Пролік — це фармакологічно неактивний препарат або сполука, яка після приймання метаболізується (тобто перетворюється в організмі) у фармакологічно активний препарат. Замість безпосереднього введення препарату можна використовувати відповідний пролік, щоб покращити процес всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення препарату ().
Проліки часто призначені для покращення біодоступності, коли сам препарат погано всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Пролік можна використовувати для покращення того, наскільки вибірково лікарський засіб взаємодіє з клітинами або процесами, які не є його передбачуваною мішенню. Це зменшує несприятливі або небажані ефекти препарату, особливо важливо під час лікування, наприклад хіміотерапії, яка може мати серйозні небажані та ненавмисні побічні ефекти.
Примітка 1: Змінено з реф.
Примітка 2: Таким чином, проліки можна розглядати як «ліки», що містять спеціальні нетоксичні захисні групи, які тимчасово використовуються для зміни або усунення небажаних властивостей у вихідній молекулі.Історія
Багато рослинних екстрактів, які історично використовувалися в медицині, містять глікозиди (похідні цукру) активного агента, які гідролізуються в кишечнику з вивільненням активного та більш біодоступного аглікону. Наприклад, саліцин є β-D-глюкопіранозидом, який розщеплюється естеразами з вивільненням саліцилової кислоти. Аспірин, ацетилсаліцилова кислота, вперше виготовлена Феліксом Гоффманом з Bayer у 1897 році, є синтетичним проліком саліцилової кислоти. Проте, в інших випадках, таких як кодеїн і морфін, введений препарат ферментативно активується з утворенням похідних цукру (морфінглюкуронідів), які є більш активними, ніж вихідна сполука.
Перший синтетичний протимікробний препарат, , відкритий у 1909 році Сахачіро Хата(Sahachiro Hata) в лабораторії Пауля Ерліха, не є токсичним для бактерій, доки організм не перетворить його в активну форму. Подібним чином , перший сульфаніламідний препарат (відкритий Герхардом Домагком у 1932 році), має бути розщеплений в організмі для вивільнення активної молекули, сульфаніламіду. З того часу було виявлено багато інших прикладів.
Терфенадин, перший неседативний антигістамінний засіб, довелося вилучити з ринку через низький ризик серйозних побічних ефектів. Однак було виявлено, що терфенадин є проліками активної молекули фексофенадину, яка не несе в собі таких же ризиків, як вихідна сполука. Тому фексофенадин може бути розміщений на ринку як безпечна заміна оригінального препарату.
Лоратадин, ще один неседативний антигістамінний препарат, є проліком дезлоратадину, який значною мірою відповідає за антигістамінергічні ефекти вихідної сполуки. Проте у цьому випадку вихідна сполука не має побічних ефектів, пов'язаних з терфенадином, тому в даний час (станом на 2024 рік) продаються як лоратадин, так і його [en] дезлоратадин.
Останні проліки
Приблизно 10 % усіх ліків, що продаються в усьому світі, можна вважати проліками. З 2008 року принаймні 30 проліків було схвалено УПМ (FDA). Сім проліків було схвалено у 2015 році та шість у 2017 році. Прикладами схвалених проліків є дабігатран етексилат (схвалений у 2010 році), (2011 рік), софосбувір (2013 рік), тедізолід фосфат (2014 рік), (2015 рік), (2015 рік), (2015 рік), (2017), (2018), тозинамеран (2020) і (2021).
Класифікація
Проліки можна класифікувати на основі того, як організм перетворює проліки в кінцеву активну лікарську форму, на два типи:
- Проліки типу I біоактивуються всередині клітин (внутрішньоклітинно). Прикладами цього є противірусні аналоги нуклеозидів, які повинні бути фосфорильовані, і гіполіпідемічні статини.
- Проліки типу II біоактивуються поза клітинами (позаклітинно), особливо в травних рідинах або в системі кровообігу організму, зокрема в крові . Прикладами проліків типу II є саліцин (описаний вище) і певні антитіла-, ген- або вірус-спрямовані ферментні проліки, що використовуються в хіміотерапії або імунотерапії.
Обидва типи можна додатково класифікувати на підтипи на основі таких факторів як, Тип I місце внутрішньоклітинної біоактивації також є місцем терапевтичної дії, Тип ІІ чи відбувається біоактивація в шлунково-кишкових рідинах або в системі кровообігу.
