Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Епігенетичне перепрограмування стирання та ремоделювання епігенетичних позначок в молекулах ДНК таких як сайти метилюван

Епігенетичне перепрограмування

Епігенетичне перепрограмування

Епігенетичне перепрограмування — стирання та ремоделювання епігенетичних позначок в молекулах ДНК, таких як сайти метилювання ДНК, — під час природнього розвитку організму, або в культурі клітин задля перетворення одного типу клітин на інший. Такий контроль також часто пов'язаний з модифікаціями гістонів, що, загалом, змінює активність певних генів, на рівні епігенома (див. Епігеноміка).

image
Епігеном складається з хімічних сполук і білків гістонів, які можуть приєднуватися до ДНК і керувати такими діями, як увімкнення або вимкнення генів, що контролює виробництво певних білків у конкретних клітинах.

Феномен клітинного перепрограмування — здатність перетворювати один тип клітин в інший — викликав зміну парадигм в галузі молекулярної біології, що має далекосяжні наслідки для регенеративної медицини, моделювання захворювань і розуміння біології розвитку та клітинної ідентичності видів.

image
Групи людських клітин, розподілені за кількістю клітин і за сукупною клітинною масою

Тіло людини містить, за деякими оцінками, 400 основних [en] у 60 підтипах тканин — але кожен тип клітин має однакову геномну послідовність ДНК — їх відрізняють саме зміни в епігеномі.

Історія

Першою людиною, яка успішно продемонструвала перепрограмування, був Джон Гердон, який у 1962 році продемонстрував, що диференційовані соматичні клітини можуть бути перепрограмовані назад у ембріональний стан, коли йому вдалося отримати плаваючих пуголовків після перенесення диференційованих кишкових епітеліальних клітин у без’ядерні жаб’ячі яйця. За це досягнення він отримав Нобелівську премію з медицини 2012 року разом із Сін'я Яманакою. Яманака був першим, хто продемонстрував (у 2006 році), що цей процес перенесення ядра соматичної клітини або процес перепрограмування ооцитів (див. нижче), який виявив Гердон, можна повторити (на мишах) за допомогою певних факторів (Oct4, Sox2, Klf4 та c -Myc) для створення індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC). Також, з тією ж метою використовувалися інші комбінації генів, включаючи LIN25 і білок Homeobox NANOG; та комбінації хімічних речовин.

Основні поняття

Типи клітин і походження

image
Стовбурова клітина як попередник диференційованих клітин

Розуміння клітинної ідентичності починається з класифікації різних типів клітин і ліній їх розвитку. Клітини в організмі є високоспеціалізованими, вони виконують різні функції, життєво важливі для загальної фізіології.

Тіло людини містить, за деякими оцінками, 400 основних [en] у 60 підтипах тканин — але кожен тип клітин має однакову геномну послідовність ДНК — їх відрізняють саме зміни в епігеномі.

Клітинна ідентичність глибоко переплетена з концепцією клітинної диференціації, коли стовбурові клітини стають спеціалізованими для виконання певних функцій в організмі. Процес диференціації організований точними генетичними та епігенетичними регуляторними механізмами, які гарантують, що кожен тип клітин зберігає свої унікальні характеристики. Ця концепція є наріжним каменем біології розвитку.

Епігенетика та епігеноміка

Основа клітинної ідентичності виходить за межі генетичної інформації, закодованої в послідовності ДНК. Епігенетика та епігеноміка є ключовими аспектами, які керують клітинною диференціацією. Епігенетичні модифікації, такі як метилювання ДНК, модифікації гістонів і роль некодуючих РНК, відіграють ключову роль у визначенні моделей експресії генів.

Епігенетична спадковість

Розуміння концепції [en] є життєво важливим для оцінки ролі епігенетичних модифікацій у підтримці клітинної ідентичності через покоління. Епігенетичні зміни можуть передаватися від одного покоління до наступного і на них можуть впливати фактори навколишнього середовища та способу життя, потенційно впливаючи на здоров’я майбутніх поколінь.

Епігенетичне перепрограмування в природі

Масштабні (від 10% до 100% епігенетичних позначок) і швидкі (від годин до кількох днів) перепрограмування відбуваються на трьох етапах життя ссавців. Майже 100% епігенетичних ознак перепрограмуються протягом двох коротких періодів на початку розвитку після запліднення яйцеклітини сперматозоїдом. Окрім цих трьох етапів, зміни до майже 10% метилювання ДНК в нейронах гіпокампу можуть відбуватись під час досвіду, що викликає формування в пам'яті сильної енграми, емоційно забарвленої страхом.

Після запліднення у ссавців моделі метилювання ДНК значною мірою стираються, а потім відновлюються під час раннього ембріонального розвитку. Майже всі метилювання від батьків стираються, спочатку під час раннього ембріогенезу, а потім знову в гаметогенезі, де кожного разу відбуваються деметилювання та реметилювання. Деметилювання під час раннього ембріогенезу відбувається в передімплантаційний період. Після запліднення сперматозоїдом яйцеклітини з утворенням зиготи відбувається швидке деметилювання батьківської ДНК і повільніше деметилювання материнської ДНК до утворення морули, яка майже не має метилювання. Після утворення бластоцисти може початися метилювання, а з утворенням епібласта відбувається хвиля метилювання до стадії [en]. Інший період швидкого і майже повного деметилювання відбувається під час гаметогенезу в примордіальних зародкових статевих клітинах. За винятком цих статевих клітин, на постімплантаційній стадії моделі метилювання в соматичних клітинах є стадійно- тканиноспецифічними зі змінами, які, імовірно, визначають кожен окремий [en] та зберігаються стабільно протягом тривалого часу.

Ембріональний розвиток

image
Хронологія метилювання ДНК у геномі миші. Червоний: жіноча [en]; синій: чоловіча зародкова лінія; сірий: лінія соматичних клітин; PGCs: примордіальні статеві клітини; ICM: внутрішня клітинна маса .

Геном сперми миші на 80–90% метильований у CpG-сайтах у ДНК, що становить близько 20 мільйонів метильованих сайтів. Після запліднення батьківська хромосома майже повністю [en] за шість годин активним процесом перед реплікацією ДНК (синя лінія на малюнку). У зрілому ооциті близько 40% його сайтів CpG метильовані. Деметилювання материнської хромосоми в основному відбувається шляхом блокування дії метилюючих ферментів на ДНК материнського походження та розведення метильованої материнської ДНК під час реплікації (червона лінія на малюнку). Морула (на стадії 16 клітин) має лише невелику кількість метилювання ДНК (чорна лінія на малюнку). Метилювання починає збільшуватися через 3,5 дня після запліднення в бластоцисті, а потім велика хвиля метилювання відбувається на 4,5-5,5 день в епібласті, переходячи від 12% до 62% метилювання та досягаючи максимального рівня після імплантації в матці. На сьомий день після запліднення новоутворені примордіальні зародкові статеві клітини (PGC) в імплантованому ембріоні відокремлюються від решти соматичних клітин. У цей момент PGC мають приблизно такий же рівень метилювання, як і соматичні клітини.

Новоутворені примордіальні зародкові клітини (PGC) в імплантованому ембріоні походять від соматичних клітин. У цей момент PGCs мають високий рівень метилювання. Ці клітини мігрують від епібласта до [en]. На цьому етапі клітини швидко розмножуються і починають деметилювання двома хвилями. У першій хвилі деметилювання відбувається шляхом реплікативного розведення, але в другій хвилі деметилювання відбувається в результаті активного процесу. Друга хвиля призводить до деметилювання специфічних локусів. На цьому етапі геноми PGC демонструють найнижчий рівень метилювання ДНК серед будь-яких клітин за весь життєвий цикл [на 13,5 день ембріона (E13.5), див. другий малюнок у цьому розділі].

image
Динаміка метилювання ДНК під час ембріонального розвитку миші

Після запліднення деякі клітини новоутвореного ембріона мігрують до гонадного гребаня і згодом стають статевими клітинами (сперматозоїдами і яйцеклітинами) наступного покоління. Завдяки феномену геномного імпринтингу материнський і батьківський геноми позначаються по-різному і повинні бути належним чином перепрограмовані кожного разу, коли вони проходять через зародкову лінію. Таким чином, під час процесу гаметогенезу первинні зародкові клітини мають стерти та відновити оригінальні схеми метилювання двобатьківської ДНК на основі статі батька-передавача.

Після запліднення батьківський і материнський геноми деметилюються, щоб стерти їхні епігенетичні підписи та набути тотипотентності (див. [en]). У цьому місці спостерігається асиметрія: чоловічий пронуклеус піддається швидкому і активному деметилюванню. Тим часом жіночий пронуклеус пасивно деметилюється під час послідовних клітинних поділів. Процес деметилювання ДНК включає репарацію основи та, ймовірно, інші механізми, засновані на репарації ДНК. Незважаючи на глобальний характер цього процесу, існують певні послідовності, які уникають його, такі як [en] (DMRS), пов’язані з імпринтованими генами, [en] та центромерний гетерохроматин. Реметилювання знову необхідне для диференціації ембріона в повноцінний організм.

Ще в 2003 році було показано, що маніпуляції з ембріонами до імплантації in vitro порушують схеми метилювання в імпринтованих локусах і відіграють вирішальну роль у клонованих тваринах.

Навчання і пам'ять

image
Ділянки головного мозку, що беруть участь у формуванні пам'яті

Навчання та пам’ять мають рівні постійності, що відрізняється від інших психічних процесів, таких як мислення, мова та свідомість, які є тимчасовими за своєю природою. Навчання та запам’ятовування можуть накопичуватися повільно (як-от вивчення таблиці множення) або швидко (як-от доторкнувшись до гарячої печі), але коли вони досягнуті, їх можна відновити для свідомого використання протягом тривалого часу. (див. також Нейропластичність)

Щури, піддані одному випадку контекстного обумовлення страху, створюють особливо сильну довготривалу пам’ять. Через 24 години після навчання 9,17% генів у геномах нейронів гіпокампу щурів виявилися диференціально метильованими. Це включало понад 2000 диференціально метильованих генів через 24 години після тренування, при цьому понад 500 генів були деметильовані. Ділянка гіпокампу мозку – це місце, де спочатку зберігаються контекстуальні спогади про страх, але це зберігання є тимчасовим і не залишається в гіпокампі. У щурів контекстне обумовлення страху скасовується, коли гіпокамп піддається видаленню лише через 1 день після кондиціонування, але щури зберігають значну кількість контекстуального страху, коли встановлюється велика затримка (28 днів) між часом кондиціонування та часом гіпокампектомії (видалення гіпокампу).

Молекулярні стадії

Для перепрограмування метилома ДНК потрібні три молекулярні стадії.

  • Етап 1: Рекрутинг. Ферменти, необхідні для перепрограмування, залучаються до ділянок геному, які вимагають деметилювання або метилювання.
  • Етап 2: Реалізація. Відбуваються початкові ферментативні реакції. У випадку метилювання це короткий етап, який призводить до метилювання цитозину до 5-метилцитозину.
  • Етап 3: Репарація ДНК шляхом висічення основи. Проміжні продукти деметилювання каталізуються специфічними ферментами основного шляху репарації ДНК шляхом ексцизії, які остаточно відновлюють цитозин у послідовності ДНК.
image
Деметилювання 5-метилцитозину. Деметилювання 5-метилцитозину (5mC) в ДНК нейронів. Згідно з оглядом 2018 року в нейронах головного мозку 5mC окислюється TET-діоксигеназою з утворенням [en] (5hmC). На послідовних етапах фермент ТЕТ додатково гідроксилює 5hmC для генерації [en] (5fC) і 5-карбоксилцитозину (5caC). Тимін-ДНК-глікозилаза (TDG) розпізнає проміжні основи 5fC і 5caC і розриває глікозидний зв’язок, у результаті чого утворюється апіримідиновий сайт (АР-сайт). В альтернативному шляху окисного дезамінування 5hmC може бути окислювально дезамінований комплексом редагування мРНК цитидиндезамінази/аполіпопротеїну B (AID/APOBEC), індукованим активністю, з утворенням 5-гідроксиметилурацилу (5hmU). 5mC також можна перетворити на тимін (Thy). 5hmU може бути розщеплений TDG, одноланцюговою селективною монофункціональною урацил-ДНК-глікозилазою 1 (SMUG1), Nei-подібною ДНК-глікозилазою 1 (NEIL1) або метил-CpG-зв’язуючим білком 4 (MBD4). AP-сайти та невідповідності T:G потім виправляються ферментами ексцизійної репарації основ (BER), щоб отримати цитозин (Cyt).

Ферменти ТЕТ

Ізоформи [en] включають щонайменше дві ізоформи ТЕТ1, одну із ТЕТ2 і три ізоформи ТЕТ3. Повнорозмірна канонічна ізоформа TET1, здається, практично обмежена ранніми ембріонами, ембріональними стовбуровими клітинами та первинними зародковими клітинами (PGC). Домінуюча ізоформа TET1 у більшості соматичних тканин, принаймні у миші, виникає внаслідок використання альтернативного промотору, який призводить до короткого транскрипту та усіченого білка, позначеного як TET1. Ізоформами TET3 є повнорозмірна форма TET3FL, коротка форма сплайсингу TET3s і форма, яка зустрічається в ооцитах і нейронах, позначена як TET3o. TET3o створюється альтернативним використанням промотора та містить додатковий перший N-кінцевий екзон, що кодує 11 амінокислот. TET3o зустрічається лише в ооцитах і нейронах і не експресується в ембріональних стовбурових клітинах або в будь-якому іншому типі клітин або досліджуваних тканинах дорослих мишей. У той час як експресію TET1 ледве можна виявити в ооцитах і зиготах, а TET2 експресується лише помірно, варіант TET3 TET3o демонструє надзвичайно високі рівні експресії в ооцитах і зиготах, але майже відсутній на 2-клітинній стадії. Можливо, що TET3o з високим вмістом в нейронах, ооцитах і зиготах на одноклітинній стадії є основним ферментом TET, який використовується, коли в цих клітинах відбувається дуже масштабне швидке деметилювання.

Рекрутинг TET до ДНК

Ферменти ТЕТ не зв’язуються специфічно з 5-метилцитозином, за винятком випадків рекрутування. Без рекрутування чи націлювання TET1 переважно зв’язується з промоторами високого рівня CG і острівцями CpG (CGI) у всьому геномі за допомогою свого домену CXXC, який може розпізнавати неметильовані CGI. TET2 не має спорідненості до 5-метилцитозину в ДНК. Домен CXXC повнорозмірного TET3, який є переважною формою, що експресується в нейронах, найсильніше зв’язується з CpG, де C було перетворено на 5-карбоксицитозин (5caC). Однак він також зв’язується з неметильованими CpG.

image
Ініціація деметилювання ДНК на сайті CpG. У дорослих соматичних клітинах метилювання ДНК зазвичай відбувається в контексті динуклеотидів CpG (сайти CpG), утворюючи 5-метилцитозин -pG (5mCpG). Активні форми кисню (АФК) можуть атакувати гуанін у динуклеотидному місці, утворюючи 8-гідрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), що призводить до динуклеотидного сайту 5mCp-8-OHdG. Базовий фермент відновлення ексцизії OGG1 націлений на 8-OHdG і зв’язується з вогнищем без негайного видалення. OGG1, присутній на ділянці 5mCp-8-OHdG, рекрутує TET1, а TET1 окислює 5mC поруч із 8-OHdG. Це ініціює деметилювання 5mC, як показано на попередньому малюнку.

