kalciyevi kanali bulo pokazano sho aktivaciya Gi o ta Gs dvoh G bilkiv yaki najchastishe spoluchayutsya z kanabinoyidnimi receptorami modulyuye aktivnist kaliyevih kanaliv Neshodavni doslidzhennya viyavili sho aktivaciya CB1 specialno spriyaye potoku ioniv kaliyu cherez GIRKs simejstvo kaliyevih kanaliv Imunogistohimichni eksperimenti prodemonstruvali sho CB1 lokalizovanij spilno z kaliyevimi kanalami GIRK i Kv1 4 sho svidchit pro te sho ci dva kanali mozhut vzayemodiyati u fiziologichnomu konteksti U centralnij nervovij sistemi receptori CB1 vplivayut na zbudlivist nejroniv zmenshuyuchi vhidnij sinaptichnij signal Cej mehanizm vidomij yak presinaptichne galmuvannya vinikaye koli postsinaptichnij nejron vivilnyaye endokanabinoyidi pri retrogradnij peredachi yaki potim zv yazuyutsya z kanabinoyidnimi receptorami na presinaptichnomu terminali Potim receptori CB1 zmenshuyut kilkist vivilnenogo nejromediatora tak sho podalshe zbudzhennya v presinaptichnomu nejroni prizvodit do zmenshennya vplivu na postsinaptichnij nejron Cilkom jmovirno sho presinaptichne ingibuvannya vikoristovuye bagato tih samih mehanizmiv ionnih kanaliv yaki pererahovani vishe hocha ostanni dani pokazali sho receptori CB1 takozh mozhut regulyuvati vivilnennya nejromediatoriv za dopomogoyu mehanizmu neionnogo kanalu tobto cherez Gi o oposeredkovane ingibuvannya adenililciklazi i proteyinkinaza A Povidomlyalosya pro bezposerednij vpliv receptoriv CB1 na zbudlivist membrani ta znachnij vpliv na aktivaciyu kortikalnih nejroniv Seriya povedinkovih eksperimentiv prodemonstruvala sho NMDAR ionotropnij glutamatnij receptor i metabotropni glutamatni receptori mGluRs pracyuyut razom z CB1 viklikayuchi znebolennya u mishej hocha mehanizm sho lezhit v osnovi cogo efektu poki sho neyasnij Doslidzhennya 2022 roku dodalo rozuminnya v ci procesi i pripuskaye sho specifichni dlya pidtipu farmakologichni manipulyaciyi mozhut zaproponuvati bagatoobicyayuchi varianti likuvannya bolyu ta inshih rozladiv Potencijni funkciyiPam yat U mishej yaki otrimuvali tetragidrokanabinol TGK sposterigalosya prignichennya dovgostrokovoyi potenciaciyi v gipokampi procesu neobhidnogo dlya formuvannya ta zberigannya dovgostrokovoyi pam yati Vidpovidno do cogo visnovku mishi bez receptora CB1 demonstruyut pokrashenu pam yat i dovgostrokovu potenciaciyu sho vkazuye na te sho endokanabinoyidna sistema mozhe vidigravati klyuchovu rol u zgasanni starih spogadiv Odne doslidzhennya pokazalo sho likuvannya shuriv sintetichnim kanabinoyidom HU 210 u visokih dozah protyagom kilkoh tizhniv prizvelo do stimulyaciyi nejronnogo rostu v oblasti gipokampu shuriv chastini limbichnoyi sistemi yaka vidigraye rol u formuvanni deklarativnogo ta prostorovogo spogadiv ale ne doslidzhuvav vpliv na korotkochasnu chi dovgotrivalu pam yat U sukupnosti ci visnovki svidchat pro te sho vpliv endokanabinoyidiv na rizni merezhi mozku yaki berut uchast u navchanni ta pam yati mozhe vidriznyatisya Rol u gipokampalnomu nejrogenezi U doroslomu mozku endokanabinoyidna sistema spriyaye nejrogenezu zernistih klitin gipokampa U subgranulyarnij zoni zubchastoyi zvivini multipotentni nejronni poperedniki NP dayut pochatok dochirnim klitinam yaki protyagom kilkoh tizhniv dozrivayut u zernisti klitini aksoni yakih vistupayut i sinapsuyut na dendritah v oblasti CA3 Pokazano sho nejronni poperedniki v gipokampi volodiyut amidnoyu gidrolazoyu zhirnih kislot FAAH ekspresuyut CB1 i vikoristovuyut 2 AG Cikavo sho aktivaciya CB1 endogennimi abo ekzogennimi kannabinoyidami spriyaye proliferaciyi ta diferenciaciyi NP cya aktivaciya vidsutnya pri nokauti CB1 i skasovuyetsya v prisutnosti antagonista Indukciya sinaptichnoyi depresiyi Vidomo sho endokanabinoyidi vplivayut na sinaptichnu plastichnist i zokrema vvazhayut sho voni ye poserednikami dovgotrivalogo prignichennya LTD Vpershe zareyestrovano v smugastomu tili vidomo sho cya sistema funkcionuye v kilkoh inshih strukturah mozku takih yak prilegle yadro migdalepodibne tilo gipokamp kora golovnogo mozku mozochok ventralna tegmentalna oblast VTA stovbur mozku ta verhnij bugor Yak pravilo ci retrogradni transmiteri vivilnyayutsya postsinaptichnim nejronom i indukuyut sinaptichnu depresiyu shlyahom aktivaciyi presinaptichnih receptoriv CB1 Krim togo bulo pripusheno sho rizni endokanabinoyidi napriklad 2 AG i anandamid mozhut oposeredkovuvati rizni formi sinaptichnogo prignichennya cherez rizni mehanizmi Doslidzhennya provedene z yadrom kincevoyi smuzhki pokazalo sho stijkist do prignichuvalnih efektiv oposeredkovuyetsya dvoma riznimi signalnimi shlyahami zalezhno vid tipu aktivovanogo receptora Bulo viyavleno sho 2 AG diye na presinaptichni receptori CB1 oposeredkovuyuchi retrogradne korotkotrivale prignichennya pislya aktivaciyi kalciyevih kanaliv L tipu todi yak anandamid sintezuvavsya pislya aktivaciyi mGluR5 i zapuskav autokrinnu peredachu signaliv na postsinapichni receptori TRPV1 yaki indukuvali dovgotrivale prignichennya Ci visnovki pokazuyut sho mozok maye pryami mehanizmi dlya vibirkovogo prignichennya zbudlivosti nejroniv protyagom variabelnih chasovih masshtabiv Vibirkovo internalizuyuchi rizni receptori mozok mozhe obmezhiti virobnictvo specifichnih endokanabinoyidiv shob spriyati svoyim timchasovim potrebam Apetit Dokazi roli endokanabinoyidnoyi sistemi v povedinci poshuku yizhi nadhodyat z riznomanitnih doslidzhen kanabinoyidiv Novi dani svidchat pro te sho TGK diye cherez receptori CB1 u yadrah gipotalamusa bezposeredno pidvishuyuchi apetit Vvazhayetsya sho nejroni gipotalamusa tonichno viroblyayut endokanabinoyidi yaki pracyuyut dlya zhorstkogo regulyuvannya golodu Kilkist viroblenih endokanabinoyidiv oberneno proporcijna kilkosti leptinu v krovi Napriklad mishi bez leptinu ne tilki strazhdayut masovim ozhirinnyam ale j viroblyayut anomalno visoki rivni gipotalamichnih endokanabinoyidiv yak kompensatornij mehanizm Podibnim chinom koli cih mishej likuvali endokanabinoyidnimi zvorotnimi agonistami takimi yak rimonabant spozhivannya yizhi bulo zmensheno Koli receptor CB1 nokautuyetsya u mishej ci tvarini yak pravilo hudishi j mensh golodni nizh zvichajni mishi Pov yazane