Тип | Біоактивація сайт | Підтип | Тканинна локалізація біоактивації | Приклади |
---|---|---|---|---|
Тип I | Внутрішньоклітинний | Тип IA | Терапевтичні тканини/клітини-мішені | Ацикловір, фторурацил, циклофосфамід, діетилстильбестрол дифосфат, L-DOPA, меркаптопурин, мітоміцин, зидовудин |
Тип IB | Метаболічні тканини (печінка, клітини слизової оболонки ШКТ, легені тощо) | Карбамазепін, каптоприл, карізопродол, героїн, молсидомін, лефлуномід, паліперидон, фенацетин, примідон, псилоцибін, суліндак, фурсультіамін | ||
Тип II | Позаклітинний | Тип IIA | ШКТ рідини | Лопераміду оксид, оксифенізатин, сульфасалазин |
Тип IIB | Системний кровообіг та інші відділи позаклітинної рідини | Ацетилсаліцилат, бакампіцилін, бамбутерол, хлорамфеніколу сукцинат, дипівефрин, фосфенітоїн, ліздексамфетамін, пралідоксим | ||
Тип IIC | Терапевтичні тканини/клітини-мішені | ADEPTs, GDEPTs, VDEPTs |
Підтипи
Проліки типу IA включають багато антимікробних і хіміотерапевтичних засобів (наприклад, 5-фторурацил).
Препарати типу IB покладаються на метаболічні ферменти, особливо в клітинах печінки, для біоактивації внутрішньоклітинних проліків до активних препаратів.
Проліки типу II біоактивуються позаклітинно, або в середовищі шлунково-кишкових рідин (тип IIA), в системному кровообігу та/або інших компартментах позаклітинної рідини (тип IIB), або поблизу терапевтичних цільових тканин/клітин (тип IIC), покладаючись на загальні ферменти, такі як естерази та фосфатази, або цільові ферменти.
Важливо, що проліки можуть належати до кількох підтипів (тобто змішаного типу). Проліки змішаного типу — це ті, які біоактивуються на кількох ділянках паралельно або послідовно. Наприклад, проліки, які біоактивуються одночасно як у клітинах-мішенях, так і в метаболічних тканинах, можна позначити як проліки типу IA-IB (наприклад, інгібітори HMG Co-A редуктази та деякі хіміотерапевтичні засоби; зверніть увагу на символ «-» застосовується тут). Коли проліки біоактивуються послідовно, наприклад, спочатку в шлунково-кишкових рідинах, а потім системно в клітинах-мішенях, його позначають як проліки «типу IIA-IA» (наприклад, тенофовіру дизопроксил; зверніть увагу на символ «-» тут). Багато антитіло-вірусних і ген-спрямованих ферментних проліків (, , ) і запропоновані препарати, пов'язані з наночастинками або наноносіями, зрозуміло, що можуть бути послідовними проліками змішаного типу. Щоб відрізнити ці два підтипи, символ тире «-» використовується для позначення та вказівки на послідовні етапи біоактивації та призначений для відмінності від символу косої риски «/», який використовується для проліків паралельного змішаного типу.
Див. також
- Попередник (хімія) (Прекурсор)
- Інтоксикація (Toxication)
Примітки
- Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (August 2018). The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development. Nature Reviews. Drug Discovery (En) . 17 (8): 559—587. doi:10.1038/nrd.2018.46. PMID 29700501.
- Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (2009). Chapter 10.5: Elimination (Metabolism and Excretion). Pharmacology: Principles and Practice. Academic Press. с. 216—217. ISBN .
- Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine. Current Medicinal Chemistry. 16 (33): 4481—4489. doi:10.2174/092986709789712835. PMID 19835561.
- Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (May 1985). Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?. Drugs. 29 (5): 455—473. doi:10.2165/00003495-198529050-00002. PMID 3891303.
- Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). Glossary of terms used in medicinal chemistry (IUPAC Recommendations 1998). Pure and Applied Chemistry. 70 (5): 1129—1143. doi:10.1351/pac199870051129.
- Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). (PDF). Pure and Applied Chemistry. 84 (2): 377—410. doi:10.1351/PAC-REC-10-12-04. S2CID 98107080. Архів оригіналу (PDF) за 19 березня 2015. Процитовано 29 липня 2013.
- Sneader W (2000). The discovery of aspirin: a reappraisal. BMJ. 321 (7276): 1591—1594. doi:10.1136/bmj.321.7276.1591. PMC 1119266. PMID 11124191.
- Schrör K (2009). Acetylsalicylic acid. Wiley. ISBN .
- UK Medicines Information Pharmacists Group. New Medicines on the Market: Desloratadine. [ 2007-10-11 у Wayback Machine.] June 2001.