Щоб фермент ТЕТ ініціював деметилювання, він повинен спочатку бути залучений до метильованого сайту CpG в ДНК. Два білки, які, як показано, залучають фермент ТЕТ до метильованого цитозину в ДНК, це OGG1 (див. малюнок Ініціація детилювання ДНК) і EGR1.

OGG1

Оксогуанінглікозилаза (OGG1) каталізує перший крок у відновленні основи 8-OHdG, пошкодженої окислювально. OGG1 знаходить 8-OHdG, ковзаючи вздовж лінійної ДНК на 1000 пар основ ДНК за 0,1 секунди. OGG1 дуже швидко знаходить 8-OHdG. Білки OGG1 зв'язуються з окислювально пошкодженою ДНК з половинним максимальним часом приблизно 6 секунд. Коли OGG1 знаходить 8-OHdG, він змінює конформацію та утворює комплекс з 8-OHdG у кишені зв’язування OGG1. OGG1 не діє негайно, щоб видалити 8-OHdG. Половина максимального видалення 8-OHdG займає приблизно 30 хвилин у клітинах HeLa in vitro або приблизно 11 хвилин у печінці опромінених мишей. Окислення ДНК активними формами кисню переважно відбувається на гуаніні в метильованому місці CpG через знижений потенціал іонізації гуанінових основ, що знаходяться поруч із 5-метилцитозином. TET1 зв’язує (рекрутується) OGG1, зв’язаний з 8-OHdG (див. малюнок). Ймовірно, це дозволяє TET1 деметилювати сусідній метильований цитозин. Коли епітеліальні клітини молочної залози людини (MCF-10A) були оброблені H 2 O 2, 8-OHdG збільшився в ДНК у 3,5 рази, що спричинило великомасштабне деметилювання 5-метилцитозину приблизно до 20% від початкового рівня в ДНК.

EGR1

Ген раннього білка реакції росту 1 (early growth response protein 1, EGR1) є [en] (IEG). Визначальною характеристикою IEG є швидка та тимчасова активація — протягом хвилин — рівня їх мРНК незалежно від синтезу білка. EGR1 може бути швидко індукований активністю нейронів. У зрілому віці EGR1 широко експресується в усьому мозку, зберігаючи базові рівні експресії в кількох ключових областях мозку, включаючи медіальну префронтальну кору, смугасте тіло, гіпокамп і мигдалеподібне тіло. Це вираження пов’язане з контролем пізнання, емоційною реакцією, соціальною поведінкою та чутливістю до винагороди. EGR1 зв’язується з ДНК у місцях з [en] 5'-GCGTGGGCG-3' і 5'-GCGGGGGCGG-3', і ці мотиви виникають переважно в промоторних областях генів. Коротка ізоформа TET1s експресується в мозку. EGR1 і TET1 утворюють комплекс, опосередкований С-кінцевими ділянками обох білків, незалежно від асоціації з ДНК. EGR1 залучає TET1 до геномних областей, що оточують сайти зв’язування EGR1. У присутності EGR1 TET1s здатний до локус-специфічного деметилювання та активації експресії наступних генів, які регулюються EGR1.

Фази перепрограмування

Перепрограмування визначається у три фази: ініціація, дозрівання та стабілізація.

Ініціація

Фаза ініціації пов'язана з пригніченням специфічних генів клітинного типу та посиленням плюрипотентних генів. У міру того, як клітини рухаються до плюрипотентності, активність теломерази реактивується для розширення теломерів. Морфологія клітини може безпосередньо впливати на процес перепрограмування, оскільки клітина модифікується, щоб підготуватися до експресії гена плюрипотентності. Основним показником завершення фази ініціації є те, що перші гени, пов’язані з плюрипотентністю, експресуються. Це включає в себе експресію білка Oct-4 або Homeobox NANOG під час проходження (MET), а також втрату апоптозу та ознак старіння.

Якщо клітину безпосередньо перепрограмувати з однієї соматичної клітини на іншу, гени, пов’язані з кожним типом клітини, починають відповідно посилювати та знижувати регуляцію. Це може відбутися або через пряме перепрограмування клітини, або через проміжну стадію індукованих плюрипотентних стовбурових клітин, і подальшого їх диференціювання в бажаний тип клітини.

Перенесення ядра, злиття клітин та фактори перепрограмування можуть активувати фазу ініціації.

Перенесення ядра соматичної клітини

Ооцит може перепрограмувати доросле ядро в ембріональний стан після перенесення ядра соматичної клітини, щоб з такої клітини міг розвинутися новий організм.

Перепрограмування відрізняється від розвитку соматичного епітипу, оскільки соматичні епітипи потенційно можуть бути змінені після того, як організм залишив стадію розвитку життя. Під час перенесення ядра соматичної клітини ооцит вимикає тканиноспецифічні гени в ядрі соматичної клітини та знову включає ембріональні специфічні гени. Цей процес було показано через клонування, як це видно в дослідженнях Джона Гердона з пуголовками та в дослідженнях вівці Доллі. Примітно, що ці події показали, що доля диференціації клітини є оборотним процесом.

Злиття клітин

Злиття клітин використовується для створення багатоядерної клітини, яка називається [en]. Злиті клітини дозволяють реактивувати та експресувати гени, які інакше мовчать. Коли гени реактивуються, клітини можуть повторно диференціюватися. Існують випадки, коли транскрипційні фактори, такі як фактори Яманаки, все ще потрібні для допомоги в перепрограмуванні клітин.

Фактори перепрограмування

Фактори перепрограмування включають мікроРНК, фактор транскрипції, епігенетичні маркери та інші малі молекули. Вихідні фактори транскрипції, які призводять до розвитку iPSC, відкриті Яманакою, включають Oct4, Sox2, Klf4 і c-Myc (фактори OSKM). Хоча було показано, що фактори OSKM індукують і сприяють плюрипотентності, інші фактори транскрипції, такі як білок Homeobox NANOG, LIN25, TRA-1-60, і C/EBPα допомагають у ефективність перепрограмування. Використання мікроРНК та інших процесів, керованих малими молекулами, було використано як засіб підвищення ефективності диференціації від соматичних клітин до плюрипотентності.

Дозрівання

Фаза дозрівання починається в кінці фази ініціації, коли експресуються перші плюрипотентні гени. Клітина готується бути незалежною від визначених факторів, які почали процес перепрограмування. Першими генами, які були виявлені в iPSC, є Oct4, протеїн Homeobox NANOG і Esrrb, а потім Sox2. На пізніших стадіях дозрівання мовчання означає початок незалежності клітини від індукованого фактора транскрипції. Коли клітина стає незалежною, завершується фаза дозрівання і починається фаза стабілізації.

Оскільки доведено, що ефективність перепрограмування є змінним і низькоефективним процесом, не всі клітини завершують фазу дозрівання та досягають плюрипотентності. Деякі клітини, які піддаються перепрограмуванню, все ще залишаються в стані апоптозу на початку стадії дозрівання через окислювальний стрес, викликаний стресами зміни експресії генів. Використання мікроРНК, білків і різних комбінацій факторів OSKM почало призводити до підвищення ефективності перепрограмування.

Стабілізація

Фаза стабілізації відноситься до процесів у клітині, які відбуваються після досягнення клітиною плюрипотентності. Одним із генетичних маркерів є експресія Sox2 і Х-хромосоми, тоді як епігенетичні зміни включають теломеразу, яка розширює теломери та втрату епігенетичної пам’яті клітини. Епігенетична пам'ять клітини скидається змінами в метилюванні ДНК за допомогою індукованої активацією цитидиндезамінази (AID), ферментів TET (TET) і ДНК-метилтрансферази (DMNTs), починаючи з фази дозрівання і до стабілізації. Як тільки епігенетична пам'ять клітини втрачається, досягається можливість диференціювання на три зародкові листки. Це вважається повністю перепрограмованою клітиною.

Епігенетичне перепрограмування в культурах клітин

image
Діаграма, що демонструє кілька методів, які використовуються для перепрограмування дорослих соматичних клітин до тотипотентності або плюрипотентності.

Перепрограмування також можна індукувати штучно шляхом введення екзогенних факторів, як правило, факторів транскрипції. У цьому контексті це часто відноситься до створення індукованих плюрипотентних стовбурових клітин із зрілих клітин, таких як дорослі фібробласти. Це дозволяє виробляти стовбурові клітини для біомедичних досліджень, таких як дослідження лікування стовбуровими клітинами, без використання ембріонів. Він здійснюється шляхом трансфекції генів, асоційованих зі стовбуровими клітинами, у зрілі клітини за допомогою вірусних векторів, таких як ретровіруси. (див. також Генотерапія)

Методи перепрограмування

Методи клітинного перепрограмування значно розвинулися з моменту появи індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC) та пересадки ядер соматичних клітин (SCNT).

Перенесення ядер соматичних клітин (SCNT)

Перенесення ядра соматичної клітини, започатковане Гердоном, включає перенесення ядра соматичної клітини в яйцеклітину без ядра. Цей процес повертає ядро ​​соматичної клітини до ембріонального стану, повторюючи ранній розвиток [Gurdon, 1962].

Індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC)

iPSC генеруються введенням специфічних факторів транскрипції, таких як Oct4, Sox2, Klf4 і c-Myc (OSKM), у диференційовані соматичні клітини. Ця техніка дозволяє перепрограмувати дорослі клітини в плюрипотентний стан без потреби в ооцитах або ембріонах.

Пряме перепрограмування

Методи прямого перепрограмування обходять проміжний плюрипотентний стан і безпосередньо перетворюють один тип клітини в інший. Наприклад, перетворення фібробластів у функціональні кардіоміоцити через примусову експресію серцевих транскрипційних факторів є багатообіцяючою стратегією регенеративної медицини.

Фактори транскрипції

Один із перших трансакційних факторів, який проявив здатність перепрограмовувати клітину, був виявлений у міобласті, коли комплементарна ДНК (кДНК), що кодує MyoD, була експресована та перетворила фібробласт на міобласт. Іншим трансакційним фактором, який безпосередньо трансформував лімфоїдну клітину в був C/EBPα. MyoD і C/EBPα є прикладами невеликої кількості окремих факторів, які можуть трансформувати клітини. Частіше комбінація факторів транскрипції працює разом, щоб перепрограмувати клітину.

OSKM

Фактори OSKM (Oct4, Sox2, Klf4 і c-Myc) були спочатку відкриті Яманакою в 2006 році шляхом індукції фібробласту миші в індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC). Протягом наступного року ці фактори були використані для індукції фібробластів людини в iPSC.

  • Oct4 є частиною основних регуляторних генів, необхідних для плюрипотентності, як це видно як в ембріональних стовбурових клітинах, так і в пухлинах. Використання Oct4 навіть при невеликих збільшеннях дозволяє розпочати диференціацію до плюрипотентності. Oct4 працює в гіпотезі з Sox2 для експресії FGF4, що може допомогти в диференціації.
  • Sox2 — це ген, який використовується для підтримки плюрипотентності стовбурових клітин. Oct4 і Sox2 працюють разом, щоб регулювати сотні генів, які використовуються в плюрипотентності. Однак Sox2 не є єдиним можливим членом родини Sox, який бере участь у регуляції генів разом із Oct4 – Sox4, Sox11 і Sox15 також беруть участь, оскільки білок Sox є надлишковим у всьому геномі стовбурових клітин.
  • Klf4 є фактором транскрипції, який використовується для проліферації, диференціювання, апоптозу та репрограмування соматичних клітин. При використанні в клітинному перепрограмуванні Klf4 запобігає клітинному поділу пошкоджених клітин, використовуючи свою апоптотичну здатність, і сприяє активності гістонацетилтрансферази.
  • c-Myc також відомий як онкоген, і за певних умов може стати причиною раку. У клітинному перепрограмуванні c-Myc використовується для прогресування клітинного циклу, апоптозу та клітинної трансформації для подальшої диференціації.

Інші фактори перепрограмування

Окрім OSKM, інші фактори транскрипції з’явилися як потужні фактори перепрограмування. Приклади включають Nanog, Lin28 і Esrrb, які можуть підвищити ефективність перепрограмування та сприяти створенню високоякісних iPSC.

Сигнальні шляхи

image
Огляд основних сигнальних шляхів в клітині, деякі з яких впливають на диференціацію клітин чи на їх перепрограмування.

Окрім факторів транскрипції, різні сигнальні шляхи відіграють вирішальну роль у клітинному перепрограмуванні. Ці шляхи модулюють експресію генів та епігенетичні зміни, керуючи переходом від диференційованого стану до плюрипотентної або альтернативної долі клітини.

Сигнальні шляхи Wnt, BMP і FGF

Сигнальні шляхи [en], [en] і [en] беруть участь у процесах перепрограмування. Вони сприяють активації ключових генів і встановленню пермісивного стану хроматину.

Сигнальний шлях TGF-β

[en], відомий своїми різноманітними функціями в розвитку та захворюваннях, може справляти як інгібуючий, так і стимулюючий вплив на перепрограмування, залежно від контексту. Розуміння тонкої взаємодії між TGF-β і перепрограмуванням має важливе значення для використання його потенціалу.

Епігенетичне ремоделювання

Перепрограмування тягне за собою глибоку епігенетичну трансформацію, яка включає глобальне деметилювання ДНК і ремоделювання модифікацій гістонів.

Глобальне деметилювання ДНК

Стирання позначок метилювання ДНК є ознакою перепрограмування. Ферменти TET, серед іншого, сприяють активному процесу деметилювання ДНК, відновлюючи більш сприятливий епігенетичний ландшафт.

Модифікації гістонів під час перепрограмування

Динамічні зміни в модифікаціях гістонів, такі як ацетилювання та метилювання гістонів, відіграють вирішальну роль у перепрограмуванні. Ці модифікації регулюють експресію генів і доступність хроматину під час переходу до плюрипотентності.

Епігенетичне перепрограмування в регенеративниій медицині

Методи клітинного перепрограмування започаткували нову еру регенеративної медицини, пропонуючи багатообіцяючі шляхи регенерації та відновлення тканин.

Терапія стовбуровими клітинами

Одним із ключових застосувань клітинного перепрограмування є генерація індивідуальних індукованих плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC). Ці iPSC можна диференціювати на різні типи клітин, пропонуючи поновлюване джерело клітин для трансплантації та регенеративної терапії.

Моделювання захворювання та скринінг ліків

iPSC, отримані від пацієнтів із певними захворюваннями, є цінною платформою для моделювання захворювання та скринінгу ліків. Дослідники можуть вивчати механізми захворювання та тестувати потенційні терапевтичні сполуки, використовуючи ці клітинні моделі, отримані з iPSC. Часто для таких цілей використовують мініатюрні 3D моделі органів — органоїди.

Нові підходи до регенерації тканин

На додаток до підходів на основі iPSC, інші нові стратегії клітинного перепрограмування пропонують нові можливості для регенерації та відновлення тканин, зокрема, в тканинній інженерії.

Перепрограмування in vivo

Перепрограмування in vivo включає пряме перепрограмування резидентних клітин в організмі для регенерації пошкоджених тканин. Наприклад, серцеві фібробласти (наприклад, з інфарктного рубця) можуть бути перепрограмовані в нові кардіоміоцити, пропонуючи потенційні рішення для регенерації серця.