doslidzhennya vivchalo vpliv TGK na gedonichnu zadovolennya cinnist yizhi ta viyavilo posilene vivilnennya dofaminu v prileglomu yadri ta pidvishennya povedinki pov yazanoyi iz zadovolennyam pislya prijomu rozchinu saharozi Pov yazane doslidzhennya pokazalo sho endokanabinoyidi vplivayut na sprijnyattya smaku v smakovih klitinah U smakovih klitinah bulo pokazano sho endokanabinoyidi vibirkovo posilyuyut silu nejronnih signaliv dlya solodkogo smaku todi yak leptin znizhuye silu ciyeyi samoyi reakciyi Hocha ye potreba v dodatkovih doslidzhennyah ci rezultati svidchat pro te sho kanabinoyidna aktivnist u gipotalamusi ta prileglomu yadri pov yazana z apetitom ta povedinkoyu spryamovanoyu na poshuk yizhi Energetichnij balans i obmin rechovin Bulo pokazano sho endokanabinoyidna sistema vikonuye gomeostatichnu rol kontrolyuyuchi kilka metabolichnih funkcij takih yak nakopichennya energiyi ta transport pozhivnih rechovin Vin diye na periferichni tkanini taki yak adipociti gepatociti shlunkovo kishkovij trakt skeletni m yazi ta endokrinnu pidshlunkovu zalozu Ce takozh mayetsya na uvazi v modulyuvanni chutlivosti do insulinu Cherez use ce endokanabinoyidna sistema mozhe vidigravati pevnu rol u klinichnih stanah takih yak ozhirinnya diabet i ateroskleroz sho takozh mozhe vplivati na stan sercevo sudinnoyi sistemi Reakciya na stres U toj chas yak sekreciya glyukokortikoyidiv u vidpovid na stresovi podrazniki ye adaptivnoyu reakciyeyu neobhidnoyu dlya togo shob organizm pravilno reaguvav na stresor postijna sekreciya mozhe buti shkidlivoyu i viklikati Endokanabinoyidna sistema bula prichetna do zvikannya gipotalamo gipofizarno nadnirkovoyi osi do povtornogo vplivu strimuvalnogo stresu Doslidzhennya prodemonstruvali diferencialnij sintez anandamidu ta 2 AG pid chas tonichnogo stresu Zmenshennya anandamidu bulo viyavleno vzdovzh osi sho spriyalo bazalnij gipersekreciyi kortikosteronu navpaki zbilshennya 2 AG bulo viyavleno v migdalini pislya povtornogo stresu sho negativno korelyuvalo z velichinoyu vidpovidi kortikosteronu Usi efekti buli skasovani antagonistom CB1 AM251 pidtverdzhuyuchi visnovok pro te sho ci efekti buli zalezhnimi vid kanabinoyidnih receptoriv Ci rezultati pokazuyut sho anandamid i 2 AG divergentno regulyuyut vidpovid gipotalamo gipofizarnoyi osi na stres u toj chas yak zvikannya indukovanoyi stresom gipotalamo gipofizarnoyi osi cherez 2 AG zapobigaye nadmirnij sekreciyi glyukokortikoyidiv na nezagrozlivi stimuli zbilshennya bazalnoyi sekreciyi kortikosteronu v rezultati znizhennya anandamidu dozvolyaye spriyati polegshenij reakciyi gipotalamo gipofizarnoyi osi na novi podrazniki tobto zmenshennya hronichnogo stresu Doslidzhennya socialna povedinka ta trivoga Ci kontrastni efekti rozkrivayut vazhlivist endokanabinoyidnoyi sistemi v regulyuvanni povedinki zalezhnoyi vid trivogi Rezultati svidchat pro te sho glutamatergichni kanabinoyidni receptori vidpovidayut ne lishe za poserednictvo agresiyi ale j vikonuyut anksiolitichnu protitrivozhnu funkciyu prignichuyuchi nadmirne zbudzhennya nadmirne zbudzhennya viklikaye zanepokoyennya yake obmezhuye mishej doslidzhuvati yak zhivi tak i nezhivi ob yekti Navpaki GAMKergichni nejroni zdayetsya kontrolyuyut anksiogenno podibnu funkciyu obmezhuyuchi vivilnennya galmivnogo peredavacha Vzyati razom ci dva nabori nejroniv jmovirno dopomagayut regulyuvati zagalne vidchuttya zbudzhennya organizmu pid chas novih situacij Imunna sistema U laboratornih eksperimentah aktivaciya kanabinoyidnih receptoriv vplivala na aktivaciyu GTFaz u makrofagah nejtrofilah i klitinah kistkovogo mozku Ci receptori takozh berut uchast u migraciyi V klitin u krajovu zonu ta regulyaciyi rivniv IgM Vagitnist Embrion sho rozvivayetsya ekspresuye kanabinoyidni receptori na rannih stadiyah rozvitku yaki reaguyut na anandamid sho vidilyayetsya v matci Cej signal vazhlivij dlya regulyuvannya chasu implantaciyi embriona ta sprijnyatlivosti matki Na mishah bulo pokazano sho anandamid modulyuye jmovirnist implantaciyi do stinki matki Napriklad u lyudej jmovirnist vikidnya zrostaye yaksho riven anandamidu v matci zanadto visokij abo nizkij Ci rezultati svidchat pro te sho prijom ekzogennih kanabinoyidiv napriklad kannabisu mozhe zmenshiti jmovirnist vagitnosti dlya zhinok z visokim rivnem anandamidu i navpaki ce mozhe zbilshiti jmovirnist vagitnosti u zhinok u yakih riven anandamidu buv nadto nizkim Vegetativna nervova sistema Periferichna ekspresiya kanabinoyidnih receptoriv sponukala doslidnikiv do vivchennya roli kanabinoyidiv u vegetativnij nervovij sistemi Doslidzhennya pokazali sho receptor CB1 presinaptichno ekspresuyetsya motornimi nejronami yaki innervuyut visceralni organi Ingibuvannya elektrichnih potencialiv oposeredkovane kanabinoyidami prizvodit do znizhennya vivilnennya noradrenalinu z nejroniv simpatichnoyi nervovoyi sistemi Inshi doslidzhennya viyavili podibni efekti v endokanabinoyidnij regulyaciyi peristaltiki kishkivnika vklyuchayuchi innervaciyu gladkih m yaziv pov yazanih z travnoyu sechovidilnoyu ta reproduktivnoyu sistemami Znebolyuvannya U spinnomu mozku kanabinoyidi prignichuyut viklikani shkidlivimi podraznikami vidpovidi nejroniv spinnogo rogu mozhlivo shlyahom modulyuvannya nizhidnogo nadhodzhennya noradrenalinu zi stovbura mozku Oskilki bagato z cih volokon ye v osnovnomu GAMKergichnimi kanabinoyidna stimulyaciya v hrebetnomu stovpi prizvodit do rozgalmuvannya sho zbilshuye vivilnennya noradrenalinu ta oslablyuye obrobku shkidlivih stimuliv na periferiyi ta v gangliyi spinnogo korincya Endokanabinoyid yakij najbilshe doslidzhuyetsya shodo bolyu ce palmitoiletanolamid Palmitoiletanolamid ce zhirnij amin sporidnenij anandamidu ale nasichenij i hocha spochatku vvazhalosya sho palmitoiletanolamid zv yazuyetsya z receptorami CB1 i CB2 piznishe bulo viyavleno sho najvazhlivishimi receptorami ye receptor PPAR alfa receptor TRPV i GPR55 Palmitoiletanolamid buv ocinenij shodo jogo znebolyuyuchoyi diyi pri riznomanitnih bolovih pokazannyah i viznanij bezpechnim ta efektivnim Modulyaciya endokanabinoyidnoyi sistemi shlyahom metabolizmu do N arahidinoyil fenolaminu AM404 endogennogo kanabinoyidnogo