- Wu KM (October 2009). A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives. Pharmaceuticals. 2 (3): 77—81. doi:10.3390/ph2030077. PMC 3978533. PMID 27713225.
- Wu KM, Farrelly JG (July 2007). Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time-dependent toxicity management: nonclinical Pharm/Tox analysis and the role of comparative toxicology. Toxicology. 236 (1–2): 1—6. doi:10.1016/j.tox.2007.04.005. PMID 17507137.; Table 1
- Wu KM (October 2009). A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives. Pharmaceuticals. 2 (3): 77—81. doi:10.3390/ph2030077. PMC 3978533. PMID 27713225.; Table 1
Література
- ПРОЛІКИ // ФЕ
- Жарикова Ю.В. (2021) Лікування COVID-19. Застосування проліків
- Рішко М. В., Кедик А. В., Прилипко Л. Б., Куцин О. О. (2022) НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ В ЛІКУВАННІ РЕВМАТИЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ. С.9-10
- Курс лекцій з фармацевтичної хімії : для студентів мед. ф-ту спец. «Фармація». Кн. 3 / Г. В. Різак. - Ужгород : ФОП Сабов А. М., 2022.-196 с. - С.18,182
Посилання
- (англ.)Спеціальний випуск про проліки: від розробляння до застосування
Це незавершена стаття з фармакології. Ви можете проєкту, виправивши або дописавши її. |
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Prolik ce farmakologichno neaktivnij preparat abo spoluka yaka pislya prijmannya metabolizuyetsya tobto peretvoryuyetsya v organizmi u farmakologichno aktivnij preparat Zamist bezposerednogo vvedennya preparatu mozhna vikoristovuvati vidpovidnij prolik shob pokrashiti proces vsmoktuvannya rozpodilu metabolizmu ta vivedennya preparatu Proliki chasto priznacheni dlya pokrashennya biodostupnosti koli sam preparat pogano vsmoktuyetsya zi shlunkovo kishkovogo traktu Prolik mozhna vikoristovuvati dlya pokrashennya togo naskilki vibirkovo likarskij zasib vzayemodiye z klitinami abo procesami yaki ne ye jogo peredbachuvanoyu mishennyu Ce zmenshuye nespriyatlivi abo nebazhani efekti preparatu osoblivo vazhlivo pid chas likuvannya napriklad himioterapiyi yaka mozhe mati serjozni nebazhani ta nenavmisni pobichni efekti IUPAC viznachennya Spoluka yaka piddayetsya biotransformaciyi pered proyavom farmakologichnih efektiv Primitka 1 Zmineno z ref Primitka 2 Takim chinom proliki mozhna rozglyadati yak liki sho mistyat specialni netoksichni zahisni grupi yaki timchasovo vikoristovuyutsya dlya zmini abo usunennya nebazhanih vlastivostej u vihidnij molekuli IstoriyaBagato roslinnih ekstraktiv yaki istorichno vikoristovuvalisya v medicini mistyat glikozidi pohidni cukru aktivnogo agenta yaki gidrolizuyutsya v kishechniku z vivilnennyam aktivnogo ta bilsh biodostupnogo aglikonu Napriklad salicin ye b D glyukopiranozidom yakij rozsheplyuyetsya esterazami z vivilnennyam salicilovoyi kisloti Aspirin acetilsalicilova kislota vpershe vigotovlena Feliksom Goffmanom z Bayer u 1897 roci ye sintetichnim prolikom salicilovoyi kisloti Prote v inshih vipadkah takih yak kodeyin i morfin vvedenij preparat fermentativno aktivuyetsya z utvorennyam pohidnih cukru morfinglyukuronidiv yaki ye bilsh aktivnimi nizh vihidna spoluka Pershij sintetichnij protimikrobnij preparat vidkritij u 1909 roci Sahachiro Hata Sahachiro Hata v laboratoriyi Paulya Erliha ne ye toksichnim dlya bakterij doki organizm ne peretvorit jogo v aktivnu formu Podibnim chinom pershij sulfanilamidnij preparat vidkritij Gerhardom Domagkom u 1932 roci maye buti rozsheplenij v organizmi dlya vivilnennya aktivnoyi molekuli sulfanilamidu Z togo chasu bulo viyavleno bagato inshih prikladiv Terfenadin pershij nesedativnij antigistaminnij zasib