Групою вчених у 2020 році була проведена генотерапія для омолодження та відновлення нервового волокна сітківки. Старим мишам ввели за допомогою аденовірусної генотерапії гени, які синтезують фактори Яманакі, які епігенетично перепрограмовують та омолоджують гангліозні клітини сітківки миші, що сприяє регенерації аксонів після пошкодження, і усуває втрату зору на мишачій моделі глаукоми та у літніх мишей. Таке омолодження клітин дозволило відновити штучно пошкоджений зоровий нерв — нервові волокна виросли виросли знову. Вчені досягли х2 збільшення кількості клітин сітківки і х5 прискорення росту оптичного нерва.

Малі молекули та епігенетичні модифікатори

Дослідники вивчають використання малих молекул і епігенетичних модифікаторів для підвищення ефективності перепрограмування та сприяння тканиноспецифічній диференціації.

Удосконалення методики

Дослідження 2023 року, опубліковане в Nature, розкриває значні відмінності в епігеномах індукованих плюрипотентних стовбурових клітин людини і ембріональних стовбурових клітин людини, деталізуючи появу та збереження цих відмінностей під час клітинного перепрограмування. Представляючи нову стратегію — транзиторне-наївне-лікування (transient-naive-treatment, TNT), дослідження демонструє коригувальний підхід, який пом’якшує аберації в епігенетичні пам'яті в клітинах іПСК людини, більш тісно вирівнюючи їх з ембріональними стовбуровими клітинами, потенційно встановлюючи новий еталон для біомедичних застосувань і пропонуючи новий шлях до дослідження епігенетичної пам'яті.

Див. також

Додаткова література

Книги

  • Ancelin Katia; Borensztein Maud, ред. (2021). Epigenetic Reprogramming During Mouse Embryogenesis: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology (англ.) 2214. New York, NY: Springer Nature. ISBN .
  • Eran Meshorer and Giuseppe Testa (2020). Stem Cell Epigenetics (англ.). Elsevier. 2020. ISBN .
  • Palacios, Daniela, ред. (2019). Epigenetics and regeneration. Translational epigenetics series. London, San Diego, Cambridge, MA Oxford: Academic Press, An imprint of Elsevier. ISBN .

Журнали

  • Cellular Reprogramming (Mary Ann Liebert)

Статті

  • Підбірка статей Reprogramming (Nature Portfolio)
  • Buckberry Sam; Liu Xiaodong; Poppe Daniel; de Mendoza, Alex та ін. (2023-08). Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically. Nature (англ.) 620 (7975). doi:10.1038/s41586-023-06424-7.
  • Singh Aditi; Rappolee Daniel A.; Ruden Douglas M. (2023-01). Epigenetic Reprogramming in Mice and Humans: From Fertilization to Primordial Germ Cell Development. Cells (англ.) 12 (14). doi:10.3390/cells12141874.
  • Gruhn Wolfram H.; Tang Walfred W.C.; Dietmann Sabine та ін. (2023-01). Epigenetic resetting in the human germ line entails histone modification remodeling. Science Advances (англ.) 9 (3). doi:10.1126/sciadv.ade1257.