nejromediatora bula viyavlena yak odin iz mehanizmiv znebolennya paracetamolom Endokanabinoyidi takozh berut uchast u reakciyah znebolennya viklikanih placebo Termoregulyaciya Bulo pokazano sho anandamid i N arahidonoyil dofamin NADA diyut na kanali TRPV1 sho sprijmayut temperaturu yaki berut uchast u termoregulyaciyi TRPV1 aktivuyetsya ekzogennim ligandom kapsayicinom aktivnim komponentom percyu chili yakij strukturno podibnij do endokanabinoyidiv NADA aktivuye kanal TRPV1 Visoka efektivnist robit jogo jmovirnim endogennim agonistom TRPV1 Takozh bulo viyavleno sho anandamid aktivuye TRPV1 na terminalah sensornih nejroniv i zgodom viklikaye rozshirennya sudin TRPV1 takozh mozhe buti aktivovanij metanandamidom i arahidonil 2 hloretilamidom ACEA Son Posilena peredacha signaliv endokanabinoyidiv u centralnij nervovij sistemi spriyaye snu Bulo pokazano sho mizhcerebroventrikulyarne vvedennya anandamidu shuram zmenshuye nespannya ta zbilshuye povilnij ta shvidkij son Takozh bulo pokazano sho vvedennya anandamidu v bazalnij viddil perednogo mozku shuriv pidvishuye riven adenozinu yakij vidigraye vazhlivu rol u spriyanni snu ta prignichenni zbudzhennya Bulo prodemonstrovano sho deprivaciya shvidkogo snu u shuriv zbilshuye ekspresiyu receptora CB1 u centralnij nervovij sistemi Krim togo rivni anandamidu mayut cirkadnij ritm u shuriv prichomu rivni vishi v svitlu fazu dnya koli shuri zazvichaj splyat abo mensh aktivni oskilki voni vedut nichnij sposib zhittya Fizichni vpravi Endokanabinoyidna sistema takozh bere uchast u oposeredkuvanni deyakih fiziologichnih i kognitivnih efektiv dobrovilnih fizichnih vprav u lyudej ta inshih tvarin takih yak spriyannya ejforiyi sprichinenij fizichnimi vpravami a takozh modulyuvannya ruhovoyi aktivnosti ta motivacijnoyi znachimosti dlya vinagorod U lyudej bulo viyavleno sho plazmova koncentraciya anandamidu pidvishuyetsya pid chas fizichnoyi aktivnosti oskilki endokanabinoyidi mozhut efektivno pronikati cherez gematoencefalichnij bar yer bulo pripusheno sho anandamid razom z inshimi nejrohimichnimi rechovinami spriyaye rozvitku ejforiyi sprichinenoyi fizichnimi vpravami Kanabinoyidi v roslinahEndokanabinoyidna sistema ye molekulyarno filogenetichnim rozpodilom ochevidno starodavnih lipidiv u carstvi roslin sho svidchit pro biosintetichnu plastichnist i potencijnu fiziologichnu rol endokanabinoyidopodibnih lipidiv u roslinah a viyavlennya arahidonovoyi kisloti AK vkazuye na hemotaksonomichni zv yazki mizh monofiletichnimi grupami zi spilnim predkom yakij datuyetsya priblizno 500 miljonami rokiv tomu kembrij Filogenetichnij rozpodil cih lipidiv mozhe buti naslidkom vzayemodiyi adaptaciyi do navkolishnih umov takih yak himichna vzayemodiya roslin zapilyuvachiv komunikaciya ta zahisni mehanizmi Dvi novi pro endokanabinoyidno podibni molekuli otrimani z ejkozatetrayenovoyi kisloti yalivcevoyi kisloti omega 3 strukturnogo izomeru AK a same yuniperoyil etanolamidu ta 2 yuniperoyil glicerinu 1 2 AG u golonasinnih likofitiv i kilkoh monilofitiv pokazuyut sho AK ye evolyucijno zberezhena signalna molekula yaka diye v roslinah u vidpovid na stres podibno do togo sho vidbuvayetsya v sistemah tvarin Div takozhEndokanabinoyidnij pidsilyuvach Kanabinoyidi Medichnij kanabis NejrohimiyaLiteraturaKnigi Agrawal Dinesh Chandra Kumar Rajiv Dhanasekaran Muralikrishnan 2022 Cannabis marijuana for healthcare Springer Singapore ISBN 978 981 16 8822 5 Finn Kenneth 2020 Cannabis in medicine an evidence based approach Springer Cham Switzerland ISBN 978 3 030 45968 0 Johnson Scott A 2019 The endocannabinoid system and cannabis a perfect partnership for self regulation and healing Orem Utah ISBN 978 0 9975487 5 4 Parker Linda 2018 Cannabinoids and the brain vid 1st MIT Press Cambridge Massachusetts ISBN 0 262 53660 9 Murillo Rodriguez Eric 2017 The endocannabinoid system genetics biochemistry brain disorders and therapy London Academic Press Elsevier ISBN 978 0 12 809667 3 Maccarrone Mauro 2016 Endocannabinoid signaling methods and protocols Springer New York NY ISBN 978 1 4939 3539 0 Parsons Loren Hill Matthew 2015 Endocannabinoids vid 1st edition Waltham MA ISBN 978 0 12 801376 2 Fattore Liana 2015 Cannabinoids in neurologic and mental disease Elsevier Amsterdam ISBN 978 0 12 417124 4 Wang Jenny 2015 Endocannabinoidome the world of endocannabinoids and related mediators Elsevier London ISBN 978 0 12 800429 6 Kendall David A Alexander S P H 2009 Behavioral neurobiology of the endocannabinoid system Berlin Springer Verlag ISBN 978 3 540 88955 7 Zhurnali Cannabis and Cannabinoid Research Journal of Cannabis Research Statti Bilbao Ainhoa Spanagel Rainer 19 serpnya 2022 Medical cannabinoids a pharmacology based systematic review and meta analysis for all relevant medical indications BMC Medicine 20 1 s 259 doi 10 1186 s12916 022 02459 1 Kilaru Aruna Chapman Kent D 2020 The endocannabinoid system Essays in Biochemistry 64 3 s 485 499 doi 10 1042 ebc20190086 Zou Shenglong Kumar Ujendra 2018 Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System Signaling and Function in the Central Nervous System International Journal of Molecular Sciences angl 19 3 s 833 doi 10 3390 ijms19030833 Whiting Penny F Wolff Robert F Deshpande Sohan ta in 2015 Cannabinoids for Medical Use A Systematic Review and Meta analysis JAMA 313 24 s 2456 2473 doi 10 1001 jama 2015 6358 Gruden G Barutta F Kunos G Pacher P 2016 Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications British Journal of Pharmacology angl 173 7 s 1116 1127 doi 10 1111 bph 13226 PrimitkiWang Jenny 2015 Endocannabinoidome the world of endocannabinoids and related mediators angl London Academic Press Elsevier ISBN 978 0 12 800429 6 OCLC 891370821 Maccarrone Mauro 2016 Endocannabinoid signaling methods and protocols Methods in Molecular Biology angl New York NY Springer ISBN 978 1 4939 3539 0 OCLC 951535640 Murillo Rodriguez Eric 2017 The endocannabinoid system genetics biochemistry brain disorders and therapy angl London Academic Press Elsevier ISBN 978 0 12 809667 3 OCLC 987753061 Pandey R Mousawy K Nagarkatti M Nagarkatti P August 2009 Endocannabinoids and