dovelosya viluchiti z rinku cherez nizkij rizik serjoznih pobichnih efektiv Odnak bulo viyavleno sho terfenadin ye prolikami aktivnoyi molekuli feksofenadinu yaka ne nese v sobi takih zhe rizikiv yak vihidna spoluka Tomu feksofenadin mozhe buti rozmishenij na rinku yak bezpechna zamina originalnogo preparatu Loratadin she odin nesedativnij antigistaminnij preparat ye prolikom dezloratadinu yakij znachnoyu miroyu vidpovidaye za antigistaminergichni efekti vihidnoyi spoluki Prote u comu vipadku vihidna spoluka ne maye pobichnih efektiv pov yazanih z terfenadinom tomu v danij chas stanom na 2024 rik prodayutsya yak loratadin tak i jogo en dezloratadin Ostanni prolikiPriblizno 10 usih likiv sho prodayutsya v usomu sviti mozhna vvazhati prolikami Z 2008 roku prinajmni 30 prolikiv bulo shvaleno UPM FDA Sim prolikiv bulo shvaleno u 2015 roci ta shist u 2017 roci Prikladami shvalenih prolikiv ye dabigatran eteksilat shvalenij u 2010 roci 2011 rik sofosbuvir 2013 rik tedizolid fosfat 2014 rik 2015 rik 2015 rik 2015 rik 2017 2018 tozinameran 2020 i 2021 KlasifikaciyaProliki mozhna klasifikuvati na osnovi togo yak organizm peretvoryuye proliki v kincevu aktivnu likarsku formu na dva tipi Proliki tipu I bioaktivuyutsya vseredini klitin vnutrishnoklitinno Prikladami cogo ye protivirusni analogi nukleozidiv yaki povinni buti fosforilovani i gipolipidemichni statini Proliki tipu II bioaktivuyutsya poza klitinami pozaklitinno osoblivo v travnih ridinah abo v sistemi krovoobigu organizmu zokrema v krovi Prikladami prolikiv tipu II ye salicin opisanij vishe i pevni antitila gen abo virus spryamovani fermentni proliki sho vikoristovuyutsya v himioterapiyi abo imunoterapiyi Obidva tipi mozhna dodatkovo klasifikuvati na pidtipi na osnovi takih faktoriv yak Tip I misce vnutrishnoklitinnoyi bioaktivaciyi takozh ye miscem terapevtichnoyi diyi Tip II chi vidbuvayetsya bioaktivaciya v shlunkovo kishkovih ridinah abo v sistemi krovoobigu Klasifikaciya prolikiv Tip Bioaktivaciya sajt Pidtip Tkaninna lokalizaciya bioaktivaciyi PrikladiTip I Vnutrishnoklitinnij Tip IA Terapevtichni tkanini klitini misheni Aciklovir ftoruracil ciklofosfamid dietilstilbestrol difosfat L DOPA merkaptopurin mitomicin zidovudinTip IB Metabolichni tkanini pechinka klitini slizovoyi obolonki ShKT legeni tosho Karbamazepin kaptopril karizoprodol geroyin molsidomin leflunomid paliperidon fenacetin primidon psilocibin sulindak fursultiaminTip II Pozaklitinnij Tip IIA ShKT ridini Loperamidu oksid oksifenizatin sulfasalazinTip IIB Sistemnij krovoobig ta inshi viddili pozaklitinnoyi ridini Acetilsalicilat bakampicilin bambuterol hloramfenikolu sukcinat dipivefrin fosfenitoyin lizdeksamfetamin pralidoksimTip IIC Terapevtichni tkanini klitini misheni ADEPTs GDEPTs VDEPTsPidtipiProliki tipu IA vklyuchayut bagato antimikrobnih i himioterapevtichnih zasobiv napriklad 5 ftoruracil Preparati tipu IB pokladayutsya na metabolichni fermenti osoblivo v klitinah pechinki dlya bioaktivaciyi vnutrishnoklitinnih prolikiv do aktivnih preparativ Proliki tipu II bioaktivuyutsya pozaklitinno abo v seredovishi shlunkovo kishkovih ridin tip IIA v sistemnomu krovoobigu ta abo inshih kompartmentah pozaklitinnoyi ridini tip IIB abo poblizu terapevtichnih cilovih tkanin klitin tip IIC pokladayuchis na zagalni fermenti taki yak esterazi ta fosfatazi abo cilovi fermenti Vazhlivo sho proliki mozhut nalezhati do kilkoh pidtipiv tobto zmishanogo tipu Proliki zmishanogo tipu ce ti yaki bioaktivuyutsya na kilkoh dilyankah paralelno abo poslidovno Napriklad proliki yaki bioaktivuyutsya odnochasno yak u klitinah mishenyah