Примітки

  1. Reik W, Dean W, Walter J (August 2001). Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science (Review). 293 (5532): 1089—1093. doi:10.1126/science.1063443. PMID 11498579.
  2. Hatton, Ian A.; Galbraith, Eric D.; Merleau, Nono S. C.; Miettinen, Teemu P.; Smith, Benjamin McDonald; Shander, Jeffery A. (26 вересня 2023). The human cell count and size distribution. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). Т. 120, № 39. doi:10.1073/pnas.2303077120. ISSN 0027-8424. PMC 10523466. PMID 37722043. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  3. Gurdon JB (December 1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology. 10: 622—640. PMID 13951335.
  4. The Nobel Prize in Physiology or Medicine – 2012 Press Release. Nobel Media AB. 8 жовтня 2012.
  5. Takahashi K, Yamanaka S (August 2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 126 (4): 663—676. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024. PMID 16904174.
  6. de Magalhães JP, Ocampo A (June 2022). Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech. Trends in Biotechnology (English) . 40 (6): 639—642. doi:10.1016/j.tibtech.2022.01.011. PMID 35190201.
  7. Saygin D, Tabib T, Bittar HE, Valenzi E, Sembrat J, Chan SY, Rojas M, Lafyatis R (6 грудня 2007). Transcriptional profiling of lung cell populations in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Pulmonary Circulation. 10 (1). doi:10.1038/stemcells.2007.124. PMC 7052475. PMID 32166015. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  8. Yang, Jae-Hyun; Petty, Christopher A.; Dixon-McDougall, Thomas; Lopez, Maria Vina; Tyshkovskiy, Alexander; Maybury-Lewis, Sun; Tian, Xiao; Ibrahim, Nabilah; Chen, Zhili (12 липня 2023). Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging. Aging (англ.). Т. 15, № 13. с. 5966—5989. doi:10.18632/aging.204896. ISSN 1945-4589. PMC 10373966. PMID 37437248. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  9. Morgan, Hugh D.; Santos, Fátima; Green, Kelly; Dean, Wendy; Reik, Wolf (15 квітня 2005). Epigenetic reprogramming in mammals. Human Molecular Genetics. Т. 14. с. R47—R58. doi:10.1093/hmg/ddi114. ISSN 1460-2083. Процитовано 9 жовтня 2023.
  10. Feng, Suhua; Jacobsen, Steven E.; Reik, Wolf (29 жовтня 2010). Epigenetic Reprogramming in Plant and Animal Development. Science (англ.). Т. 330, № 6004. с. 622—627. doi:10.1126/science.1190614. ISSN 0036-8075. PMC 2989926. PMID 21030646. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  11. Seisenberger, Stefanie; Peat, Julian R.; Hore, Timothy A.; Santos, Fátima; Dean, Wendy; Reik, Wolf (5 січня 2013). Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (англ.). Т. 368, № 1609. с. 20110330. doi:10.1098/rstb.2011.0330. ISSN 0962-8436. PMC 3539359. PMID 23166394. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  12. Singh, Aditi; Rappolee, Daniel A.; Ruden, Douglas M. (2023-01). Epigenetic Reprogramming in Mice and Humans: From Fertilization to Primordial Germ Cell Development. Cells (англ.). Т. 12, № 14. с. 1874. doi:10.3390/cells12141874. ISSN 2073-4409. PMC 10377882. PMID 37508536. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  13. Bernstein, Carol (2022-01). DNA Methylation and Establishing Memory. Epigenetics Insights (англ.). Т. 15. с. 251686572110724. doi:10.1177/25168657211072499. ISSN 2516-8657. PMC 8793415. PMID 35098021. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  14. Cedar H, Bergman Y (July 2012). Programming of DNA methylation patterns. Annual Review of Biochemistry. 81: 97—117. doi:10.1146/annurev-biochem-052610-091920. PMID 22404632.
  15. Kobayashi, Hisato; Sakurai, Takayuki; Imai, Misaki; Takahashi, Nozomi; Fukuda, Atsushi; Yayoi, Obata; Sato, Shun; Nakabayashi, Kazuhiko; Hata, Kenichiro (5 січ. 2012 р.). Contribution of Intragenic DNA Methylation in Mouse Gametic DNA Methylomes to Establish Oocyte-Specific Heritable Marks. PLOS Genetics (англ.). Т. 8, № 1. doi:10.1371/journal.pgen.1002440. ISSN 1553-7404. PMC 3252278. PMID 22242016. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  16. Cao, Mingju; Shao, Xiaojian; Chan, Peter; Cheung, Warren; Kwan, Tony; Pastinen, Tomi; Robaire, Bernard (14 грудня 2020). High-resolution analyses of human sperm dynamic methylome reveal thousands of novel age-related epigenetic alterations. Clinical Epigenetics. Т. 12, № 1. с. 192. doi:10.1186/s13148-020-00988-1. ISSN 1868-7083. PMC 7735420. PMID 33317634. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  17. Auclair G, Guibert S, Bender A, Weber M (2014). Ontogeny of CpG island methylation and specificity of DNMT3 methyltransferases during embryonic development in the mouse. Genome Biology. 15 (12): 545. doi:10.1186/s13059-014-0545-5. PMC 4295324. PMID 25476147.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  18. Zeng Y, Chen T (March 2019). DNA Methylation Reprogramming during Mammalian Development. Genes. 10 (4): 257. doi:10.3390/genes10040257. PMC 6523607. PMID 30934924.
  19. Ladstätter S, Tachibana-Konwalski K (December 2016). A Surveillance Mechanism Ensures Repair of DNA Lesions during Zygotic Reprogramming. Cell. 167 (7): 1774—1787.e13. doi:10.1016/j.cell.2016.11.009. PMC 5161750. PMID 27916276.
  20. Seisenberger, Stefanie; Peat, Julian R.; Hore, Timothy A.; Santos, Fátima; Dean, Wendy; Reik, Wolf (5 січня 2013). Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences (англ.). Т. 368, № 1609. с. 20110330. doi:10.1098/rstb.2011.0330. ISSN 0962-8436. PMC 3539359. PMID 23166394. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  21. Mann MR, Chung YG, Nolen LD, Verona RI, Latham KE, Bartolomei MS (September 2003). Disruption of imprinted gene methylation and expression in cloned preimplantation stage mouse embryos. Biology of Reproduction. 69 (3): 902—914. doi:10.1095/biolreprod.103.017293. PMID 12748125.
  22. Wrenzycki C, Niemann H (December 2003). Epigenetic reprogramming in early embryonic development: effects of in-vitro production and somatic nuclear transfer. Review. Reproductive Biomedicine Online. 7 (6): 649—656. doi:10.1016/s1472-6483(10)62087-1. PMID 14748963.
  23. Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (July 2017). Experience-dependent epigenomic reorganization in the hippocampus. Learning & Memory. 24 (7): 278—288. doi:10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID 28620075.
  24. Bernstein, Carol (2022-01). DNA Methylation and Establishing Memory. Epigenetics Insights (англ.). Т. 15. с. 251686572110724. doi:10.1177/25168657211072499. ISSN 2516-8657. PMC 8793415. PMID 35098021. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  25. Kim JJ, Jung MW (2006). Neural circuits and mechanisms involved in Pavlovian fear conditioning: a critical review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 30 (2): 188—202. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048. PMID 16120461.
  26. Bayraktar G, Kreutz MR (2018). The Role of Activity-Dependent DNA Demethylation in the Adult Brain and in Neurological Disorders. Frontiers in Molecular Neuroscience. 11: 169. doi:10.3389/fnmol.2018.00169. PMC 5975432. PMID 29875631.
  27. Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (January 2016). Tet3 Reads 5-Carboxylcytosine through Its CXXC Domain and Is a Potential Guardian against Neurodegeneration. Cell Reports. 14 (3): 493—505. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.044. PMC 4731272. PMID 26774490. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  28. Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). Tet Enzymes, Variants, and Differential Effects on Function. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 6: 22. doi:10.3389/fcell.2018.00022. PMC 5844914. PMID 29556496.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  29. Zhang W, Xia W, Wang Q, Towers AJ, Chen J, Gao R, Zhang Y, Yen CA, Lee AY, Li Y, Zhou C, Liu K, Zhang J, Gu TP, Chen X, Chang Z, Leung D, Gao S, Jiang YH, Xie W (December 2016). Isoform Switch of TET1 Regulates DNA Demethylation and Mouse Development. Molecular Cell. 64 (6): 1062—1073. doi:10.1016/j.molcel.2016.10.030. PMID 27916660. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  30. Deplus R, Delatte B, Schwinn MK, Defrance M, Méndez J, Murphy N, Dawson MA, Volkmar M, Putmans P, Calonne E, Shih AH, Levine RL, Bernard O, Mercher T, Solary E, Urh M, Daniels DL, Fuks F (March 2013). TET2 and TET3 regulate GlcNAcylation and H3K4 methylation through OGT and SET1/COMPASS. The EMBO Journal. 32 (5): 645—655. doi:10.1038/emboj.2012.357. PMC 3590984. PMID 23353889. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  31. Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (September 2016). OGG1 is essential in oxidative stress induced DNA demethylation. Cellular Signalling. 28 (9): 1163—1171. doi:10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID 27251462. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  32. Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (August 2019). EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity. Nature Communications. 10 (1): 3892. Bibcode:2019NatCo..10.3892S. doi:10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID 31467272. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  33. Blainey PC, van Oijen AM, Banerjee A, Verdine GL, Xie XS (April 2006). A base-excision DNA-repair protein finds intrahelical lesion bases by fast sliding in contact with DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103 (15): 5752—5757. Bibcode:2006PNAS..103.5752B. doi:10.1073/pnas.0509723103. PMC 1458645. PMID 16585517.
  34. Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (January 2015). DNA ligase III acts as a DNA strand break sensor in the cellular orchestration of DNA strand break repair. Nucleic Acids Research. 43 (2): 875—892. doi:10.1093/nar/gku1307. PMC 4333375. PMID 25539916.
  35. van der Kemp, P. A., Charbonnier, J. B., Audebert, M., & Boiteux, S. (2004). Catalytic and DNA-binding properties of the human Ogg1 DNA N-glycosylase/AP lyase: biochemical exploration of H270, Q315 and F319, three amino acids of the 8-oxoguanine-binding pocket. Nucleic Acids Research. 32 (2): 570—578. doi:10.1093/nar/gkh224. PMC 373348. PMID 14752045.
  36. Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M, Wilson SH, Yasui A (September 2004). In situ analysis of repair processes for oxidative DNA damage in mammalian cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 101 (38): 13738—13743. Bibcode:2004PNAS..10113738L. doi:10.1073/pnas.0406048101. PMC 518826. PMID 15365186. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  37. Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A (May 2001). A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA. Nucleic Acids Research. 29 (10): 2117—2126. doi:10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID 11353081. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  38. Ming X, Matter B, Song M, Veliath E, Shanley R, Jones R, Tretyakova N (March 2014). Mapping structurally defined guanine oxidation products along DNA duplexes: influence of local sequence context and endogenous cytosine methylation. Journal of the American Chemical Society. 136 (11): 4223—4235. doi:10.1021/ja411636j. PMC 3985951. PMID 24571128.
  39. Duclot F, Kabbaj M (2017). The Role of Early Growth Response 1 (EGR1) in Brain Plasticity and Neuropsychiatric Disorders. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 11: 35. doi:10.3389/fnbeh.2017.00035. PMC 5337695. PMID 28321184.
  40. Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (August 2019). EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity. Nature Communications. 10 (1): 3892. Bibcode:2019NatCo..10.3892S. doi:10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID 31467272. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  41. David L, Polo JM (May 2014). Phases of reprogramming. Stem Cell Research. 12 (3): 754—761. doi:10.1016/j.scr.2014.03.007.
  42. Downing TL, Soto J, Morez C, Houssin T, Fritz A, Yuan F, Chu J, Patel S, Schaffer DV, Li S (December 2013). Biophysical regulation of epigenetic state and cell reprogramming. Nature Materials. 12 (12): 1154—1162. Bibcode:2013NatMa..12.1154D. doi:10.1038/nmat3777. PMC 9675045. PMID 24141451. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  43. Pires CF, Rosa FF, Kurochkin I, Pereira CF (11 грудня 2019). Understanding and Modulating Immunity With Cell Reprogramming. Frontiers in Immunology. 10: 2809. doi:10.3389/fimmu.2019.02809. PMC 917620. PMID 31921109.
  44. Hochedlinger K, Jaenisch R (June 2006). Nuclear reprogramming and pluripotency. Nature. 441 (7097): 1061—1067. Bibcode:2006Natur.441.1061H. doi:10.1038/nature04955. PMID 16810240.
  45. Mathers JC (June 2006). Nutritional modulation of ageing: genomic and epigenetic approaches. Mechanisms of Ageing and Development. 127 (6): 584—589. doi:10.1016/j.mad.2006.01.018. PMID 16513160.
  46. Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind AJ, Campbell KH (February 1997). Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature. 385 (6619): 810—813. Bibcode:1997Natur.385..810W. doi:10.1038/385810a0. PMID 9039911.
  47. Pereira CF, Terranova R, Ryan NK, Santos J, Morris KJ, Cui W, Merkenschlager M, Fisher AG (September 2008). Heterokaryon-based reprogramming of human B lymphocytes for pluripotency requires Oct4 but not Sox2. PLOS Genetics. 4 (9): e1000170. doi:10.1371/journal.pgen.1000170. PMC 2527997. PMID 18773085. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  48. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S (November 2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell (English) . 131 (5): 861—872. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019. PMID 18035408. {{}}: |hdl-access= вимагає |hdl= ()
  49. Bueno C, Sardina JL, Di Stefano B, Romero-Moya D, Muñoz-López A, Ariza L, Chillón MC, Balanzategui A, Castaño J, Herreros A, Fraga MF, Fernández A, Granada I, Quintana-Bustamante O, Segovia JC, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Graf T, Menendez P (March 2016). Reprogramming human B cells into induced pluripotent stem cells and its enhancement by C/EBPα. Leukemia. 30 (3): 674—682. doi:10.1038/leu.2015.294. PMID 26500142. {{}}: |hdl-access= вимагає |hdl= (); Недійсний |displayauthors=6 ()
  50. de Magalhães JP, Ocampo A (June 2022). Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech. Trends in Biotechnology (English) . 40 (6): 639—642. doi:10.1016/j.tibtech.2022.01.011. PMID 35190201.
  51. Srivastava D, DeWitt N (September 2016). In Vivo Cellular Reprogramming: The Next Generation. Cell. 166 (6): 1386—1396. doi:10.1016/j.cell.2016.08.055. PMC 6234007. PMID 27610565.
  52. de Magalhães JP, Ocampo A (June 2022). Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech. Trends in Biotechnology (English) . 40 (6): 639—642. doi:10.1016/j.tibtech.2022.01.011. PMID 35190201.
  53. Polo JM, Anderssen E, Walsh RM, Schwarz BA, Nefzger CM, Lim SM, Borkent M, Apostolou E, Alaei S, Cloutier J, Bar-Nur O, Cheloufi S, Stadtfeld M, Figueroa ME, Robinton D, Natesan S, Melnick A, Zhu J, Ramaswamy S, Hochedlinger K (December 2012). A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into iPS cells. Cell (English) . 151 (7): 1617—1632. doi:10.1016/j.cell.2012.11.039. PMC 3608203. PMID 23260147. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  54. Cao, Nan; Huang, Yu; Zheng, Jiashun; Spencer, C. Ian; Zhang, Yu; Fu, Ji-Dong; Nie, Baoming; Xie, Min; Zhang, Mingliang (3 червня 2016). Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules. Science (англ.). Т. 352, № 6290. с. 1216—1220. doi:10.1126/science.aaf1502. ISSN 0036-8075. Процитовано 9 жовтня 2023.
