Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Зауважте Вікіпедія не дає медичних порад Якщо у вас виникли проблеми зі здоров ям зверніться до лікаря Селінексор англ S

Селінексор

Селінексор
Зауважте, !
Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря.

Селінексор (англ. Selinexor), відомий під брендовою назвою Експовіо та низкою інших — синтетичний лікарський препарат, який відноситься до групи селективних інгібіторів нуклеарного експорту, які застосовуються як протипухлинні засоби. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні експортину-1, а також блокуванні транспорту низки білків, пов'язаних із ростом пухлинних клітин з ядра клітини до цитоплазми, що спричинює зупинку клітинного циклу, наслідком чого стає апоптоз клітин. Селінексор є першим препаратом з таким механізмом дії.

Селінексор
image
Систематична назва (IUPAC)
(2Z)-3-{3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl}-N′-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide
Ідентифікатори
Номер CAS 1393477-72-9
Код ATC L01XX66
PubChem 71481097
DrugBank DB11942
Хімічні дані
Формула C17H11F6N7O 
Мол. маса 443,313 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність НД
Метаболізм гепатичний
Період напіврозпаду 6-8 год.
Виділення НД
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?

℞-only (US)

Шляхи введення перорально

Найбільш поширеними побічними ефектами препарату є нудота (або позиви на нудоту), блювання, зниження апетиту, втрата ваги, діарея, втома, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія та гіпонатріємія.

У липні 2019 року Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) за пришвидшеною процедурою схвалило селінексор для застосування в комбінації з кортикостероїдним гормоном дексаметазоном для лікування дорослих з рецидивом рефрактерної множинної мієломи, які отримували принаймні 4 інші методи лікування, та чиї хвороба стійка до кількох інших форм лікування, включаючи щонайменше два інгібітори протеасоми, щонайменше два імуномодулюючі засоби, та моноклональне антитіло проти CD38. У грудні 2020 року FDA схвалило селінексор у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном для лікування дорослих з множинною мієломою, які отримували принаймні один попередній курс терапії. За даними клінічних досліджень, це було пов'язано з високою частотою серйозних побічних ефектів, включаючи тромбоцитопенію і гіпонатріємію.

Управління з контролю за продуктами і ліками США (FDA) вважає його першим у своєму класі препаратом. Селінексор був схвалений для медичного застосування в Європейському Союзі в березні 2021 року.

Медичне застосування

Селінексор схвалений у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном для лікування дорослих з множинною мієломою, які отримували принаймні один попередній курс терапії. Селінексор також схвалений для застосування в комбінації з дексаметазоном у хворих з рецидивом або рефрактерною множинною мієломою, які отримували принаймні 4 попередні курси терапії, та чия хвороба рефрактерна до принаймні двох інгібіторів протеосом, принаймні двох імуномодулюючих засобів, та моноклонального антитіла проти CD38 (так звана «квадрефрактерна» або «пента-рефрактерна» мієлома), для якої немає інших варіантів лікування. Це перший препарат, схвалений для цього показу.

У червні 2020 року FDA схвалило додаткові покази до застосування селінексору, зокрема для лікування дорослих з рецидивом або рефрактерною дифузною великоклітинною лімфомою, не зазначеної як інша хвороба, включаючи дифузну великоклітинну лімфому, що виникає внаслідок фолікулярної лімфоми, принаймні після 2 курсів системної терапії.

У Європейському Союзі селінексор показаний у комбінації з дексаметазоном для лікування множинної мієломи у дорослих, які отримували принаймні 4 попередні методи лікування, та чия хвороба рефрактерна до принаймні двох інгібіторів протеасоми, двох імуномодулюючих засобів та моноклонального антитіла проти CD38 , і в яких спостерігається прогресування захворювання під час останньої терапії.