tak i v metabolichnih tkaninah mozhna poznachiti yak proliki tipu IA IB napriklad ingibitori HMG Co A reduktazi ta deyaki himioterapevtichni zasobi zvernit uvagu na simvol zastosovuyetsya tut Koli proliki bioaktivuyutsya poslidovno napriklad spochatku v shlunkovo kishkovih ridinah a potim sistemno v klitinah mishenyah jogo poznachayut yak proliki tipu IIA IA napriklad tenofoviru dizoproksil zvernit uvagu na simvol tut Bagato antitilo virusnih i gen spryamovanih fermentnih prolikiv i zaproponovani preparati pov yazani z nanochastinkami abo nanonosiyami zrozumilo sho mozhut buti poslidovnimi prolikami zmishanogo tipu Shob vidrizniti ci dva pidtipi simvol tire vikoristovuyetsya dlya poznachennya ta vkazivki na poslidovni etapi bioaktivaciyi ta priznachenij dlya vidminnosti vid simvolu kosoyi riski yakij vikoristovuyetsya dlya prolikiv paralelnogo zmishanogo tipu Div takozhPoperednik himiya Prekursor Intoksikaciya Toxication PrimitkiRautio J Meanwell NA Di L Hageman MJ August 2018 The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development Nature Reviews Drug Discovery En 17 8 559 587 doi 10 1038 nrd 2018 46 PMID 29700501 Hacker M Messer WS Bachmann KA 2009 Chapter 10 5 Elimination Metabolism and Excretion Pharmacology Principles and Practice Academic Press s 216 217 ISBN 978 0080919225 Malhotra B Gandelman K Sachse R Wood N Michel MC 2009 The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5 hydroxymethyl tolterodine 5 HMT the active metabolite of tolterodine Current Medicinal Chemistry 16 33 4481 4489 doi 10 2174 092986709789712835 PMID 19835561 Stella VJ Charman WN Naringrekar VH May 1985 Prodrugs Do they have advantages in clinical practice Drugs 29 5 455 473 doi 10 2165 00003495 198529050 00002 PMID 3891303 Wermuth CG Ganellin CR Lindberg P Mitscher LA 1998 Glossary of terms used in medicinal chemistry IUPAC Recommendations 1998 Pure and Applied Chemistry 70 5 1129 1143 doi 10 1351 pac199870051129 Vert M Doi Y Hellwich KH Hess M Hodge P Kubisa P Rinaudo M Schue F 2012 PDF Pure and Applied Chemistry 84 2 377 410 doi 10 1351 PAC REC 10 12 04 S2CID 98107080 Arhiv originalu PDF za 19 bereznya 2015 Procitovano 29 lipnya 2013 Sneader W 2000 The discovery of aspirin a reappraisal BMJ 321 7276 1591 1594 doi 10 1136 bmj 321 7276 1591 PMC 1119266 PMID 11124191 Schror K 2009 Acetylsalicylic acid Wiley ISBN 978 3527321094 UK Medicines Information Pharmacists Group New Medicines on the Market Desloratadine 2007 10 11 u Wayback Machine June 2001 Wu KM October 2009 A New Classification of Prodrugs Regulatory Perspectives Pharmaceuticals 2 3 77 81 doi 10 3390 ph2030077 PMC 3978533 PMID 27713225 Wu KM Farrelly JG July 2007 Regulatory perspectives of Type II prodrug development and time dependent toxicity management nonclinical Pharm Tox analysis and the role of comparative toxicology Toxicology 236 1 2 1 6 doi 10 1016 j tox 2007 04 005 PMID 17507137 Table 1 Wu KM October 2009 A New Classification of Prodrugs Regulatory Perspectives Pharmaceuticals 2 3 77 81 doi 10 3390 ph2030077 PMC 3978533 PMID 27713225 Table 1LiteraturaPROLIKI FE Zharikova Yu V 2021 Likuvannya COVID 19 Zastosuvannya prolikiv Rishko M V Kedik A V Prilipko L B Kucin O O 2022 NESTEROYiDNI PROTIZAPALNI PREPARATI V LIKUVANNI REVMATIChNIH ZAHVORYuVAN S 9 10 Kurs lekcij z farmacevtichnoyi himiyi dlya studentiv med f tu spec Farmaciya Kn 3 G V Rizak Uzhgorod FOP Sabov A M 2022 196 s S 18 182Posilannya angl Specialnij vipusk pro proliki vid rozroblyannya do zastosuvannya Ce nezavershena stattya z farmakologiyi Vi mozhete dopomogti proyektu vipravivshi abo dopisavshi yiyi