immune regulation Pharmacological Research 60 2 85 92 doi 10 1016 j phrs 2009 03 019 PMC 3044336 PMID 19428268 Klein C Hill MN Chang SC Hillard CJ Gorzalka BB June 2012 Circulating endocannabinoid concentrations and sexual arousal in women The Journal of Sexual Medicine 9 6 1588 601 doi 10 1111 j 1743 6109 2012 02708 x PMC 3856894 PMID 22462722 Wang H Xie H Dey SK June 2006 Endocannabinoid signaling directs periimplantation events The AAPS Journal 8 2 E425 32 doi 10 1007 BF02854916 PMC 3231559 PMID 16808046 Freitas HR Isaac AR Silva TM Diniz GO Dos Santos Dabdab Y Bockmann EC Guimaraes MZ da Costa Calaza K de Mello FG Ventura AL de Melo Reis RA Franca GR September 2019 Cannabinoids Induce Cell Death and Promote P2X7 Receptor Signaling in Retinal Glial Progenitors in Culture Molecular Neurobiology 56 9 6472 6486 doi 10 1007 s12035 019 1537 y PMID 30838518 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Freitas HR Reis RA Ventura AL Franca GR December 2019 Interaction between cannabinoid and nucleotide systems as a new mechanism of signaling in retinal cell death Neural Regeneration Research 14 12 2093 2094 doi 10 4103 1673 5374 262585 PMC 6788250 PMID 31397346 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Fride E October 2004 The endocannabinoid CB 1 receptor system in pre and postnatal life European Journal of Pharmacology SPECIAL CELEBRATORY VOLUME 500 Dedicated to Professor David de Wied Honorary and Founding Editor 500 1 3 289 97 doi 10 1016 j ejphar 2004 07 033 PMID 15464041 Jiang W Zhang Y Xiao L Van Cleemput J Ji SP Bai G Zhang X 2005 Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic and antidepressant like effects Journal of Clinical Investigation 115 11 3104 16 doi 10 1172 JCI25509 PMC 1253627 PMID 16224541 Aguado T Monory K Palazuelos J Stella N Cravatt B Lutz B Marsicano G Kokaia Z Guzman M Galve Roperh I 2005 The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation The FASEB Journal 19 12 1704 6 doi 10 1096 fj 05 3995fje PMID 16037095 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Aizpurua Olaizola O Elezgarai I Rico Barrio I Zarandona I Etxebarria N Usobiaga A January 2017 Targeting the endocannabinoid system future therapeutic strategies Drug Discovery Today 22 1 105 110 doi 10 1016 j drudis 2016 08 005 PMID 27554802 Donvito G Nass SR Wilkerson JL Curry ZA Schurman LD Kinsey SG Lichtman AH January 2018 The Endogenous Cannabinoid System A Budding Source of Targets for Treating Inflammatory and Neuropathic Pain Neuropsychopharmacology 43 1 52 79 doi 10 1038 npp 2017 204 PMC 5719110 PMID 28857069 de Melo Reis RA Isaac AR Freitas HR de Almeida MM Schuck PF Ferreira GC Andrade da Costa BL Trevenzoli IH 2021 Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System Frontiers in Neuroscience 15 747229 doi 10 3389 fnins 2021 747229 PMC 8581450 PMID 34776851 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Baggelaar MP Maccarrone M van der Stelt M July 2018 2 Arachidonoylglycerol A signaling lipid with manifold actions in the brain Progress in Lipid Research 71 1 17 doi 10 1016 j plipres 2018 05 002 PMID 29751000 Laprairie RB Bagher AM Kelly ME Denovan Wright EM October 2015 Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor British Journal of Pharmacology 172 20 4790 805 doi 10 1111 bph 13250 PMC 4621983 PMID 26218440 Cherkasova Viktoriia Wang Bo Gerasymchuk Marta Fiselier Anna Kovalchuk Olga Kovalchuk Igor 20 zhovtnya 2022 Use of Cannabis and Cannabinoids for Treatment of Cancer Cancers angl 14 20 5142 doi 10 3390 cancers14205142 ISSN 2072 6694 PMC 9600568 PMID 36291926 De Petrocellis L Ligresti A Moriello AS Allara M Bisogno T Petrosino S Stott CG Di Marzo V August 2011 Effects of cannabinoids and cannabinoid enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes British Journal of Pharmacology 163 7 1479 94 doi 10 1111 j 1476 5381 2010 01166 x PMC 3165957 PMID 21175579 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Hudson R Renard J Norris C Rushlow WJ Laviolette SR October 2019 Cannabidiol Counteracts the Psychotropic Side Effects of D 9 Tetrahydrocannabinol in the Ventral Hippocampus through Bidirectional Control of ERK1 2 Phosphorylation The Journal of Neuroscience 39 44 8762 8777 doi 10 1523 JNEUROSCI 0708 19 2019 PMC 6820200 PMID 31570536 Bambico Francis Rodriguez Katz Noam Debonnel Guy Gobbi Gabriella 24 zhovtnya 2007 Cannabinoids Elicit Antidepressant Like Behavior and Activate Serotonergic Neurons through the Medial Prefrontal Cortex Journal of Neuroscience angl T 27 43 s 11700 11711 doi 10 1523 JNEUROSCI 1636 07 2007 ISSN 0270 6474 PMC 6673235 PMID 17959812 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Kathuria Satish Gaetani Silvana Fegley Darren Valino Fernando Duranti Andrea Tontini Andrea Mor Marco Tarzia Giorgio Rana Giovanna La 2003 01 Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis Nature Medicine angl T 9 1 s 76 81 doi 10 1038 nm803 ISSN 1546 170X Procitovano 24 kvitnya 2023 Gobbi G Bambico F R Mangieri R Bortolato M Campolongo P Solinas M Cassano T Morgese M G Debonnel G 20 grudnya 2005 Antidepressant like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis Proceedings of the National Academy of Sciences angl T 102 51 s 18620 18625 doi 10 1073 pnas 0509591102 ISSN 0027 8424 PMC 1317988 PMID 16352709 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Hill M N Gorzalka B B 2005 09 Is there a role for the endocannabinoid system in the etiology and treatment of melancholic depression Behavioural Pharmacology amer T 16 5 6 s 333 doi 10 1097 00008877 200509000 00006 ISSN 0955 8810 Procitovano 24 kvitnya 2023 Hill Matthew N Gorzalka Boris B 1 grudnya 2005 Pharmacological enhancement of cannabinoid CB1 receptor activity elicits an antidepressant like response in the rat forced swim test European Neuropsychopharmacology angl T 15 6 s 593 599 doi 10 1016 j euroneuro 2005 03 003 ISSN 0924 977X Procitovano 24 kvitnya 2023 Finn David P Haroutounian Simon Hohmann Andrea G Krane Elliot Soliman Nadia Rice Andrew S C 2021 07 Cannabinoids the endocannabinoid system and pain a review of preclinical studies PAIN amer T 162 s S5 doi 10 1097 j