Побічні ефекти

У клінічному дослідженні (дослідження BOSTON), яке проводилося для підтвердження схвалення FDA у хворих із множинною мієломою після принаймні одного попереднього курсу терапії (один раз на тиждень у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном один раз на тиждень), найпоширенішими побічними реакціями були цитопенія, шлунково-кишкові та конституційні симптоми та відповідали тим, про які повідомлялося раніше в інших дослідженнях селінексору. Більшість побічних реакцій можна було зменшити за допомогою модифікації дози та/або стандартної підтримуючої терапії. Найпоширенішими негематологічними побічними реакціями були втома (59 %), нудота (50 %), зниження апетиту (35 %) та діарея (32 %), які могли бути віднесеними переважно до 1 та 2 ступеня важкості. Найчастішими побічними реакціями, які можна було б віднести до 3 і 4 ступеня важкості, були тромбоцитопенія (43 %), лімфопенія (38 %), втома (28 %) та анемія (17 %).

Найпоширенішими побічними реакціями (з частотою більшою або рівною 20 %) у хворих з дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою, за винятком змін у лабораторних аналізом, були втома, нудота, діарея, зниження апетиту, зниження ваги, запор, блювота та підвищення температури тіла. Зміни в лабораторних аналізах 3-4 ступеня у більш ніж 15 % випадків були представлені тромбоцитопенією, лімфопенією, нейтропенією, анемією та гіпонатріємією. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 46 % осіб, найчастішими з яких були інфекційні ускладнення. [14] Тромбоцитопенія була основною причиною зміни дози препарату. Шлунково-кишкова токсичність виникла у 80 % хворих, а гіпонатріємія будь-якого ступеня — у 61 %. Побічні реакції з боку центральної нервової системи спостерігалися у 25 % хворих, включаючи запаморочення та зміни психічного стану.

Інструкція препарату містить попередження та запобіжні заходи щодо тромбоцитопенії, нейтропенії, шлунково-кишкової токсичності, гіпонатріємії, серйозних інфекцій, неврологічної токсичності та токсичності для ембріона і плода.

Механізм дії

image
Схематична ілюстрація циклу ядерного транспорту білка RAN. Селінексор пригнічує цей процес на рецепторі нуклеарного експорту (угорі праворуч).

Як і інші селективні інгібітори нуклеарного експорту, селінексор діє шляхом зв'язування з експортином-1(також відомим як XPO1 або CRM1). XPO1 — це , який здійснює нуклеарний транспорт кількох білків, включаючи пухлинні супресори, онкогени та білки, які беруть участь у регулюванні росту клітин, від ядра клітини до цитоплазми; і часто цей процес надмірно виражений, і він неправильно регулюється при кількох типах раку. Інгібуючи протеїн XPO1, інгібітори нуклеарного експорту призводять до накопичення пухлинних супресорів у ядрі злоякісних клітин, і знижують рівень онкогенних продуктів, які стимулюють проліферацію клітин. Це в кінцевому підсумку призводить до зупинки клітинного циклу та загибелі ракових клітин шляхом апоптозу. В умовах in vitro цей ефект не діє на нормальні (незлоякісні) клітини.

Інгібування XPO1 впливає на багато різних клітин організму, що може пояснити частоту побічних реакцій на селінексор. Зокрема, тромбоцитопенія є механічним і дозозалежним ефектом, який виникає у зв'язку з тим, що селінексор спричинює накопичення фактора транскрипції STAT3 в ядрі гемопоетичних стовбурових клітин, запобігаючи їх диференціювання в зрілі мегакаріоцити (клітини, що виробляють тромбоцити), і таким чином уповільнюючи вироблення нових тромбоцитів.

Хімічна структура

Селінексор — це повністю синтетична низькомолекулярна сполука, розроблена за допомогою процесу конструювання ліків на основі структури, відомого як індукована підгонка. Він зв'язується із залишком цистеїну в борозенці нуклеарного експортного сигналу експортину-1. Хоча цей зв'язок є ковалентним, він є частково оборотним.

Історія

Селінексор був розроблений компанією" Karyopharm Therapeutics" — фармацевтичною компанією, яка зосереджена на розробці ліків, спрямованих на нуклеарний транспорт. Препарат був схвалений у США в липні 2019 року на основі клінічного дослідження фази IIb з однією групою. FDA вирішило надати прискорене схвалення селінексору, незважаючи на попередню рекомендацію консультативного комітету FDA, яка проголосувала зі співвідношенням 8–5 за відкладення схвалення препарату до тих пір, поки не будуть відомі результати дослідження фази III, що ще тривала.