  55. Chen, Yueqiu; Yang, Ziying; Zhao, Zhen-Ao; Shen, Zhenya (2017-12). Direct reprogramming of fibroblasts into cardiomyocytes. Stem Cell Research & Therapy (англ.). Т. 8, № 1. doi:10.1186/s13287-017-0569-3. ISSN 1757-6512. PMC 5445304. PMID 28545505. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  56. Klose, Kristin; Gossen, Manfred; Stamm, Christof (2019-01). Turning fibroblasts into cardiomyocytes: technological review of cardiac transdifferentiation strategies. The FASEB Journal (англ.). Т. 33, № 1. с. 49—70. doi:10.1096/fj.201800712R. ISSN 0892-6638. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  57. Rizzino A (December 2009). Sox2 and Oct-3/4: a versatile pair of master regulators that orchestrate the self-renewal and pluripotency of embryonic stem cells. Wiley Interdisciplinary Reviews. Systems Biology and Medicine. 1 (2): 228—236. doi:10.1002/wsbm.12. PMC 2794141. PMID 20016762.
  58. Dominguez-Sola D, Ying CY, Grandori C, Ruggiero L, Chen B, Li M, Galloway DA, Gu W, Gautier J, Dalla-Favera R (July 2007). Non-transcriptional control of DNA replication by c-Myc. Nature. 448 (7152): 445—451. Bibcode:2007Natur.448..445D. doi:10.1038/nature05953. PMID 17597761. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  59. Buganim, Yosef; Faddah, Dina A.; Cheng, Albert W.; Itskovich, Elena; Markoulaki, Styliani; Ganz, Kibibi; Klemm, Sandy L.; van Oudenaarden, Alexander; Jaenisch, Rudolf (2012-09). Single-Cell Expression Analyses during Cellular Reprogramming Reveal an Early Stochastic and a Late Hierarchic Phase. Cell. Т. 150, № 6. с. 1209—1222. doi:10.1016/j.cell.2012.08.023. ISSN 0092-8674. PMC 3457656. PMID 22980981. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  60. Zaehres H, Lensch MW, Daheron L, Stewart SA, Itskovitz-Eldor J, Daley GQ (March 2005). High-efficiency RNA interference in human embryonic stem cells. Stem Cells. 23 (3): 299—305. doi:10.1634/stemcells.2004-0252. PMID 15749924.
  61. Heurtier V, Owens N, Gonzalez I, Mueller F, Proux C, Mornico D, Clerc P, Dubois A, Navarro P (March 2019). The molecular logic of Nanog-induced self-renewal in mouse embryonic stem cells. Nature Communications. 10 (1): 1109. Bibcode:2019NatCo..10.1109H. doi:10.1038/s41467-019-09041-z. PMC 6406003. PMID 30846691. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  62. Sato, Noboru; Meijer, Laurent; Skaltsounis, Leandros; Greengard, Paul; Brivanlou, Ali H. (2004-01). Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor. Nature Medicine (англ.). Т. 10, № 1. с. 55—63. doi:10.1038/nm979. ISSN 1546-170X. Процитовано 9 жовтня 2023.
  63. Xu, Ren-He; Sampsell-Barron, Tori L.; Gu, Feng; Root, Sierra; Peck, Ruthann M.; Pan, Guangjin; Yu, Junying; Antosiewicz-Bourget, Jessica; Tian, Shulan (2008-08). NANOG Is a Direct Target of TGFβ/Activin-Mediated SMAD Signaling in Human ESCs. Cell Stem Cell. Т. 3, № 2. с. 196—206. doi:10.1016/j.stem.2008.07.001. ISSN 1934-5909. PMC 2758041. PMID 18682241. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  64. Maherali, Nimet; Ahfeldt, Tim; Rigamonti, Alessandra; Utikal, Jochen; Cowan, Chad; Hochedlinger, Konrad (2008-09). A High-Efficiency System for the Generation and Study of Human Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Stem Cell. Т. 3, № 3. с. 340—345. doi:10.1016/j.stem.2008.08.003. ISSN 1934-5909. PMC 3987901. PMID 18786420. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  65. Ichida, Justin K.; Blanchard, Joel; Lam, Kelvin; Son, Esther Y.; Chung, Julia E.; Egli, Dieter; Loh, Kyle M.; Carter, Ava C.; Di Giorgio, Francesco P. (2009-11). A Small-Molecule Inhibitor of Tgf-β Signaling Replaces Sox2 in Reprogramming by Inducing Nanog. Cell Stem Cell. Т. 5, № 5. с. 491—503. doi:10.1016/j.stem.2009.09.012. ISSN 1934-5909. PMC 3335195. PMID 19818703. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  66. Tahiliani, Mamta; Koh, Kian Peng; Shen, Yinghua; Pastor, William A.; Bandukwala, Hozefa; Brudno, Yevgeny; Agarwal, Suneet; Iyer, Lakshminarayan M.; Liu, David R. (15 травня 2009). Conversion of 5-Methylcytosine to 5-Hydroxymethylcytosine in Mammalian DNA by MLL Partner TET1. Science (англ.). Т. 324, № 5929. с. 930—935. doi:10.1126/science.1170116. ISSN 0036-8075. PMC 2715015. PMID 19372391. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  67. Wu, Xiaoji; Zhang, Yi (2017-09). TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond. Nature Reviews Genetics (англ.). Т. 18, № 9. с. 517—534. doi:10.1038/nrg.2017.33. ISSN 1471-0064. Процитовано 9 жовтня 2023.
  68. Apostolou, Effie; Ferrari, Francesco; Walsh, Ryan M.; Bar-Nur, Ori; Stadtfeld, Matthias; Cheloufi, Sihem; Stuart, Hannah T.; Polo, Jose M.; Ohsumi, Toshiro K. (2013-06). Genome-wide Chromatin Interactions of the Nanog Locus in Pluripotency, Differentiation, and Reprogramming. Cell Stem Cell. Т. 12, № 6. с. 699—712. doi:10.1016/j.stem.2013.04.013. ISSN 1934-5909. PMC 3725985. PMID 23665121. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  69. Shao, Yue; Taniguchi, Kenichiro; Gurdziel, Katherine; Townshend, Ryan F.; Xue, Xufeng; Yong, Koh Meng Aw; Sang, Jianming; Spence, Jason R.; Gumucio, Deborah L. (2017-04). Self-organized amniogenesis by human pluripotent stem cells in a biomimetic implantation-like niche. Nature Materials (англ.). Т. 16, № 4. с. 419—425. doi:10.1038/nmat4829. ISSN 1476-4660. PMC 5374007. PMID 27941807. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  70. Grath, Alexander; Dai, Guohao (2019-12). Direct cell reprogramming for tissue engineering and regenerative medicine. Journal of Biological Engineering (англ.). Т. 13, № 1. doi:10.1186/s13036-019-0144-9. ISSN 1754-1611. PMC 6373087. PMID 30805026. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  71. Basu, Amitava; Tiwari, Vijay K. (23 липня 2021). Epigenetic reprogramming of cell identity: lessons from development for regenerative medicine. Clinical Epigenetics. Т. 13, № 1. с. 144. doi:10.1186/s13148-021-01131-4. ISSN 1868-7083. PMC 8305869. PMID 34301318. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  72. Lu, Yuancheng; Brommer, Benedikt; Tian, Xiao; Krishnan, Anitha; Meer, Margarita; Wang, Chen; Vera, Daniel L.; Zeng, Qiurui; Yu, Doudou (2020-12). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature (англ.). Т. 588, № 7836. с. 124—129. doi:10.1038/s41586-020-2975-4. ISSN 1476-4687. Процитовано 7 грудня 2022.
  73. Lin, Tongxiang; Wu, Shouhai (1 квітня 2015). Reprogramming with Small Molecules instead of Exogenous Transcription Factors. Stem Cells International (англ.). Т. 2015. с. e794632. doi:10.1155/2015/794632. ISSN 1687-966X. PMC 4397468. PMID 25922608. Процитовано 9 жовтня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  74. Buckberry, Sam; Liu, Xiaodong; Poppe, Daniel; Tan, Jia Ping; Sun, Guizhi; Chen, Joseph; Nguyen, Trung Viet; de Mendoza, Alex; Pflueger, Jahnvi (2023-08). Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically. Nature (англ.). Т. 620, № 7975. с. 863—872. doi:10.1038/s41586-023-06424-7. ISSN 1476-4687. Процитовано 16 грудня 2023.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Epigenetichne pereprogramuvannya stirannya ta remodelyuvannya epigenetichnih poznachok v molekulah DNK takih yak sajti metilyuvannya DNK pid chas prirodnogo rozvitku organizmu abo v kulturi klitin zadlya peretvorennya odnogo tipu klitin na inshij Takij kontrol takozh chasto pov yazanij z modifikaciyami gistoniv sho zagalom zminyuye aktivnist pevnih geniv na rivni epigenoma div Epigenomika Epigenom skladayetsya z himichnih spoluk i bilkiv gistoniv yaki mozhut priyednuvatisya do DNK i keruvati takimi diyami yak uvimknennya abo vimknennya geniv sho kontrolyuye virobnictvo pevnih bilkiv u konkretnih klitinah Fenomen klitinnogo pereprogramuvannya zdatnist peretvoryuvati odin tip klitin v inshij viklikav zminu paradigm v galuzi molekulyarnoyi biologiyi sho maye dalekosyazhni naslidki dlya regenerativnoyi medicini modelyuvannya zahvoryuvan i rozuminnya biologiyi rozvitku ta klitinnoyi identichnosti vidiv Grupi lyudskih klitin rozpodileni za kilkistyu klitin i za sukupnoyu klitinnoyu masoyu Tilo lyudini mistit za deyakimi ocinkami 400 osnovnih en u 60 pidtipah tkanin ale kozhen tip klitin maye odnakovu genomnu poslidovnist DNK yih vidriznyayut same zmini v epigenomi IstoriyaPershoyu lyudinoyu yaka uspishno prodemonstruvala pereprogramuvannya buv Dzhon Gerdon yakij u 1962 roci prodemonstruvav sho diferencijovani somatichni klitini mozhut buti pereprogramovani nazad u embrionalnij stan koli jomu vdalosya otrimati plavayuchih pugolovkiv pislya perenesennya diferencijovanih kishkovih epitelialnih klitin u bez yaderni zhab yachi yajcya Za ce dosyagnennya vin otrimav Nobelivsku premiyu z medicini 2012 roku razom iz Sin ya Yamanakoyu Yamanaka buv pershim hto prodemonstruvav u 2006 roci sho cej proces perenesennya yadra somatichnoyi klitini abo proces pereprogramuvannya oocitiv div nizhche yakij viyaviv Gerdon mozhna povtoriti na mishah za dopomogoyu pevnih faktoriv Oct4 Sox2 Klf4 ta c Myc dlya stvorennya indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin iPSC Takozh z tiyeyu zh metoyu vikoristovuvalisya inshi kombinaciyi geniv vklyuchayuchi LIN25 i bilok Homeobox NANOG ta kombinaciyi himichnih rechovin Osnovni ponyattyaTipi klitin i pohodzhennya Stovburova klitina yak poperednik diferencijovanih klitin Rozuminnya klitinnoyi identichnosti pochinayetsya z klasifikaciyi riznih tipiv klitin i linij yih rozvitku Klitini v organizmi ye visokospecializovanimi voni vikonuyut rizni funkciyi zhittyevo vazhlivi dlya zagalnoyi fiziologiyi Tilo lyudini mistit za deyakimi ocinkami 400 osnovnih en u 60 pidtipah tkanin ale kozhen tip klitin maye odnakovu genomnu poslidovnist DNK yih vidriznyayut same zmini v epigenomi Klitinna identichnist gliboko perepletena z koncepciyeyu klitinnoyi diferenciaciyi koli stovburovi klitini stayut specializovanimi dlya vikonannya pevnih funkcij v organizmi Proces diferenciaciyi organizovanij tochnimi genetichnimi ta epigenetichnimi regulyatornimi mehanizmami yaki garantuyut sho kozhen tip klitin zberigaye svoyi unikalni harakteristiki Cya koncepciya ye narizhnim kamenem biologiyi rozvitku Epigenetika ta epigenomika Osnova klitinnoyi identichnosti vihodit za mezhi genetichnoyi informaciyi zakodovanoyi v poslidovnosti DNK Epigenetika ta epigenomika ye klyuchovimi aspektami yaki keruyut klitinnoyu diferenciaciyeyu Epigenetichni modifikaciyi taki yak metilyuvannya DNK modifikaciyi gistoniv i rol nekoduyuchih RNK vidigrayut klyuchovu rol u viznachenni modelej ekspresiyi geniv Epigenetichna spadkovist Rozuminnya koncepciyi en ye zhittyevo vazhlivim dlya ocinki roli epigenetichnih modifikacij u pidtrimci klitinnoyi identichnosti cherez pokolinnya Epigenetichni zmini mozhut peredavatisya vid odnogo pokolinnya do nastupnogo i na nih mozhut vplivati faktori navkolishnogo seredovisha ta sposobu zhittya potencijno vplivayuchi na zdorov ya majbutnih pokolin Epigenetichne pereprogramuvannya v prirodiMasshtabni vid 10 do 100 epigenetichnih poznachok i shvidki vid godin do kilkoh dniv pereprogramuvannya vidbuvayutsya na troh etapah zhittya ssavciv Majzhe 100 epigenetichnih oznak pereprogramuyutsya protyagom dvoh korotkih periodiv na pochatku rozvitku pislya zaplidnennya yajceklitini spermatozoyidom Okrim cih troh etapiv zmini do majzhe 10 metilyuvannya DNK v nejronah gipokampu mozhut vidbuvatis pid chas dosvidu sho viklikaye formuvannya v pam yati silnoyi engrami emocijno zabarvlenoyi strahom Pislya zaplidnennya u ssavciv modeli metilyuvannya DNK znachnoyu miroyu stirayutsya a potim vidnovlyuyutsya pid chas rannogo embrionalnogo rozvitku Majzhe vsi metilyuvannya vid batkiv stirayutsya spochatku pid chas rannogo embriogenezu a potim znovu v gametogenezi de kozhnogo razu vidbuvayutsya demetilyuvannya ta remetilyuvannya Demetilyuvannya pid chas rannogo embriogenezu vidbuvayetsya v peredimplantacijnij period Pislya zaplidnennya spermatozoyidom yajceklitini z utvorennyam zigoti vidbuvayetsya shvidke demetilyuvannya batkivskoyi DNK i povilnishe demetilyuvannya materinskoyi DNK do utvorennya moruli yaka majzhe ne maye metilyuvannya Pislya utvorennya blastocisti mozhe pochatisya metilyuvannya a z utvorennyam epiblasta vidbuvayetsya hvilya metilyuvannya do stadiyi en Inshij period shvidkogo i majzhe povnogo demetilyuvannya vidbuvayetsya pid chas gametogenezu v primordialnih zarodkovih statevih klitinah Za vinyatkom cih statevih klitin na postimplantacijnij stadiyi modeli metilyuvannya v somatichnih klitinah ye stadijno tkaninospecifichnimi zi zminami yaki imovirno viznachayut kozhen okremij en ta zberigayutsya stabilno protyagom trivalogo chasu Embrionalnij rozvitok Hronologiya metilyuvannya DNK u genomi mishi Chervonij zhinocha en sinij cholovicha zarodkova liniya sirij liniya somatichnih klitin PGCs primordialni statevi klitini ICM vnutrishnya klitinna masa Genom spermi mishi na 80 90 metilovanij u CpG sajtah u DNK sho stanovit blizko 20 miljoniv metilovanih sajtiv Pislya zaplidnennya batkivska hromosoma majzhe povnistyu en za shist godin aktivnim procesom pered replikaciyeyu DNK sinya liniya na malyunku U zrilomu oociti blizko 40 jogo sajtiv CpG metilovani Demetilyuvannya materinskoyi hromosomi v osnovnomu vidbuvayetsya shlyahom blokuvannya diyi metilyuyuchih fermentiv na DNK materinskogo pohodzhennya ta rozvedennya metilovanoyi materinskoyi DNK pid chas replikaciyi chervona liniya na malyunku Morula na stadiyi 16 klitin maye lishe neveliku kilkist metilyuvannya DNK chorna liniya na malyunku Metilyuvannya pochinaye zbilshuvatisya cherez 3 5 dnya pislya zaplidnennya v blastocisti a potim velika hvilya metilyuvannya vidbuvayetsya na 4 5 5 5 den v epiblasti perehodyachi vid 12 do 62 metilyuvannya ta dosyagayuchi maksimalnogo rivnya pislya implantaciyi v matci Na somij den pislya zaplidnennya novoutvoreni primordialni zarodkovi statevi klitini PGC v implantovanomu embrioni vidokremlyuyutsya vid reshti somatichnih klitin U cej moment PGC mayut priblizno takij zhe riven metilyuvannya yak i somatichni klitini Novoutvoreni primordialni zarodkovi klitini PGC v implantovanomu embrioni pohodyat vid somatichnih klitin U cej moment PGCs mayut visokij riven metilyuvannya Ci klitini migruyut vid epiblasta do en Na comu etapi klitini shvidko rozmnozhuyutsya i pochinayut demetilyuvannya dvoma hvilyami U pershij hvili demetilyuvannya vidbuvayetsya shlyahom replikativnogo rozvedennya ale v drugij hvili demetilyuvannya vidbuvayetsya v rezultati aktivnogo procesu Druga hvilya prizvodit do demetilyuvannya specifichnih lokusiv Na comu etapi genomi PGC demonstruyut najnizhchij riven metilyuvannya DNK sered bud yakih klitin za ves zhittyevij cikl na 13 5 den embriona E13 5 div drugij malyunok u comu rozdili Dinamika metilyuvannya DNK pid chas embrionalnogo rozvitku mishi Pislya zaplidnennya deyaki klitini novoutvorenogo embriona migruyut do gonadnogo grebanya i zgodom stayut statevimi klitinami spermatozoyidami i yajceklitinami nastupnogo pokolinnya Zavdyaki fenomenu genomnogo imprintingu materinskij i batkivskij genomi poznachayutsya po riznomu i povinni buti nalezhnim chinom pereprogramovani kozhnogo razu koli voni prohodyat cherez zarodkovu liniyu Takim chinom pid chas procesu gametogenezu pervinni zarodkovi klitini mayut sterti ta vidnoviti originalni shemi metilyuvannya