pain 0000000000002268 ISSN 0304 3959 PMC 8819673 PMID 33729211 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Walker J M Hohmann A G 2005 Pertwee Roger G red Cannabinoid Mechanisms of Pain Suppression Cannabinoids angl Berlin Heidelberg Springer s 509 554 doi 10 1007 3 540 26573 2 17 ISBN 978 3 540 26573 3 Hohmann Andrea G Suplita Richard L Bolton Nathan M Neely Mark H Fegley Darren Mangieri Regina Krey Jocelyn F Michael Walker J Holmes Philip V 2005 06 An endocannabinoid mechanism for stress induced analgesia Nature angl T 435 7045 s 1108 1112 doi 10 1038 nature03658 ISSN 1476 4687 Procitovano 24 kvitnya 2023 Whiting Penny F Wolff Robert F Deshpande Sohan Di Nisio Marcello Duffy Steven Hernandez Adrian V Keurentjes J Christiaan Lang Shona Misso Kate 23 chervnya 2015 Cannabinoids for Medical Use A Systematic Review and Meta analysis JAMA angl T 313 24 s 2456 doi 10 1001 jama 2015 6358 ISSN 0098 7484 Procitovano 24 kvitnya 2023 Russo Ethan B 8 lyutogo 2008 Cannabinoids in the management of difficult to treat pain Therapeutics and Clinical Risk Management English T 4 1 s 245 259 doi 10 2147 TCRM S1928 PMC 2503660 PMID 18728714 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Di Marzo Vincenzo Goparaju Sravan K Wang Lei Liu Jie Batkai Sandor Jarai Zoltan Fezza Filomena Miura Grant I Palmiter Richard D 2001 04 Leptin regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake Nature angl T 410 6830 s 822 825 doi 10 1038 35071088 ISSN 1476 4687 Procitovano 24 kvitnya 2023 Osei Hyiaman Douglas DePetrillo Michael Pacher Pal Liu Jie Radaeva Svetlana Batkai Sandor Harvey White Judith Mackie Ken Offertaler Laszlo 2 travnya 2005 Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet induced obesity The Journal of Clinical Investigation angl T 115 5 s 1298 1305 doi 10 1172 JCI23057 ISSN 0021 9738 PMC 1087161 PMID 15864349 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya van Gaal Luc 1 sichnya 2007 Reducing cardiometabolic risk through selective antagonism of CB1 receptors Clinical Cornerstone angl T 8 s S24 S29 doi 10 1016 S1098 3597 07 80012 3 ISSN 1098 3597 Procitovano 24 kvitnya 2023 Nogueiras Ruben Veyrat Durebex Christelle Suchanek Paula M Klein Marcella Tschop Johannes Caldwell Charles Woods Stephen C Wittmann Gabor Watanabe Masahiko 1 listopada 2008 Peripheral but Not Central CB1 Antagonism Provides Food Intake Independent Metabolic Benefits in Diet Induced Obese Rats Diabetes T 57 11 s 2977 2991 doi 10 2337 db08 0161 ISSN 0012 1797 PMC 2570394 PMID 18716045 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Cabral Guy A Griffin Thomas LaToya 2009 01 Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation therapeutic prospects for neuroinflammation Expert Reviews in Molecular Medicine angl T 11 s e3 doi 10 1017 S1462399409000957 ISSN 1462 3994 PMC 2768535 PMID 19152719 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Klein Thomas W 2005 05 Cannabinoid based drugs as anti inflammatory therapeutics Nature Reviews Immunology angl T 5 5 s 400 411 doi 10 1038 nri1602 ISSN 1474 1733 Procitovano 24 kvitnya 2023 Croxford J Ludovic Miller Stephen D 15 kvitnya 2003 Immunoregulation of a viral model of multiple sclerosis using the synthetic cannabinoid R WIN55 212 The Journal of Clinical Investigation angl T 111 8 s 1231 1240 doi 10 1172 JCI17652 ISSN 0021 9738 PMC 152941 PMID 12697742 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Jain Nibha Moorthy Arumugam 2022 06 Cannabinoids in rheumatology Friend foe or a bystander Musculoskeletal Care angl T 20 2 s 416 428 doi 10 1002 msc 1636 ISSN 1478 2189 PMC 9322323 PMID 35476898 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Massa Federico Storr Martin Lutz Beat 1 grudnya 2005 The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract Journal of Molecular Medicine angl T 83 12 s 944 954 doi 10 1007 s00109 005 0698 5 ISSN 1432 1440 Procitovano 24 kvitnya 2023 Izzo Angelo A Sharkey Keith A 1 kvitnya 2010 Cannabinoids and the gut New developments and emerging concepts Pharmacology amp Therapeutics angl T 126 1 s 21 38 doi 10 1016 j pharmthera 2009 12 005 ISSN 0163 7258 Procitovano 24 kvitnya 2023 Fortin DA Levine ES 2007 Differential effects of endocannabinoids on glutamatergic and GABAergic inputs to layer 5 pyramidal neurons Cerebral Cortex 17 1 163 74 doi 10 1093 cercor bhj133 PMID 16467564 Good CH 2007 Endocannabinoid dependent regulation of feedforward inhibition in cerebellar Purkinje cells Journal of Neuroscience 27 1 1 3 doi 10 1523 JNEUROSCI 4842 06 2007 PMC 6672293 PMID 17205618 Hashimotodani Y Ohno Shosaku T Kano M 2007 Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus Journal of Neuroscience 27 5 1211 9 doi 10 1523 JNEUROSCI 4159 06 2007 PMC 6673197 PMID 17267577 Kishimoto Y Kano M 2006 Endogenous cannabinoid signaling through the CB1 receptor is essential for cerebellum dependent discrete motor learning Journal of Neuroscience 26 34 8829 37 doi 10 1523 JNEUROSCI 1236 06 2006 PMC 6674369 PMID 16928872 Di Marzo V Goparaju SK Wang L Liu J Batkai S Jarai Z Fezza F Miura GI Palmiter RD Sugiura T Kunos G April 2001 Leptin regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake Nature 410 6830 822 5 Bibcode 2001Natur 410 822D doi 10 1038 35071088 PMID 11298451 Cravatt BF Demarest K Patricelli MP Bracey MH Giang DK Martin BR Lichtman AH July 2001 Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase Proceedings of the National Academy of Sciences 98 16 9371 6 Bibcode 2001PNAS 98 9371C doi 10 1073 pnas 161191698 JSTOR 3056353 PMC 55427 PMID 11470906 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 1 dovidka Flores A Maldonado R Berrendero F 2013 Cannabinoid hypocretin cross talk in the central nervous system what we know so far Frontiers in Neuroscience 7 256 doi 10 3389 fnins 2013 00256 PMC 3868890 PMID 24391536 Direct CB1 HcrtR1 interaction was first proposed in 2003 Hilairet et al 2003 Indeed a 100 fold increase in the potency of hypocretin 1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co expressed In this study a higher potency of hypocretin 1 to regulate CB1 HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1 