Селінексор у комбінації з дексаметазоном отримав прискорене схвалення та отримав статус орфанного препарату. FDA надало схвалення препарату компанії «Karyopharm Therapeutics» під назвою Експовіо.

У червні 2020 року FDA схвалило додаткові показання до застосування селінексору для лікування дорослих з рецидивом або рефрактерною дифузною великоклітинною лімфомою, не зазначеної як інша, включаючи дифузну великоклітинну лімфому, що виникла внаслідок фолікулярної лімфоми, принаймні після двох курсів системної терапії.

Схвалення препарату було засновано на SADAL — багатоцентровому відкритому клінічному дослідженні з одною групою учасників із дифузною великоклітинною лімфомою після 2—5 курсів лікування за стандартними схемами. Учасники отримували селінексор у дозі 60 мг перорально в перший і третій дні кожного тижня.

У грудні 2020 року FDA розширило показання для застосування селінексора, включивши його комбінацію з бортезомібом і дексаметазоном для лікування дорослих з множинною мієломою, які отримували принаймні один попередній курс стандартної терапії.

Суспільство і культура

Юридичний статус

28 січня 2021 року Комітет лікарських препаратів для людей Європейського агентства з лікарських засобів прийняв позитивний висновок, рекомендуючи надати умовну реєстраційну ліцензію на лікарський засіб «Нексповіо» (селінексор), призначений для лікування рецидивів та рефрактерних випадків множинної мієломи. Заявником цього лікарського засобу виступила компанія «Karyopharm Europe GmbH».

Клінічні дослідження

Під кодовою назвою KPT-330 селінексор проходив дослідження на кількох доклінічних моделях раку на тваринах, включаючи рак підшлункової залози, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, лімфоми, та гострі та хронічні лейкемії. Ранні клінічні випробування (фаза I) на людях були проведені на неходжкінській лімфомі, , та широкому спектрі поширених або рефрактерних солідних пухлин, включаючи рак товстої кишки, рак голови та шиї, меланому, рак яєчника, і рак простати. Також повідомлялося про застосування препарату як терапії відчаю у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом.

Основним клінічним дослідженням, яке підтвердило схвалення селінексору для хворих із рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою, було відкрите дослідження 122 пацієнтів, відоме як дослідження STORM. Усі зареєстровані хворі отримували середньозважений курс з 7 попередніх схем лікування, включаючи звичайну хіміотерапію, цільову терапію бортезомібом, карфілзомібом, , та моноклональними антитілами ( або ); майже всі також перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, але в усіх хвороба продовжувала прогресувати. Загальний рівень відповіді на лікування становив 26 %, включаючи дві виражені повні відповіді; 39 % хворих мали мінімальну відповідь або дещо кращу. Середня тривалість відповіді становила 4,4 місяця, медіана виживання без прогресування — 3,7 місяця, а медіана загальної виживаності — 8,6 місяця.

Станом на 2019 рік тривали дослідження у фазі I/II і III, включаючи використання селінексора при інших видах раку, та в комбінації з іншими препаратами, що використовуються для лікування множинної мієломи.

У листопаді 2020 року в журналі «The Lancet» були опубліковані результати багатоцентрового рандомізованого клінічногодослідження III фази (NCT03110562), в якому оцінювали результати лікування 402 учасників з рецидивом або рефрактерною множинною мієломою, які отримували від 1 до 3 попередніх курсів стандартної терапії. Дослідження було розроблено для порівняння ефективності, безпеки та певних параметрів якості життя, пов'язаних зі здоров'ям, при застосуванні селінексору один раз на тиждень у комбінації з прийомом бортезомібу один раз на тиждень та з низькою дозою дексаметазону, а також з дворазовим прийомом бортезомібу і низькими дозами дексаметазону. Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування, а ключовими вторинними кінцевими точками були загальна частота відповіді, частота периферичної нейропатії та інші. Крім того, дослідження BOSTON дозволило пацієнтам з контрольної групи Vd перейти на групу SVd після об'єктивного (кількісного) прогресування захворювання, підтвердженого незалежним комітетом з огляду. Дослідження BOSTON проводилося в більш ніж 150 клінічних центрах по всьому світу.