dvobatkivskoyi DNK na osnovi stati batka peredavacha Pislya zaplidnennya batkivskij i materinskij genomi demetilyuyutsya shob sterti yihni epigenetichni pidpisi ta nabuti totipotentnosti div en U comu misci sposterigayetsya asimetriya cholovichij pronukleus piddayetsya shvidkomu i aktivnomu demetilyuvannyu Tim chasom zhinochij pronukleus pasivno demetilyuyetsya pid chas poslidovnih klitinnih podiliv Proces demetilyuvannya DNK vklyuchaye reparaciyu osnovi ta jmovirno inshi mehanizmi zasnovani na reparaciyi DNK Nezvazhayuchi na globalnij harakter cogo procesu isnuyut pevni poslidovnosti yaki unikayut jogo taki yak en DMRS pov yazani z imprintovanimi genami en ta centromernij geterohromatin Remetilyuvannya znovu neobhidne dlya diferenciaciyi embriona v povnocinnij organizm She v 2003 roci bulo pokazano sho manipulyaciyi z embrionami do implantaciyi in vitro porushuyut shemi metilyuvannya v imprintovanih lokusah i vidigrayut virishalnu rol u klonovanih tvarinah Navchannya i pam yat Dilyanki golovnogo mozku sho berut uchast u formuvanni pam yati Navchannya ta pam yat mayut rivni postijnosti sho vidriznyayetsya vid inshih psihichnih procesiv takih yak mislennya mova ta svidomist yaki ye timchasovimi za svoyeyu prirodoyu Navchannya ta zapam yatovuvannya mozhut nakopichuvatisya povilno yak ot vivchennya tablici mnozhennya abo shvidko yak ot dotorknuvshis do garyachoyi pechi ale koli voni dosyagnuti yih mozhna vidnoviti dlya svidomogo vikoristannya protyagom trivalogo chasu div takozh Nejroplastichnist Shuri piddani odnomu vipadku kontekstnogo obumovlennya strahu stvoryuyut osoblivo silnu dovgotrivalu pam yat Cherez 24 godini pislya navchannya 9 17 geniv u genomah nejroniv gipokampu shuriv viyavilisya diferencialno metilovanimi Ce vklyuchalo ponad 2000 diferencialno metilovanih geniv cherez 24 godini pislya trenuvannya pri comu ponad 500 geniv buli demetilovani Dilyanka gipokampu mozku ce misce de spochatku zberigayutsya kontekstualni spogadi pro strah ale ce zberigannya ye timchasovim i ne zalishayetsya v gipokampi U shuriv kontekstne obumovlennya strahu skasovuyetsya koli gipokamp piddayetsya vidalennyu lishe cherez 1 den pislya kondicionuvannya ale shuri zberigayut znachnu kilkist kontekstualnogo strahu koli vstanovlyuyetsya velika zatrimka 28 dniv mizh chasom kondicionuvannya ta chasom gipokampektomiyi vidalennya gipokampu Molekulyarni stadiyiDlya pereprogramuvannya metiloma DNK potribni tri molekulyarni stadiyi Etap 1 Rekruting Fermenti neobhidni dlya pereprogramuvannya zaluchayutsya do dilyanok genomu yaki vimagayut demetilyuvannya abo metilyuvannya Etap 2 Realizaciya Vidbuvayutsya pochatkovi fermentativni reakciyi U vipadku metilyuvannya ce korotkij etap yakij prizvodit do metilyuvannya citozinu do 5 metilcitozinu Etap 3 Reparaciya DNK shlyahom visichennya osnovi Promizhni produkti demetilyuvannya katalizuyutsya specifichnimi fermentami osnovnogo shlyahu reparaciyi DNK shlyahom eksciziyi yaki ostatochno vidnovlyuyut citozin u poslidovnosti DNK Demetilyuvannya 5 metilcitozinu Demetilyuvannya 5 metilcitozinu 5mC v DNK nejroniv Zgidno z oglyadom 2018 roku v nejronah golovnogo mozku 5mC okislyuyetsya TET dioksigenazoyu z utvorennyam en 5hmC Na poslidovnih etapah ferment TET dodatkovo gidroksilyuye 5hmC dlya generaciyi en 5fC i 5 karboksilcitozinu 5caC Timin DNK glikozilaza TDG rozpiznaye promizhni osnovi 5fC i 5caC i rozrivaye glikozidnij zv yazok u rezultati chogo utvoryuyetsya apirimidinovij sajt AR sajt V alternativnomu shlyahu okisnogo dezaminuvannya 5hmC mozhe buti okislyuvalno dezaminovanij kompleksom redaguvannya mRNK citidindezaminazi apolipoproteyinu B AID APOBEC indukovanim aktivnistyu z utvorennyam 5 gidroksimetiluracilu 5hmU 5mC takozh mozhna peretvoriti na timin Thy 5hmU mozhe buti rozsheplenij TDG odnolancyugovoyu selektivnoyu monofunkcionalnoyu uracil DNK glikozilazoyu 1 SMUG1 Nei podibnoyu DNK glikozilazoyu 1 NEIL1 abo metil CpG zv yazuyuchim bilkom 4 MBD4 AP sajti ta nevidpovidnosti T G potim vipravlyayutsya fermentami ekscizijnoyi reparaciyi osnov BER shob otrimati citozin Cyt Fermenti TET Izoformi en vklyuchayut shonajmenshe dvi izoformi TET1 odnu iz TET2 i tri izoformi TET3 Povnorozmirna kanonichna izoforma TET1 zdayetsya praktichno obmezhena rannimi embrionami embrionalnimi stovburovimi klitinami ta pervinnimi zarodkovimi klitinami PGC Dominuyucha izoforma TET1 u bilshosti somatichnih tkanin prinajmni u mishi vinikaye vnaslidok vikoristannya alternativnogo promotoru yakij prizvodit do korotkogo transkriptu ta usichenogo bilka poznachenogo yak TET1 Izoformami TET3 ye povnorozmirna forma TET3FL korotka forma splajsingu TET3s i forma yaka zustrichayetsya v oocitah i nejronah poznachena yak TET3o TET3o stvoryuyetsya alternativnim vikoristannyam promotora ta mistit dodatkovij pershij N kincevij ekzon sho koduye 11 aminokislot TET3o zustrichayetsya lishe v oocitah i nejronah i ne ekspresuyetsya v embrionalnih stovburovih klitinah abo v bud yakomu inshomu tipi klitin abo doslidzhuvanih tkaninah doroslih mishej U toj chas yak ekspresiyu TET1 ledve mozhna viyaviti v oocitah i zigotah a TET2 ekspresuyetsya lishe pomirno variant TET3 TET3o demonstruye nadzvichajno visoki rivni ekspresiyi v oocitah i zigotah ale majzhe vidsutnij na 2 klitinnij stadiyi Mozhlivo sho TET3o z visokim vmistom v nejronah oocitah i zigotah na odnoklitinnij stadiyi ye osnovnim fermentom TET yakij vikoristovuyetsya koli v cih klitinah vidbuvayetsya duzhe masshtabne shvidke demetilyuvannya Rekruting TET do DNK Fermenti TET ne zv yazuyutsya specifichno z 5 metilcitozinom za vinyatkom vipadkiv rekrutuvannya Bez rekrutuvannya chi nacilyuvannya TET1 perevazhno zv yazuyetsya z promotorami visokogo rivnya CG i ostrivcyami CpG CGI u vsomu genomi za dopomogoyu svogo domenu CXXC yakij mozhe rozpiznavati nemetilovani CGI TET2 ne maye sporidnenosti do 5 metilcitozinu v DNK Domen CXXC povnorozmirnogo TET3 yakij ye perevazhnoyu formoyu sho ekspresuyetsya v nejronah najsilnishe zv yazuyetsya z CpG de C bulo peretvoreno na 5 karboksicitozin 5caC Odnak vin takozh zv yazuyetsya z nemetilovanimi CpG Iniciaciya demetilyuvannya DNK na sajti CpG U doroslih somatichnih klitinah metilyuvannya DNK zazvichaj vidbuvayetsya v konteksti dinukleotidiv CpG sajti CpG utvoryuyuchi 5 metilcitozin pG 5mCpG Aktivni formi kisnyu AFK mozhut atakuvati guanin u dinukleotidnomu misci utvoryuyuchi 8 gidroksi 2 dezoksiguanozin 8 OHdG sho prizvodit do dinukleotidnogo sajtu 5mCp 8 OHdG Bazovij ferment vidnovlennya eksciziyi OGG1 nacilenij na 8 OHdG i zv yazuyetsya z vognishem bez negajnogo vidalennya OGG1 prisutnij na dilyanci 5mCp 8 OHdG rekrutuye TET1 a TET1 okislyuye 5mC poruch iz 8 OHdG Ce iniciyuye demetilyuvannya 5mC yak pokazano na poperednomu malyunku Shob ferment TET iniciyuvav demetilyuvannya vin povinen spochatku buti zaluchenij do metilovanogo sajtu CpG v DNK Dva bilki yaki yak pokazano zaluchayut ferment TET do metilovanogo citozinu v DNK ce OGG1 div malyunok Iniciaciya detilyuvannya DNK i EGR1 OGG1 Oksoguaninglikozilaza OGG1 katalizuye pershij krok u vidnovlenni osnovi 8 OHdG poshkodzhenoyi okislyuvalno OGG1 znahodit 8 OHdG kovzayuchi vzdovzh linijnoyi DNK na 1000 par osnov DNK za 0 1 sekundi OGG1 duzhe shvidko znahodit 8 OHdG Bilki OGG1 zv yazuyutsya z okislyuvalno poshkodzhenoyu DNK z polovinnim maksimalnim chasom priblizno 6 sekund Koli OGG1 znahodit 8 OHdG vin zminyuye konformaciyu ta utvoryuye kompleks z 8 OHdG u kisheni zv yazuvannya OGG1 OGG1 ne diye negajno shob vidaliti 8 OHdG Polovina maksimalnogo vidalennya 8 OHdG zajmaye priblizno 30 hvilin u klitinah HeLa in vitro abo priblizno 11 hvilin u pechinci oprominenih mishej Okislennya DNK aktivnimi formami kisnyu perevazhno vidbuvayetsya na guanini v metilovanomu misci CpG cherez znizhenij potencial ionizaciyi guaninovih osnov sho znahodyatsya poruch iz 5 metilcitozinom TET1 zv yazuye rekrutuyetsya OGG1 zv yazanij z 8 OHdG div malyunok Jmovirno ce dozvolyaye TET1 demetilyuvati susidnij metilovanij citozin Koli epitelialni klitini molochnoyi zalozi lyudini MCF 10A buli obrobleni H 2 O 2 8 OHdG zbilshivsya v DNK u 3 5 razi sho sprichinilo velikomasshtabne demetilyuvannya 5 metilcitozinu priblizno do 20 vid pochatkovogo rivnya v DNK EGR1 Gen rannogo bilka reakciyi rostu 1 early growth response protein 1 EGR1 ye en IEG Viznachalnoyu harakteristikoyu IEG ye shvidka ta timchasova aktivaciya protyagom hvilin rivnya yih mRNK nezalezhno vid sintezu bilka EGR1 mozhe buti shvidko indukovanij aktivnistyu nejroniv U zrilomu vici EGR1 shiroko ekspresuyetsya v usomu mozku zberigayuchi bazovi rivni ekspresiyi v kilkoh klyuchovih oblastyah mozku vklyuchayuchi medialnu prefrontalnu koru smugaste tilo gipokamp i migdalepodibne tilo Ce virazhennya pov yazane z kontrolem piznannya emocijnoyu reakciyeyu socialnoyu povedinkoyu ta chutlivistyu do vinagorodi EGR1 zv yazuyetsya z DNK u miscyah z en 5 GCGTGGGCG 3 i 5 GCGGGGGCGG 3 i ci motivi vinikayut perevazhno v promotornih oblastyah geniv Korotka izoforma TET1s ekspresuyetsya v mozku EGR1 i TET1 utvoryuyut kompleks oposeredkovanij S kincevimi dilyankami oboh bilkiv nezalezhno vid asociaciyi z DNK EGR1 zaluchaye TET1 do genomnih oblastej sho otochuyut sajti zv yazuvannya EGR1 U prisutnosti EGR1 TET1s zdatnij do lokus specifichnogo demetilyuvannya ta aktivaciyi ekspresiyi nastupnih geniv yaki regulyuyutsya EGR1 Fazi pereprogramuvannyaPereprogramuvannya viznachayetsya u tri fazi iniciaciya dozrivannya ta stabilizaciya Iniciaciya Faza iniciaciyi pov yazana z prignichennyam specifichnih geniv klitinnogo tipu ta posilennyam plyuripotentnih geniv U miru togo yak klitini ruhayutsya do plyuripotentnosti aktivnist telomerazi reaktivuyetsya dlya rozshirennya telomeriv Morfologiya klitini mozhe bezposeredno vplivati na proces pereprogramuvannya oskilki klitina modifikuyetsya shob pidgotuvatisya do ekspresiyi gena plyuripotentnosti Osnovnim pokaznikom zavershennya fazi iniciaciyi ye te sho pershi geni pov yazani z plyuripotentnistyu ekspresuyutsya Ce vklyuchaye v sebe ekspresiyu bilka Oct 4 abo Homeobox NANOG pid chas prohodzhennya MET a takozh vtratu apoptozu ta oznak starinnya Yaksho klitinu bezposeredno pereprogramuvati z odniyeyi somatichnoyi klitini na inshu geni pov yazani z kozhnim tipom klitini pochinayut vidpovidno posilyuvati ta znizhuvati regulyaciyu Ce mozhe vidbutisya abo cherez pryame pereprogramuvannya klitini abo cherez promizhnu stadiyu indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin i podalshogo yih diferenciyuvannya v bazhanij tip klitini Perenesennya yadra zlittya klitin ta faktori pereprogramuvannya mozhut aktivuvati fazu iniciaciyi Perenesennya yadra somatichnoyi klitini Oocit mozhe pereprogramuvati dorosle yadro v embrionalnij stan pislya perenesennya yadra somatichnoyi klitini shob z takoyi klitini mig rozvinutisya novij organizm Pereprogramuvannya vidriznyayetsya vid rozvitku somatichnogo epitipu oskilki somatichni epitipi potencijno mozhut buti zmineni pislya togo yak organizm zalishiv stadiyu rozvitku zhittya Pid chas perenesennya yadra somatichnoyi klitini oocit vimikaye tkaninospecifichni geni v yadri somatichnoyi klitini ta znovu vklyuchaye embrionalni specifichni geni Cej proces bulo pokazano cherez klonuvannya yak ce vidno v doslidzhennyah Dzhona Gerdona z pugolovkami ta v doslidzhennyah vivci Dolli Primitno sho ci podiyi pokazali sho dolya diferenciaciyi klitini ye oborotnim procesom Zlittya klitin Zlittya klitin vikoristovuyetsya dlya stvorennya bagatoyadernoyi klitini yaka nazivayetsya en Zliti klitini dozvolyayut reaktivuvati ta ekspresuvati geni yaki inakshe movchat Koli geni reaktivuyutsya klitini mozhut povtorno diferenciyuvatisya Isnuyut vipadki koli transkripcijni faktori taki yak faktori Yamanaki vse she potribni dlya dopomogi v pereprogramuvanni klitin Faktori pereprogramuvannya Faktori pereprogramuvannya vklyuchayut mikroRNK faktor transkripciyi epigenetichni markeri ta inshi mali molekuli Vihidni faktori transkripciyi yaki prizvodyat do rozvitku iPSC vidkriti Yamanakoyu vklyuchayut Oct4 Sox2 Klf4 i c Myc faktori OSKM Hocha bulo pokazano sho faktori OSKM indukuyut i spriyayut plyuripotentnosti inshi faktori transkripciyi taki yak bilok Homeobox NANOG LIN25 TRA 1 60 i C EBPa dopomagayut u efektivnist pereprogramuvannya Vikoristannya mikroRNK ta inshih procesiv kerovanih malimi molekulami bulo vikoristano yak zasib pidvishennya efektivnosti diferenciaciyi vid somatichnih klitin do plyuripotentnosti Dozrivannya Faza dozrivannya pochinayetsya v kinci fazi iniciaciyi koli ekspresuyutsya pershi plyuripotentni geni Klitina gotuyetsya buti nezalezhnoyu vid viznachenih faktoriv yaki pochali proces pereprogramuvannya Pershimi genami yaki buli viyavleni v iPSC ye Oct4 proteyin Homeobox NANOG i Esrrb a potim Sox2 Na piznishih stadiyah dozrivannya movchannya oznachaye pochatok nezalezhnosti klitini vid indukovanogo faktora transkripciyi Koli klitina staye nezalezhnoyu zavershuyetsya faza dozrivannya i pochinayetsya faza stabilizaciyi Oskilki dovedeno sho efektivnist pereprogramuvannya ye zminnim i nizkoefektivnim procesom ne vsi klitini zavershuyut fazu dozrivannya ta dosyagayut plyuripotentnosti Deyaki klitini yaki piddayutsya pereprogramuvannyu vse she zalishayutsya v stani apoptozu na pochatku stadiyi dozrivannya cherez okislyuvalnij stres viklikanij stresami zmini ekspresiyi geniv Vikoristannya mikroRNK bilkiv i riznih kombinacij faktoriv OSKM pochalo prizvoditi do pidvishennya efektivnosti pereprogramuvannya Stabilizaciya Faza stabilizaciyi vidnositsya do procesiv u klitini yaki vidbuvayutsya pislya dosyagnennya klitinoyu plyuripotentnosti Odnim iz genetichnih markeriv ye ekspresiya Sox2 i H hromosomi todi yak epigenetichni zmini vklyuchayut telomerazu yaka rozshiryuye telomeri ta vtratu epigenetichnoyi pam yati klitini Epigenetichna pam yat klitini skidayetsya zminami v metilyuvanni DNK za dopomogoyu indukovanoyi aktivaciyeyu citidindezaminazi AID fermentiv TET TET i DNK metiltransferazi DMNTs pochinayuchi z fazi dozrivannya i do stabilizaciyi Yak tilki epigenetichna pam yat klitini vtrachayetsya dosyagayetsya mozhlivist diferenciyuvannya na tri zarodkovi listki Ce vvazhayetsya povnistyu pereprogramovanoyu klitinoyu Epigenetichne pereprogramuvannya v kulturah klitinDiagrama sho demonstruye kilka metodiv yaki vikoristovuyutsya dlya pereprogramuvannya doroslih somatichnih klitin do totipotentnosti abo plyuripotentnosti Pereprogramuvannya takozh mozhna indukuvati shtuchno shlyahom vvedennya ekzogennih faktoriv yak pravilo faktoriv transkripciyi U comu konteksti ce chasto vidnositsya do stvorennya indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin iz zrilih klitin takih yak dorosli fibroblasti Ce dozvolyaye viroblyati stovburovi klitini dlya biomedichnih doslidzhen takih yak doslidzhennya likuvannya stovburovimi klitinami bez vikoristannya embrioniv Vin zdijsnyuyetsya shlyahom transfekciyi geniv asocijovanih zi stovburovimi klitinami u zrili klitini za dopomogoyu virusnih vektoriv takih yak retrovirusi div takozh Genoterapiya Metodi pereprogramuvannya Metodi klitinnogo pereprogramuvannya znachno rozvinulisya z momentu poyavi indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin iPSC ta peresadki yader somatichnih klitin SCNT Perenesennya yader somatichnih klitin SCNT Perenesennya yadra somatichnoyi klitini zapochatkovane Gerdonom vklyuchaye perenesennya yadra somatichnoyi klitini v yajceklitinu bez yadra Cej proces povertaye yadro somatichnoyi klitini do embrionalnogo stanu