HcrtR1 homomer was reported Ward et al 2011b These data provide unambiguous identification of CB1 HcrtR1 heteromerization which has a substantial functional impact The existence of a cross talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes However little is known about the mechanisms underlying this interaction Figure 1 Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2 Figure 2 Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems Figure 3 Schematic of brain pathways involved in food intake Watkins BA Kim J 2014 The endocannabinoid system helps to direct eating behavior and macronutrient metabolism Frontiers in Psychology 5 1506 doi 10 3389 fpsyg 2014 01506 PMC 4285050 PMID 25610411 CB1 is present in neurons of the enteric nervous system and in sensory terminals of vagal and spinal neurons in the gastrointestinal tract Massa et al 2005 Activation of CB1 is shown to modulate nutrient processing such as gastric secretion gastric emptying and intestinal motility CB1 is shown to co localize with the food intake inhibiting neuropeptide corticotrophin releasing hormone in the paraventricular nucleus of the hypothalamus and with the two orexigenic peptides melanin concentrating hormone in the lateral hypothalamus and with pre pro orexin in the ventromedial hypothalamus Inui 1999 Horvath 2003 CB1 showed higher levels of CRH mRNA suggesting that hypothalamic EC receptors are involved in energy balance and may be able to mediate food intake Cota et al 2003 The ECS works through many anorexigenic and orexigenic pathways where ghrelin leptin adiponectin endogenous opioids and corticotropin releasing hormones are involved Viveros et al 2008 Thompson MD Xhaard H Sakurai T Rainero I Kukkonen JP 2014 OX1 and OX2 orexin hypocretin receptor pharmacogenetics Frontiers in Neuroscience 8 57 doi 10 3389 fnins 2014 00057 PMC 4018553 PMID 24834023 OX1 CB1 dimerization was suggested to strongly potentiate orexin receptor signaling but a likely explanation for the signal potentiation is instead offered by the ability of OX1 receptor signaling to produce 2 arachidonoyl glycerol a CB1 receptor ligand and a subsequent co signaling of the receptors Haj Dahmane and Shen 2005 Turunen et al 2012 Jantti et al 2013 However this does not preclude dimerization Jantti MH Mandrika I Kukkonen JP 2014 Human orexin hypocretin receptors form constitutive homo and heteromeric complexes with each other and with human CB1 cannabinoid receptors Biochemical and Biophysical Research Communications 445 2 486 90 doi 10 1016 j bbrc 2014 02 026 PMID 24530395 Orexin receptor subtypes readily formed homo and hetero di mers as suggested by significant BRET signals CB1 receptors formed homodimers and they also heterodimerized with both orexin receptors In conclusion orexin receptors have a significant propensity to make homo and heterodi oligomeric complexes However it is unclear whether this affects their signaling As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors Pertwee RG January 2008 The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids delta9 tetrahydrocannabinol cannabidiol and delta9 tetrahydrocannabivarin British Journal of Pharmacology 153 2 199 215 doi 10 1038 sj bjp 0707442 PMC 2219532 PMID 17828291 Elphick MR Egertova M March 2001 The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling Philosophical Transactions of the Royal Society of London Series B Biological Sciences 356 1407 381 408 doi 10 1098 rstb 2000 0787 PMC 1088434 PMID 11316486 Puente N Cui Y Lassalle O Lafourcade M Georges F Venance L Grandes P Manzoni OJ December 2011 Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala Nature Neuroscience 14 12 1542 7 doi 10 1038 nn 2974 PMID 22057189 Ibrahim BM Abdel Rahman AA 2014 Cannabinoid receptor 1 signaling in cardiovascular regulating nuclei in the brainstem A review Journal of Advanced Research 5 2 137 45 doi 10 1016 j jare 2013 03 008 PMC 4294710 PMID 25685481 Ibrahim BM Abdel Rahman AA 2015 A pivotal role for enhanced brainstem Orexin receptor 1 signaling in the central cannabinoid receptor 1 mediated pressor response in conscious rats Brain Research 1622 51 63 doi 10 1016 j brainres 2015 06 011 PMC 4562882 PMID 26096126 Orexin receptor 1 OX1R signaling is implicated in cannabinoid receptor 1 CB1R modulation of feeding Further our studies established the dependence of the central CB1R mediated pressor response on neuronal nitric oxide synthase nNOS and extracellular signal regulated kinase1 2 ERK1 2 phosphorylation in the RVLM We tested the novel hypothesis that brainstem orexin A OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R mediated pressor response Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co localization of CB1R OX1R and the peptide orexin A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla RVLM Activation of central CB1R in conscious rats caused significant increases in BP and orexin A level in RVLM neuronal tissue Additional studies established a causal role for orexin A in the central CB1R mediated pressor response Pertwee RG January 2008 The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids delta9 tetrahydrocannabinol cannabidiol and delta9 tetrahydrocannabivarin British Journal of Pharmacology 153 2 199 215 doi 10 1038 sj bjp 0707442 PMC 2219532 PMID 17828291 Okamoto Y Morishita J Tsuboi K Tonai T Ueda N February 2004 Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners Journal of Biological Chemistry 279 7 5298 305 doi 10 1074 jbc M306642200 PMID 14634025 Liu J Wang L Harvey White J Osei Hyiaman D Razdan R Gong Q Chan AC Zhou Z Huang BX Kim HY Kunos G September 2006 A biosynthetic pathway for anandamide Proceedings of the National Academy of Sciences 103 36 13345 50 Bibcode 2006PNAS 10313345L doi 10 1073 pnas 0601832103 PMC 1557387 PMID 16938887 Magotti P Bauer I Igarashi M Babagoli M Marotta R Piomelli D Garau G 2014 Structure of Human N Acylphosphatidylethanolamine Hydrolyzing Phospholipase D Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids Structure 23 3 598 604 doi 10 1016 j str 2014 12 018 PMC 4351732 PMID 25684574 Margheritis E Castellani B