povtoryuyuchi rannij rozvitok Gurdon 1962 Indukovani plyuripotentni stovburovi klitini iPSC iPSC generuyutsya vvedennyam specifichnih faktoriv transkripciyi takih yak Oct4 Sox2 Klf4 i c Myc OSKM u diferencijovani somatichni klitini Cya tehnika dozvolyaye pereprogramuvati dorosli klitini v plyuripotentnij stan bez potrebi v oocitah abo embrionah Pryame pereprogramuvannya Metodi pryamogo pereprogramuvannya obhodyat promizhnij plyuripotentnij stan i bezposeredno peretvoryuyut odin tip klitini v inshij Napriklad peretvorennya fibroblastiv u funkcionalni kardiomiociti cherez primusovu ekspresiyu sercevih transkripcijnih faktoriv ye bagatoobicyayuchoyu strategiyeyu regenerativnoyi medicini Faktori transkripciyi Odin iz pershih transakcijnih faktoriv yakij proyaviv zdatnist pereprogramovuvati klitinu buv viyavlenij u mioblasti koli komplementarna DNK kDNK sho koduye MyoD bula ekspresovana ta peretvorila fibroblast na mioblast Inshim transakcijnim faktorom yakij bezposeredno transformuvav limfoyidnu klitinu v buv C EBPa MyoD i C EBPa ye prikladami nevelikoyi kilkosti okremih faktoriv yaki mozhut transformuvati klitini Chastishe kombinaciya faktoriv transkripciyi pracyuye razom shob pereprogramuvati klitinu OSKM Faktori OSKM Oct4 Sox2 Klf4 i c Myc buli spochatku vidkriti Yamanakoyu v 2006 roci shlyahom indukciyi fibroblastu mishi v indukovani plyuripotentni stovburovi klitini iPSC Protyagom nastupnogo roku ci faktori buli vikoristani dlya indukciyi fibroblastiv lyudini v iPSC Oct4 ye chastinoyu osnovnih regulyatornih geniv neobhidnih dlya plyuripotentnosti yak ce vidno yak v embrionalnih stovburovih klitinah tak i v puhlinah Vikoristannya Oct4 navit pri nevelikih zbilshennyah dozvolyaye rozpochati diferenciaciyu do plyuripotentnosti Oct4 pracyuye v gipotezi z Sox2 dlya ekspresiyi FGF4 sho mozhe dopomogti v diferenciaciyi Sox2 ce gen yakij vikoristovuyetsya dlya pidtrimki plyuripotentnosti stovburovih klitin Oct4 i Sox2 pracyuyut razom shob regulyuvati sotni geniv yaki vikoristovuyutsya v plyuripotentnosti Odnak Sox2 ne ye yedinim mozhlivim chlenom rodini Sox yakij bere uchast u regulyaciyi geniv razom iz Oct4 Sox4 Sox11 i Sox15 takozh berut uchast oskilki bilok Sox ye nadlishkovim u vsomu genomi stovburovih klitin Klf4 ye faktorom transkripciyi yakij vikoristovuyetsya dlya proliferaciyi diferenciyuvannya apoptozu ta reprogramuvannya somatichnih klitin Pri vikoristanni v klitinnomu pereprogramuvanni Klf4 zapobigaye klitinnomu podilu poshkodzhenih klitin vikoristovuyuchi svoyu apoptotichnu zdatnist i spriyaye aktivnosti gistonacetiltransferazi c Myc takozh vidomij yak onkogen i za pevnih umov mozhe stati prichinoyu raku U klitinnomu pereprogramuvanni c Myc vikoristovuyetsya dlya progresuvannya klitinnogo ciklu apoptozu ta klitinnoyi transformaciyi dlya podalshoyi diferenciaciyi Inshi faktori pereprogramuvannya Okrim OSKM inshi faktori transkripciyi z yavilisya yak potuzhni faktori pereprogramuvannya Prikladi vklyuchayut Nanog Lin28 i Esrrb yaki mozhut pidvishiti efektivnist pereprogramuvannya ta spriyati stvorennyu visokoyakisnih iPSC Bilok gomeoboksu NANOG NANOG ye faktorom transkripciyi yakij vikoristovuyetsya dlya pidvishennya efektivnosti generaciyi iPSC shlyahom pidtrimki ta prignichennya faktoriv klitinnoyi determinaciyi NANOG pracyuye spriyayuchi dostupnosti hromatinu cherez represiyu gistonovih markeriv takih yak en NANOG dopomagaye rekrutuvati Oct4 Sox2 i Esrrb sho vikoristovuyutsya v transkripciyi a takozh rekrutuye pov yazanij z Brahmoyu gen 1 BRG1 dlya dostupnosti hromatinu Signalni shlyahi Oglyad osnovnih signalnih shlyahiv v klitini deyaki z yakih vplivayut na diferenciaciyu klitin chi na yih pereprogramuvannya Okrim faktoriv transkripciyi rizni signalni shlyahi vidigrayut virishalnu rol u klitinnomu pereprogramuvanni Ci shlyahi modulyuyut ekspresiyu geniv ta epigenetichni zmini keruyuchi perehodom vid diferencijovanogo stanu do plyuripotentnoyi abo alternativnoyi doli klitini Signalni shlyahi Wnt BMP i FGF Signalni shlyahi en en i en berut uchast u procesah pereprogramuvannya Voni spriyayut aktivaciyi klyuchovih geniv i vstanovlennyu permisivnogo stanu hromatinu Signalnij shlyah TGF b en vidomij svoyimi riznomanitnimi funkciyami v rozvitku ta zahvoryuvannyah mozhe spravlyati yak ingibuyuchij tak i stimulyuyuchij vpliv na pereprogramuvannya zalezhno vid kontekstu Rozuminnya tonkoyi vzayemodiyi mizh TGF b i pereprogramuvannyam maye vazhlive znachennya dlya vikoristannya jogo potencialu Epigenetichne remodelyuvannya Pereprogramuvannya tyagne za soboyu gliboku epigenetichnu transformaciyu yaka vklyuchaye globalne demetilyuvannya DNK i remodelyuvannya modifikacij gistoniv Globalne demetilyuvannya DNK Stirannya poznachok metilyuvannya DNK ye oznakoyu pereprogramuvannya Fermenti TET sered inshogo spriyayut aktivnomu procesu demetilyuvannya DNK vidnovlyuyuchi bilsh spriyatlivij epigenetichnij landshaft Modifikaciyi gistoniv pid chas pereprogramuvannya Dinamichni zmini v modifikaciyah gistoniv taki yak acetilyuvannya ta metilyuvannya gistoniv vidigrayut virishalnu rol u pereprogramuvanni Ci modifikaciyi regulyuyut ekspresiyu geniv i dostupnist hromatinu pid chas perehodu do plyuripotentnosti Epigenetichne pereprogramuvannya v regenerativniij mediciniMetodi klitinnogo pereprogramuvannya zapochatkuvali novu eru regenerativnoyi medicini proponuyuchi bagatoobicyayuchi shlyahi regeneraciyi ta vidnovlennya tkanin Terapiya stovburovimi klitinami Odnim iz klyuchovih zastosuvan klitinnogo pereprogramuvannya ye generaciya individualnih indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin iPSC Ci iPSC mozhna diferenciyuvati na rizni tipi klitin proponuyuchi ponovlyuvane dzherelo klitin dlya transplantaciyi ta regenerativnoyi terapiyi Modelyuvannya zahvoryuvannya ta skrining likiv iPSC otrimani vid paciyentiv iz pevnimi zahvoryuvannyami ye cinnoyu platformoyu dlya modelyuvannya zahvoryuvannya ta skriningu likiv Doslidniki mozhut vivchati mehanizmi zahvoryuvannya ta testuvati potencijni terapevtichni spoluki vikoristovuyuchi ci klitinni modeli otrimani z iPSC Chasto dlya takih cilej vikoristovuyut miniatyurni 3D modeli organiv organoyidi Novi pidhodi do regeneraciyi tkanin Na dodatok do pidhodiv na osnovi iPSC inshi novi strategiyi klitinnogo pereprogramuvannya proponuyut novi mozhlivosti dlya regeneraciyi ta vidnovlennya tkanin zokrema v tkaninnij inzheneriyi Pereprogramuvannya in vivo Pereprogramuvannya in vivo vklyuchaye pryame pereprogramuvannya rezidentnih klitin v organizmi dlya regeneraciyi poshkodzhenih tkanin Napriklad sercevi fibroblasti napriklad z infarktnogo rubcya mozhut buti pereprogramovani v novi kardiomiociti proponuyuchi potencijni rishennya dlya regeneraciyi sercya Grupoyu vchenih u 2020 roci bula provedena genoterapiya dlya omolodzhennya ta vidnovlennya nervovogo volokna sitkivki Starim misham vveli za dopomogoyu adenovirusnoyi genoterapiyi geni yaki sintezuyut faktori Yamanaki yaki epigenetichno pereprogramovuyut ta omolodzhuyut gangliozni klitini sitkivki mishi sho spriyaye regeneraciyi aksoniv pislya poshkodzhennya i usuvaye vtratu zoru na mishachij modeli glaukomi ta u litnih mishej Take omolodzhennya klitin dozvolilo vidnoviti shtuchno poshkodzhenij zorovij nerv nervovi volokna virosli virosli znovu Vcheni dosyagli h2 zbilshennya kilkosti klitin sitkivki i h5 priskorennya rostu optichnogo nerva Mali molekuli ta epigenetichni modifikatori Doslidniki vivchayut vikoristannya malih molekul i epigenetichnih modifikatoriv dlya pidvishennya efektivnosti pereprogramuvannya ta spriyannya tkaninospecifichnij diferenciaciyi Udoskonalennya metodiki Doslidzhennya 2023 roku opublikovane v Nature rozkrivaye znachni vidminnosti v epigenomah indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin lyudini i embrionalnih stovburovih klitin lyudini detalizuyuchi poyavu ta zberezhennya cih vidminnostej pid chas klitinnogo pereprogramuvannya Predstavlyayuchi novu strategiyu tranzitorne nayivne likuvannya transient naive treatment TNT doslidzhennya demonstruye koriguvalnij pidhid yakij pom yakshuye aberaciyi v epigenetichni pam yati v klitinah iPSK lyudini bilsh tisno virivnyuyuchi yih z embrionalnimi stovburovimi klitinami potencijno vstanovlyuyuchi novij etalon dlya biomedichnih zastosuvan i proponuyuchi novij shlyah do doslidzhennya epigenetichnoyi pam yati Div takozhEpigenomika Indukovani plyuripotentni stovburovi klitini en Redaguvannya genoma Regenerativna medicinaDodatkova literaturaKnigi Ancelin Katia Borensztein Maud red 2021 Epigenetic Reprogramming During Mouse Embryogenesis Methods and Protocols Methods in Molecular Biology angl 2214 New York NY Springer Nature ISBN 978 1 0716 0957 6 Eran Meshorer and Giuseppe Testa 2020 Stem Cell Epigenetics angl Elsevier 2020 ISBN 978 0 12 814085 7 Palacios Daniela red 2019 Epigenetics and regeneration Translational epigenetics series London San Diego Cambridge MA Oxford Academic Press An imprint of Elsevier ISBN 978 0 12 814879 2 Zhurnali Cellular Reprogramming Mary Ann Liebert Statti Pidbirka statej Reprogramming Nature Portfolio Buckberry Sam Liu Xiaodong Poppe Daniel de Mendoza Alex ta in 2023 08 Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically Nature angl 620 7975 doi 10 1038 s41586 023 06424 7 Singh Aditi Rappolee Daniel A Ruden Douglas M 2023 01 Epigenetic Reprogramming in Mice and Humans From Fertilization to Primordial Germ Cell Development Cells angl 12 14 doi 10 3390 cells12141874 Gruhn Wolfram H Tang Walfred W C Dietmann Sabine ta in 2023 01 Epigenetic resetting in the human germ line entails histone modification remodeling Science Advances angl 9 3 doi 10 1126 sciadv ade1257 PrimitkiReik W Dean W Walter J August 2001 Epigenetic reprogramming in mammalian development Science Review 293 5532 1089 1093 doi 10 1126 science 1063443 PMID 11498579 Hatton Ian A Galbraith Eric D Merleau Nono S C Miettinen Teemu P Smith Benjamin McDonald Shander Jeffery A 26 veresnya 2023 The human cell count and size distribution Proceedings of the National Academy of Sciences angl T 120 39 doi 10 1073 pnas 2303077120 ISSN 0027 8424 PMC 10523466 PMID 37722043 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Gurdon JB December 1962 The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles Journal of Embryology and Experimental Morphology 10 622 640 PMID 13951335 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 Press Release Nobel Media AB 8 zhovtnya 2012 Takahashi K Yamanaka S August 2006 Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors Cell 126 4 663 676 doi 10 1016 j cell 2006 07 024 PMID 16904174 de Magalhaes JP Ocampo A June 2022 Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech Trends in Biotechnology English 40 6 639 642 doi 10 1016 j tibtech 2022 01 011 PMID 35190201 Saygin D Tabib T Bittar HE Valenzi E Sembrat J Chan SY Rojas M Lafyatis R 6 grudnya 2007 Transcriptional profiling of lung cell populations in idiopathic pulmonary arterial hypertension Pulmonary Circulation 10 1 doi 10 1038 stemcells 2007 124 PMC 7052475 PMID 32166015 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Yang Jae Hyun Petty Christopher A Dixon McDougall Thomas Lopez Maria Vina Tyshkovskiy Alexander Maybury Lewis Sun Tian Xiao Ibrahim Nabilah Chen Zhili 12 lipnya 2023 Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging Aging angl T 15 13 s 5966 5989 doi 10 18632 aging 204896 ISSN 1945 4589 PMC 10373966 PMID 37437248 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Morgan Hugh D Santos Fatima Green Kelly Dean Wendy Reik Wolf 15 kvitnya 2005 Epigenetic reprogramming in mammals Human Molecular Genetics T 14 s R47 R58 doi 10 1093 hmg ddi114 ISSN 1460 2083 Procitovano 9 zhovtnya 2023 Feng Suhua Jacobsen Steven E Reik Wolf 29 zhovtnya 2010 Epigenetic Reprogramming in Plant and Animal Development Science angl T 330 6004 s 622 627 doi 10 1126 science 1190614 ISSN 0036 8075 PMC 2989926 PMID 21030646 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Seisenberger Stefanie Peat Julian R Hore Timothy A Santos Fatima Dean Wendy Reik Wolf 5 sichnya 2013 Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle building and breaking epigenetic barriers Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences angl T 368 1609 s 20110330 doi 10 1098 rstb 2011 0330 ISSN 0962 8436 PMC 3539359 PMID 23166394 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Singh Aditi Rappolee Daniel A Ruden Douglas M 2023 01 Epigenetic Reprogramming in Mice and Humans From Fertilization to Primordial Germ Cell Development Cells angl T 12 14 s 1874 doi 10 3390 cells12141874 ISSN 2073 4409 PMC 10377882 PMID 37508536 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Bernstein Carol 2022 01 DNA Methylation and Establishing Memory Epigenetics Insights angl T 15 s 251686572110724 doi 10 1177 25168657211072499 ISSN 2516 8657 PMC 8793415 PMID 35098021 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Cedar H Bergman Y July 2012 Programming of DNA methylation patterns Annual Review of Biochemistry 81 97 117 doi 10 1146 annurev biochem 052610 091920 PMID 22404632 Kobayashi Hisato Sakurai Takayuki Imai Misaki Takahashi Nozomi Fukuda Atsushi Yayoi Obata Sato Shun Nakabayashi Kazuhiko Hata Kenichiro 5 sich 2012 r Contribution of Intragenic DNA Methylation in Mouse Gametic DNA Methylomes to Establish Oocyte Specific Heritable Marks PLOS Genetics angl T 8 1 doi 10 1371 journal pgen 1002440 ISSN 1553 7404 PMC 3252278 PMID 22242016 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Cao Mingju Shao Xiaojian Chan Peter Cheung Warren Kwan Tony Pastinen Tomi Robaire Bernard 14 grudnya 2020 High resolution analyses of human sperm dynamic methylome reveal thousands of novel age related epigenetic alterations Clinical Epigenetics T 12 1 s 192 doi 10 1186 s13148 020 00988 1 ISSN 1868 7083 PMC 7735420 PMID 33317634 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Auclair G Guibert S Bender A Weber M 2014 Ontogeny of CpG island methylation and specificity of DNMT3 methyltransferases during embryonic development in the mouse Genome Biology 15 12 545 doi 10 1186 s13059 014 0545 5 PMC 4295324 PMID 25476147 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Zeng Y Chen T March 2019 DNA Methylation Reprogramming during Mammalian Development Genes 10 4 257 doi 10 3390 genes10040257 PMC 6523607 PMID 30934924 Ladstatter S Tachibana Konwalski K December 2016 A Surveillance Mechanism Ensures Repair of DNA Lesions during Zygotic Reprogramming Cell 167 7 1774 1787 e13 doi 10 1016 j cell 2016 11 009 PMC 5161750 PMID 27916276 Seisenberger Stefanie Peat Julian R Hore Timothy A Santos Fatima Dean Wendy Reik Wolf 5 sichnya 2013 Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle building and breaking epigenetic barriers Philosophical Transactions of the Royal Society B Biological Sciences angl T 368 1609 s 20110330 doi 10 1098 rstb 2011 0330 ISSN 0962 8436 PMC 3539359 PMID 23166394 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Mann MR Chung YG Nolen LD Verona RI Latham KE Bartolomei MS September 2003 Disruption of imprinted gene methylation and expression in cloned preimplantation stage mouse embryos Biology of Reproduction 69 3 902 914 doi 10 1095 biolreprod 103 017293 PMID 12748125 Wrenzycki C Niemann H December 2003 Epigenetic reprogramming in early embryonic development effects of in vitro production and somatic nuclear transfer Review Reproductive Biomedicine Online 7 6 649 656 doi 10 1016 s1472 6483 10 62087 1 PMID 14748963 Duke CG Kennedy AJ Gavin CF Day JJ Sweatt JD July 2017 Experience dependent epigenomic reorganization in the hippocampus Learning amp Memory 24 7 278 288 doi 10 1101 lm 045112 117 PMC 5473107 PMID 28620075 Bernstein Carol 2022 01 DNA Methylation and Establishing Memory Epigenetics Insights angl T 15 s 251686572110724 doi 10 1177 25168657211072499 ISSN 2516 8657 PMC 8793415 PMID 35098021 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Kim JJ Jung MW 2006 Neural circuits and mechanisms involved in Pavlovian fear conditioning a critical review Neuroscience and Biobehavioral Reviews 30 2 188 202 doi 10 1016 j neubiorev 2005 06 005 PMC 4342048 PMID 16120461 Bayraktar G Kreutz MR 2018 The Role of Activity Dependent DNA Demethylation in the Adult Brain and in Neurological Disorders Frontiers in Molecular Neuroscience 11 169 doi 10 3389 fnmol 2018 00169 PMC 5975432 PMID 29875631 Jin SG Zhang ZM Dunwell TL Harter MR Wu X Johnson J Li Z Liu J Szabo PE Lu Q Xu GL Song J Pfeifer GP January 2016 Tet3 Reads 5 Carboxylcytosine through Its CXXC Domain and Is a Potential Guardian against Neurodegeneration Cell Reports 14 3 493 505 doi 10 1016 j celrep 2015 12 044 PMC 4731272 PMID 26774490 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Melamed P Yosefzon Y David C Tsukerman A Pnueli L 2018 Tet Enzymes Variants and Differential Effects on Function Frontiers in Cell and Developmental Biology 6 22 doi 10 3389 fcell 2018 00022 PMC 5844914 PMID 29556496 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Zhang W Xia W Wang Q Towers AJ Chen J Gao R Zhang Y Yen CA Lee AY Li Y Zhou C Liu K Zhang J Gu TP Chen X Chang Z Leung D Gao S Jiang YH Xie W December 2016 Isoform Switch of TET1 Regulates DNA Demethylation and Mouse Development Molecular Cell 64 6 1062 1073 doi 10 1016 j molcel 2016 10 030 PMID 27916660 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Deplus R Delatte B Schwinn MK Defrance M Mendez J Murphy N Dawson MA Volkmar M Putmans P Calonne E Shih AH Levine RL Bernard O Mercher T Solary E Urh M Daniels DL Fuks F March 2013 TET2 and TET3 regulate GlcNAcylation and H3K4 methylation through OGT and SET1 COMPASS The EMBO Journal 32 5 645 655 doi 10 1038 emboj 2012 357 PMC 3590984 PMID 23353889 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Zhou X Zhuang Z Wang W He L Wu H Cao Y Pan F Zhao J Hu Z Sekhar C Guo Z September 2016 OGG1 is essential in oxidative stress induced DNA demethylation Cellular Signalling 28 9 1163 1171 doi 10 1016 j cellsig 2016 05 021 PMID 27251462 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Sun Z Xu X He J Murray A Sun MA Wei X Wang X McCoig E Xie E Jiang X Li L Zhu J Chen J Morozov A Pickrell AM Theus MH Xie H August 2019 EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity Nature Communications 10 1 3892 Bibcode 2019NatCo 10 3892S doi 10 1038 s41467 019 11905 3 PMC 6715719 PMID 31467272 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Blainey PC van Oijen AM Banerjee A Verdine GL Xie XS April 2006 A base excision DNA repair protein finds intrahelical lesion bases by fast sliding in contact with DNA Proceedings of the National Academy of Sciences 103 15 5752 5757 Bibcode 2006PNAS 103 5752B doi 10 1073 pnas 0509723103 PMC 1458645 PMID 16585517 Abdou I Poirier GG Hendzel MJ Weinfeld M January 2015 DNA ligase III acts as a DNA strand break sensor in the cellular orchestration of DNA strand break repair Nucleic Acids Research 43 2 875 892 doi 10 1093 nar gku1307 PMC 4333375 PMID 25539916 van der Kemp P A Charbonnier J B Audebert M amp Boiteux S 2004 Catalytic and DNA binding properties of the human Ogg1 DNA N glycosylase AP lyase biochemical exploration of H270 Q315 and F319 three amino acids of the 8 oxoguanine binding pocket Nucleic Acids Research 32 2 570 578 doi 10 1093 nar gkh224 PMC 373348 PMID 14752045 Lan L Nakajima S Oohata Y Takao M Okano S Masutani M Wilson SH Yasui A September 2004 In situ analysis of repair processes for oxidative DNA damage in mammalian cells Proceedings of the National Academy of Sciences 101 38 13738 13743 Bibcode 2004PNAS 10113738L doi 10 1073 pnas 0406048101 PMC 518826 PMID 15365186 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Hamilton ML Guo Z Fuller CD Van Remmen H Ward WF Austad SN Troyer DA Thompson I Richardson A May 2001 A reliable assessment of 8 oxo 2 deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA Nucleic Acids Research 29 10 2117 2126 doi 10 1093 nar 29 10 2117 PMC 55450 PMID 11353081 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Ming X Matter B Song M Veliath E Shanley R Jones R Tretyakova N March 2014 Mapping structurally defined guanine oxidation products along DNA duplexes influence of local sequence context and endogenous cytosine methylation Journal of the American Chemical Society 136 11 4223 4235 doi 10 1021 ja411636j PMC 3985951 PMID 24571128 Duclot F Kabbaj M 2017 The Role of Early Growth Response 1 EGR1 in Brain Plasticity and Neuropsychiatric Disorders Frontiers in Behavioral Neuroscience 11 35 doi 10 3389 fnbeh 2017 00035 PMC 5337695 PMID 28321184 Sun Z Xu X He J Murray A Sun MA Wei X Wang X McCoig E Xie E Jiang X Li L Zhu J Chen J Morozov A Pickrell AM Theus MH Xie H August 2019 EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity Nature Communications 10 1 3892 Bibcode 2019NatCo 10 3892S doi 10 1038 s41467 019 11905 3 PMC 6715719 PMID 31467272 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka David L Polo JM May 2014 Phases of reprogramming Stem Cell Research 12 3 754 761 doi 10 1016 j scr 2014 03 007 Downing TL Soto J Morez C Houssin T Fritz A Yuan F Chu J Patel S Schaffer DV Li S December 2013 Biophysical regulation of epigenetic state and cell reprogramming Nature Materials 12 12 1154 1162 Bibcode 2013NatMa 12 1154D doi 10 1038 nmat3777 PMC 9675045 PMID 24141451 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Pires CF Rosa FF Kurochkin I Pereira CF 11 grudnya 2019 Understanding and Modulating Immunity With Cell Reprogramming Frontiers in Immunology 10 2809 doi 10 3389 fimmu 2019 02809 PMC 917620 PMID 31921109 Hochedlinger K Jaenisch R June 2006 Nuclear reprogramming and pluripotency Nature 441 7097 1061 1067 Bibcode 2006Natur 441 1061H doi 10 1038 nature04955 PMID 16810240 Mathers JC June 2006 Nutritional modulation of ageing genomic and epigenetic approaches Mechanisms of Ageing and Development 127 6 584 589 doi 10 1016 j mad 2006 01 018 PMID 16513160 Wilmut I Schnieke AE McWhir J Kind AJ Campbell KH February 1997 Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells Nature 385 6619 810 813 Bibcode 1997Natur 385 810W doi 10 1038 385810a0 PMID 9039911 Pereira CF Terranova R Ryan NK Santos J Morris KJ Cui W Merkenschlager M Fisher AG September 2008 Heterokaryon based reprogramming of human B lymphocytes for pluripotency requires Oct4 but not Sox2 PLOS Genetics 4 9 e1000170 doi 10 1371 journal pgen 1000170 PMC 2527997 PMID 18773085 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Takahashi K Tanabe K Ohnuki M Narita M Ichisaka T Tomoda K Yamanaka S November 2007 Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors Cell English 131 5 861 872 doi 10 1016 j cell 2007 11 019 PMID 18035408 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a hdl access vimagaye hdl dovidka Bueno C Sardina JL Di Stefano B Romero Moya D Munoz Lopez A Ariza L Chillon MC Balanzategui A Castano J Herreros A Fraga MF Fernandez A Granada I Quintana Bustamante O Segovia JC Nishimura K Ohtaka M Nakanishi M Graf T Menendez P March 2016 Reprogramming human B cells into induced pluripotent stem cells and its enhancement by C EBPa Leukemia 30 3 674 682 doi 10 1038 leu 2015 294 PMID 26500142 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a hdl access vimagaye hdl dovidka Nedijsnij displayauthors 6 dovidka de Magalhaes JP Ocampo A June 2022 Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech Trends in Biotechnology English 40 6 639 642 doi 10 1016 j tibtech 2022 01 011 PMID 35190201 Srivastava D DeWitt N September 2016 In Vivo Cellular Reprogramming The Next Generation Cell 166 6 1386 1396 doi 10 1016 j cell 2016 08 055 PMC 6234007 PMID 27610565 de Magalhaes JP Ocampo A June 2022 Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech Trends in Biotechnology English 40 6 639 642 doi 10 1016 j tibtech 2022 01 011 PMID 35190201 Polo JM Anderssen E Walsh RM Schwarz BA Nefzger CM Lim SM Borkent M Apostolou E Alaei S Cloutier J Bar Nur O Cheloufi S Stadtfeld M Figueroa ME Robinton D Natesan S Melnick A Zhu J Ramaswamy S Hochedlinger K December 2012 A molecular roadmap of reprogramming somatic cells into iPS cells Cell English 151 7 1617 1632 doi 10 1016 j cell 2012 11 039 PMC 3608203 PMID 23260147 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Cao Nan Huang Yu Zheng Jiashun Spencer C Ian Zhang Yu Fu Ji Dong Nie Baoming Xie Min Zhang Mingliang 3 chervnya 2016 Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules Science angl T 352 6290 s 1216 1220 doi 10 1126 science aaf1502 ISSN 0036 8075 Procitovano 9 zhovtnya 2023 Chen Yueqiu Yang Ziying Zhao Zhen Ao Shen Zhenya 2017 12 Direct reprogramming of fibroblasts into cardiomyocytes Stem Cell Research amp Therapy angl T 8 1 doi 10 1186 s13287 017 0569 3 ISSN 1757 6512 PMC 5445304 PMID 28545505 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Klose Kristin Gossen Manfred Stamm Christof 2019 01 Turning fibroblasts into cardiomyocytes technological review of cardiac transdifferentiation strategies The FASEB Journal angl T 33 1 s 49 70 doi 10 1096 fj 201800712R ISSN 0892 6638 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Rizzino A December 2009 Sox2 and Oct 3 4 a versatile pair of master regulators that orchestrate the self renewal and pluripotency of embryonic stem cells Wiley Interdisciplinary Reviews Systems Biology and Medicine 1 2 228 236 doi 10 1002 wsbm 12 PMC 2794141 PMID 20016762 Dominguez Sola D Ying CY Grandori C Ruggiero L Chen B Li M Galloway DA Gu W Gautier J Dalla Favera R July 2007 Non transcriptional control of DNA replication by c Myc Nature 448 7152 445 451 Bibcode 2007Natur 448 445D doi 10 1038 nature05953 PMID 17597761 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Buganim Yosef Faddah Dina A Cheng Albert W Itskovich Elena Markoulaki Styliani Ganz Kibibi Klemm Sandy L van Oudenaarden Alexander Jaenisch Rudolf 2012 09 Single Cell Expression Analyses during Cellular Reprogramming Reveal an Early Stochastic and a Late Hierarchic Phase Cell T 150 6 s 1209 1222 doi 10 1016 j cell 2012 08 023 ISSN 0092 8674 PMC 3457656 PMID 22980981 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Zaehres H Lensch MW Daheron L Stewart SA Itskovitz Eldor J Daley GQ March 2005 High efficiency RNA interference in human embryonic stem cells Stem Cells 23 3 299 305 doi 10 1634 stemcells 2004 0252 PMID 15749924 Heurtier V Owens N Gonzalez I Mueller F Proux C Mornico D Clerc P Dubois A Navarro P March 2019 The molecular logic of Nanog induced self renewal in mouse embryonic stem cells Nature Communications 10 1 1109 Bibcode 2019NatCo 10 1109H doi 10 1038 s41467 019 09041 z PMC 6406003 PMID 30846691 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Sato Noboru Meijer Laurent Skaltsounis Leandros Greengard Paul Brivanlou Ali H 2004 01 Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK 3 specific inhibitor Nature Medicine angl T 10 1 s 55 63 doi 10 1038 nm979 ISSN 1546 170X Procitovano 9 zhovtnya 2023 Xu Ren He Sampsell Barron Tori L Gu Feng Root Sierra Peck Ruthann M Pan Guangjin Yu Junying Antosiewicz Bourget Jessica Tian Shulan 2008 08 NANOG Is a Direct Target of TGFb Activin Mediated SMAD Signaling in Human ESCs Cell Stem Cell T 3 2 s 196 206 doi 10 1016 j stem 2008 07 001 ISSN 1934 5909 PMC 2758041 PMID 18682241 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Maherali Nimet Ahfeldt Tim Rigamonti Alessandra Utikal Jochen Cowan Chad Hochedlinger Konrad 2008 09 A High Efficiency System for the Generation and Study of Human Induced Pluripotent Stem Cells Cell Stem Cell T 3 3 s 340 345 doi 10 1016 j stem 2008 08 003 ISSN 1934 5909 PMC 3987901 PMID 18786420 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Ichida Justin K Blanchard Joel Lam Kelvin Son Esther Y Chung Julia E Egli Dieter Loh Kyle M Carter Ava C Di Giorgio Francesco P 2009 11 A Small Molecule Inhibitor of Tgf b Signaling Replaces Sox2 in Reprogramming by Inducing Nanog Cell Stem Cell T 5 5 s 491 503 doi 10 1016 j stem 2009 09 012 ISSN 1934 5909 PMC 3335195 PMID 19818703 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Tahiliani Mamta Koh Kian Peng Shen Yinghua Pastor William A Bandukwala Hozefa Brudno Yevgeny Agarwal Suneet Iyer Lakshminarayan M Liu David R 15 travnya 2009 Conversion of 5 Methylcytosine to 5 Hydroxymethylcytosine in Mammalian DNA by MLL Partner TET1 Science angl T 324 5929 s 930 935 doi 10 1126 science 1170116 ISSN 0036 8075 PMC 2715015 PMID 19372391 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Wu Xiaoji Zhang Yi 2017 09 TET mediated active DNA demethylation mechanism function and beyond Nature Reviews Genetics angl T 18 9 s 517 534 doi 10 1038 nrg 2017 33 ISSN 1471 0064 Procitovano 9 zhovtnya 2023 Apostolou Effie Ferrari Francesco Walsh Ryan M Bar Nur Ori Stadtfeld Matthias Cheloufi Sihem Stuart Hannah T Polo Jose M Ohsumi Toshiro K 2013 06 Genome wide Chromatin Interactions of the Nanog Locus in Pluripotency Differentiation and Reprogramming Cell Stem Cell T 12 6 s 699 712 doi 10 1016 j stem 2013 04 013 ISSN 1934 5909 PMC 3725985 PMID 23665121 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Shao Yue Taniguchi Kenichiro Gurdziel Katherine Townshend Ryan F Xue Xufeng Yong Koh Meng Aw Sang Jianming Spence Jason R Gumucio Deborah L 2017 04 Self organized amniogenesis by human pluripotent stem cells in a biomimetic implantation like niche Nature Materials angl T 16 4 s 419 425 doi 10 1038 nmat4829 ISSN 1476 4660 PMC 5374007 PMID 27941807 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Grath Alexander Dai Guohao 2019 12 Direct cell reprogramming for tissue engineering and regenerative medicine Journal of Biological Engineering angl T 13 1 doi 10 1186 s13036 019 0144 9 ISSN 1754 1611 PMC 6373087 PMID 30805026 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Basu Amitava Tiwari Vijay K 23 lipnya 2021 Epigenetic reprogramming of cell identity lessons from development for regenerative medicine Clinical Epigenetics T 13 1 s 144 doi 10 1186 s13148 021 01131 4 ISSN 1868 7083 PMC 8305869 PMID 34301318 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lu Yuancheng Brommer Benedikt Tian Xiao Krishnan Anitha Meer Margarita Wang Chen Vera Daniel L Zeng Qiurui Yu Doudou 2020 12 Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision Nature angl T 588 7836 s 124 129 doi 10 1038 s41586 020 2975 4 ISSN 1476 4687 Procitovano 7 grudnya 2022 Lin Tongxiang Wu Shouhai 1 kvitnya 2015 Reprogramming with Small Molecules instead of Exogenous Transcription Factors Stem Cells International angl T 2015 s e794632 doi 10 1155 2015 794632 ISSN 1687 966X PMC 4397468 PMID 25922608 Procitovano 9 zhovtnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Buckberry Sam Liu Xiaodong Poppe Daniel Tan Jia Ping Sun Guizhi Chen Joseph Nguyen Trung Viet de Mendoza Alex Pflueger Jahnvi 2023 08 Transient naive reprogramming corrects hiPS cells functionally and epigenetically Nature angl T 620 7975 s 863 872 doi 10 1038 s41586 023 06424 7 ISSN 1476 4687 Procitovano 16 grudnya 2023

Дата публікації:
Топ