Magotti P Peruzzi S Romeo E Natali F Mostarda S Gioiello A Piomelli D Garau G 2016 Bile Acid Recognition by NAPE PLD ACS Chemical Biology 11 10 2908 2914 doi 10 1021 acschembio 6b00624 PMC 5074845 PMID 27571266 Leung D Saghatelian A Simon GM Cravatt BF April 2006 Inactivation of N acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D reveals multiple mechanisms for the biosynthesis of endocannabinoids Biochemistry 45 15 4720 6 doi 10 1021 bi060163l PMC 1538545 PMID 16605240 Pazos MR Nunez E Benito C Tolon RM Romero J June 2005 Functional neuroanatomy of the endocannabinoid system Pharmacology Biochemistry and Behavior 81 2 239 47 doi 10 1016 j pbb 2005 01 030 PMID 15936805 Yamaguchi T Shoyama Y Watanabe S Yamamoto T January 2001 Behavioral suppression induced by cannabinoids is due to activation of the arachidonic acid cascade in rats Brain Research 889 1 2 149 54 doi 10 1016 S0006 8993 00 03127 9 PMID 11166698 Brock TG December 2005 Regulating leukotriene synthesis the role of nuclear 5 lipoxygenase PDF Journal of Cellular Biochemistry 96 6 1203 11 doi 10 1002 jcb 20662 PMID 16215982 Clapper JR Mangieri RA Piomelli D 2009 The endocannabinoid system as a target for the treatment of cannabis dependence Neuropharmacology 56 Suppl 1 235 43 doi 10 1016 j neuropharm 2008 07 018 PMC 2647947 PMID 18691603 Kubrusly RC Gunter A Sampaio L Martins RS Schitine CS Trindade P ta in January 2018 Neuro glial cannabinoid receptors modulate signaling in the embryonic avian retina Neurochemistry International 112 27 37 doi 10 1016 j neuint 2017 10 016 PMID 29108864 Pertwee RG April 2006 The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands an overview International Journal of Obesity 30 Suppl 1 S13 8 doi 10 1038 sj ijo 0803272 PMID 16570099 Galve Roperh I Rueda D Gomez del Pulgar T Velasco G Guzman M December 2002 PDF Molecular Pharmacology 62 6 1385 92 doi 10 1124 mol 62 6 1385 PMID 12435806 Arhiv originalu PDF za 28 lyutogo 2019 Graham ES Ball N Scotter EL Narayan P Dragunow M Glass M September 2006 Induction of Krox 24 by endogenous cannabinoid type 1 receptors in Neuro2A cells is mediated by the MEK ERK MAPK pathway and is suppressed by the phosphatidylinositol 3 kinase pathway The Journal of Biological Chemistry 281 39 29085 95 doi 10 1074 jbc M602516200 PMID 16864584 Kittler JT Grigorenko EV Clayton C Zhuang SY Bundey SC Trower MM Wallace D Hampson R Deadwyler S September 2000 PDF Physiological Genomics 3 3 175 85 doi 10 1152 physiolgenomics 2000 3 3 175 PMID 11015613 Arhiv originalu PDF za 4 bereznya 2019 Twitchell W Brown S Mackie K 1997 Cannabinoids inhibit N and P Q type calcium channels in cultured rat hippocampal neurons Journal of Neurophysiology 78 1 43 50 doi 10 1152 jn 1997 78 1 43 PMID 9242259 Guo J Ikeda SR 2004 Endocannabinoids modulate N type calcium channels and G protein coupled inwardly rectifying potassium channels via CB1 cannabinoid receptors heterologously expressed in mammalian neurons Molecular Pharmacology 65 3 665 74 doi 10 1124 mol 65 3 665 PMID 14978245 Binzen U Greffrath W Hennessy S Bausen M Saaler Reinhardt S Treede RD 2006 Co expression of the voltage gated potassium channel Kv1 4 with transient receptor potential channels TRPV1 and TRPV2 and the cannabinoid receptor CB1 in rat dorsal root ganglion neurons Neuroscience 142 2 527 39 doi 10 1016 j neuroscience 2006 06 020 PMID 16889902 Freund TF Katona I Piomelli D 2003 Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling Physiological Reviews 83 3 1017 66 doi 10 1152 physrev 00004 2003 PMID 12843414 Chevaleyre V Heifets BD Kaeser PS Sudhof TC Purpura DP Castillo PE 2007 Endocannabinoid Mediated Long Term Plasticity Requires cAMP PKA Signaling and RIM1a Neuron 54 5 801 12 doi 10 1016 j neuron 2007 05 020 PMC 2001295 PMID 17553427 Bacci A Huguenard JR Prince DA 2004 Long lasting self inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids Nature 431 7006 312 6 Bibcode 2004Natur 431 312B doi 10 1038 nature02913 PMID 15372034 Gladding Clare M Fitzjohn Stephen M Molnar Elek 1 grudnya 2009 Metabotropic Glutamate Receptor Mediated Long Term Depression Molecular Mechanisms Pharmacological Reviews angl T 61 4 s 395 412 doi 10 1124 pr 109 001735 ISSN 0031 6997 PMC 2802426 PMID 19926678 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Mazzitelli Mariacristina Presto Peyton Antenucci Nico Meltan Shakira Neugebauer Volker 2022 01 Recent Advances in the Modulation of Pain by the Metabotropic Glutamate Receptors Cells angl T 11 16 s 2608 doi 10 3390 cells11162608 ISSN 2073 4409 PMC 9406805 PMID 36010684 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Hampson RE Deadwyler SA 1999 Cannabinoids hippocampal function and memory Life Sciences 65 6 7 715 23 doi 10 1016 S0024 3205 99 00294 5 PMID 10462072 Christie BR Cameron HA 2006 Neurogenesis in the adult hippocampus Hippocampus 16 3 199 207 doi 10 1002 hipo 20151 PMID 16411231 Gerdeman GL Ronesi J Lovinger DM May 2002 Postsynaptic endocannabinoid release is critical to long term depression in the striatum Nature Neuroscience 5 5 446 51 doi 10 1038 nn832 PMID 11976704 Heifets BD Castillo PE 12 lyutogo 2009 Endocannabinoid signaling and long term synaptic plasticity Annual Review of Physiology 71 1 283 306 doi 10 1146 annurev physiol 010908 163149 PMC 4454279 PMID 19575681 Kirkham TC Tucci SA 2006 Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity CNS Neurol Disord Drug Targets 5 3 272 92 doi 10 2174 187152706777452272 PMID 16787229 Di Marzo V Sepe N De Petrocellis L Berger A Crozier G Fride E Mechoulam R December 1998 Trick or treat from food endocannabinoids Nature 396 6712 636 7 Bibcode 1998Natur 396 636D doi 10 1038 25267 PMID 9872309 De Luca MA Solinas M Bimpisidis Z Goldberg SR Di Chiara G July 2012 Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses Neuropharmacology 63 1 161 8 doi 10 1016 j neuropharm 2011 10 018 PMC 3705914 PMID 22063718 Yoshida R ta in January 2010 Endocannabinoids selectively enhance sweet taste Proceedings of the National Academy of Sciences 107 2 935 9 Bibcode 2010PNAS 107 935Y doi 10 1073 pnas 0912048107 JSTOR 40535875 PMC 2818929 PMID 20080779 Bellocchio L Cervino C Pasquali R Pagotto U June 2008 The endocannabinoid system and energy metabolism Journal of Neuroendocrinology 20 6 850 7 doi 10 1111 j 1365 2826 2008 01728 x PMID 18601709 Hill MN McLaughlin RJ Bingham B Shrestha L Lee TT Gray JM Hillard CJ Gorzalka BB Viau V May 2010 Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation Proceedings of the National Academy of Sciences 107 20 9406 11 Bibcode 2010PNAS 107 9406H doi 10 1073 pnas 0914661107 PMC 2889099 PMID 20439721 Haring M Kaiser N Monory K Lutz B 2011 Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration PLOS ONE angl 6 11 e26617 Bibcode 2011PLoSO 626617H doi 10 1371 journal pone 0026617 PMC 3206034 PMID 22069458 Basu S Ray A Dittel BN December 2011 Cannabinoid receptor 2 is critical for the homing and retention of marginal zone B lineage cells and for efficient T independent immune responses The Journal of Immunology angl 187 11 5720 32 doi 10 4049 jimmunol 1102195 PMC 3226756 PMID 22048769 Maccarrone M Valensise H Bari M Lazzarin N Romanini C Finazzi Agro A 2000 Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocytes and miscarriage Lancet angl 355 9212 1326 9 doi 10 1016 S0140 6736 00 02115 2 PMID 10776746 Das SK Paria BC Chakraborty I Dey SK 1995 Cannabinoid ligand receptor signaling in the mouse uterus Proceedings of the National Academy of Sciences angl 92 10 4332 6 Bibcode 1995PNAS 92 4332D doi 10 1073 pnas 92 10 4332 PMC 41938 PMID 7753807 Paria BC Das SK Dey SK 1995 The preimplantation mouse embryo is a target for cannabinoid ligand receptor signaling Proceedings of the National Academy of Sciences angl 92 21 9460 4 Bibcode 1995PNAS 92 9460P doi 10 1073 pnas 92 21 9460 PMC 40821 PMID 7568154 Hesselink JM 2012 New Targets in Pain Non Neuronal Cells and the Role of Palmitoylethanolamide The Open Pain Journal 5 1 12 23 doi 10 2174 1876386301205010012 Gabrielsson Linda Mattsson Sofia Fowler Christopher J 2016 10 Palmitoylethanolamide for the treatment of pain pharmacokinetics safety and efficacy British Journal of Clinical Pharmacology angl T 82 4 s 932 942 doi 10 1111 bcp 13020 ISSN 0306 5251 PMC 5094513 PMID 27220803 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Clayton Paul Hill Mariko Bogoda Nathasha Subah Silma Venkatesh Ruchitha 2021 01 Palmitoylethanolamide A Natural Compound for Health Management International Journal of Molecular Sciences angl T 22 10 s 5305 doi 10 3390 ijms22105305 ISSN 1422 0067 PMC 8157570 PMID 34069940 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lang Illievich Kordula Klivinyi Christoph Lasser Christian Brenna Connor T A Szilagyi Istvan S Bornemann Cimenti Helmar 2023 01 Palmitoylethanolamide in the Treatment of Chronic Pain A Systematic Review and Meta Analysis of Double Blind Randomized Controlled Trials Nutrients angl T 15 6 s 1350 doi 10 3390 nu15061350 ISSN 2072 6643 PMC 10053226 PMID 36986081 Procitovano 24 kvitnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Ghanem CI Perez MJ Manautou JE Mottino AD July 2016 Acetaminophen from liver to brain New insights into drug pharmacological action and toxicity Pharmacological Research 109 119 31 doi 10 1016 j phrs 2016 02 020 PMC 4912877 PMID 26921661 Colloca Luana 28 serpnya 2013 Placebo and Pain From Bench to Bedside vid 1st Elsevier Science s 11 12 ISBN 978 0 12 397931 5 Ross RA November 2003 Anandamide and vanilloid TRPV1 receptors British Journal of Pharmacology 140 5 790 801 doi 10 1038 sj bjp 0705467 PMC 1574087 PMID 14517174 Huang SM Bisogno T Trevisani M Al Hayani A De Petrocellis L Fezza F Tognetto M Petros TJ Krey JF Chu CJ Miller JD Davies SN Geppetti P Walker JM Di Marzo V June 2002 An endogenous capsaicin like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors Proceedings of the National Academy of Sciences 99 12 8400 5 Bibcode 2002PNAS 99 8400H doi 10 1073 pnas 122196999 PMC 123079 PMID 12060783 Murillo Rodriguez E Sanchez Alavez M Navarro L Martinez Gonzalez D Drucker Colin R Prospero Garcia O November 1998 Anandamide modulates sleep and memory in rats Brain Research 812 1 2 270 4 doi 10 1016 S0006 8993 98 00969 X PMID 9813364 Santucci V Storme JJ Soubrie P Le Fur G 1996 Arousal enhancing properties of the CB1 cannabinoid receptor antagonist SR 141716A in rats as assessed by electroencephalographic spectral and sleep waking cycle analysis Life Sciences 58 6 PL103 10 doi 10 1016 0024 3205 95 02319 4 PMID 8569415 Wang L Yang T Qian W Hou X January 2011 The role of endocannabinoids in visceral hyposensitivity induced by rapid eye movement sleep deprivation in rats regional differences International Journal of Molecular Medicine 27 1 119 26 doi 10 3892 ijmm 2010 547 PMID 21057766 Murillo Rodriguez E Desarnaud F Prospero Garcia O May 2006 Diurnal variation of arachidonoylethanolamine palmitoylethanolamide and oleoylethanolamide in the brain of the rat Life Sciences 79 1 30 7 doi 10 1016 j lfs 2005 12 028 PMID 16434061 Tantimonaco M Ceci R Sabatini S Catani MV Rossi A Gasperi V Maccarrone M 2014 Physical activity and the endocannabinoid system an overview Cellular and Molecular Life Sciences 71 14 2681 2698 doi 10 1007 s00018 014 1575 6 PMID 24526057 Raichlen DA Foster AD Gerdeman GL Seillier A Giuffrida A 2012 Wired to run exercise induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the runner s high Journal of Experimental Biology 215 Pt 8 1331 1336 doi 10 1242 jeb 063677 PMID 22442371 Gachet MS Schubert A Calarco S Boccard J Gertsch J January 2017 Targeted metabolomics shows plasticity in the evolution of signaling lipids and uncovers old and new endocannabinoids in the plant kingdom Scientific Reports 7 41177 Bibcode 2017NatSR 741177G doi 10 1038 srep41177 PMC 5264637 PMID 28120902 Wasternack C Hause B June 2013 Jasmonates biosynthesis perception signal transduction and action in plant stress response growth and development An update to the 2007 review in Annals of Botany Annals of Botany 111 6 1021 58 doi 10 1093 aob mct067 PMC 3662512 PMID 23558912 PosilannyaDomashnya storinka ICRS Mizhnarodnogo tovaristva doslidzhennya kanabinoyidiv Endokanabinoyidna sistema yiyi rol funkciyi ta znachennya portal CBDInfo