Хоча у дослідженні була одна з найвищих часток пацієнтів із цитогенетикою високого ризику (~50 %) у порівнянні з іншими дослідженнями Velcade щодо попередньо лікованої мієломи, медіана PFS у групі SVd становила 13,93 місяця порівняно з 9,46 місяцями у групі SVd. Група Vd, що представляє збільшення медіанної виживаності без прогресування на 4,47 місяця (47 %) (відношення ризику [HR]=0,70; p=0,0075). Група SVd також продемонструвала значно більшу частоту загальної відповіді на лікування порівняно з групою Vd (76,4 % проти 62,3 %, p=0,0012). Хворі, які отримували лише одну попередню лінію терапії, також продемонстрували вищу загальну частоту відповіді в групі SVd порівняно з Vd (80,8 % проти 65,7 %, p=0,0082). Важливо, що терапія SVd порівняно з терапією Vd показала збільшення частоти виживання та більшу частоту загальної відпвіді у кількох важливих підгрупах.

Станом на травень 2020 року селінексор проходив клінічні дослідження для лікування COVID-19 у низці закладів, зокрема лікарні Ліхай-Веллі в [[Аллентаун (Пенсільванія)|]Аллентауні] в Пенсільванії.

Примітки

  1. Nexpovio EPAR. European Medicines Agency (EMA). 25 січня 2021. Процитовано 27 травня 2021. (англ.)
  2. Fung HY, Chook YM (Серпень 2014). Atomic basis of CRM1-cargo recognition, release and inhibition. Seminars in Cancer Biology. 27: 52—61. doi:10.1016/j.semcancer.2014.03.002. PMC 4108548. PMID 24631835. (англ.)
  3. Gandhi UH, Senapedis W, Baloglu E, Unger TJ, Chari A, Vogl D, Cornell RF (травень 2018). Clinical Implications of Targeting XPO1-mediated Nuclear Export in Multiple Myeloma. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 18 (5): 335—345. doi:10.1016/j.clml.2018.03.003. PMID 29610030. (англ.)
  4. Feuerstein, Adam (3 липня 2019). FDA approves new multiple myeloma drug despite toxicity concerns. STAT. Процитовано 6 липня 2019. (англ.)
  5. FDA approves new treatment for refractory multiple myeloma. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Пресреліз). 3 липня 2019. оригіналу за 20 листопада 2019. Процитовано 20 листопада 2019. (англ.)
  6. Karyopharm Announces FDA Approval of XPOVIO® (Selinexor) as a Treatment for Patients with Multiple Myeloma After at Least One Prior Therapy. (англ.)
  7. Mulcahy, Nick (3 липня 2019). FDA Approves Selinexor for Refractory Multiple Myeloma. Medscape. Процитовано 6 липня 2019. (англ.)
  8. Drug Trials Snapshots: Xpovio. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 липня 2019. оригіналу за 20 листопада 2019. Процитовано 20 листопада 2019. (англ.)
  9. New Drug Therapy Approvals 2019. U.S. Food and Drug Administration. 31 грудня 2019. Процитовано 15 вересня 2020. (англ.)
  10. Chim CS, Kumar SK, Orlowski RZ, Cook G, Richardson PG, Gertz MA, Giralt S, Mateos MV, Leleu X, Anderson KC (Лютий 2018). Management of relapsed and refractory multiple myeloma: novel agents, antibodies, immunotherapies and beyond. Leukemia. 32 (2): 252—262. doi:10.1038/leu.2017.329. PMC 5808071. PMID 29257139. {{}}: Недійсний |display-authors=6 () (англ.)
  11. Barrett, Jennifer (3 липня 2019). . Pharmacy Times. Архів оригіналу за 12 серпня 2020. Процитовано 7 липня 2019. (англ.)
  12. FDA approves selinexor for relapsed/refractory diffuse large B-cell ly. U.S. Food and Drug Administration. 22 червня 2020. Процитовано 24 червня 2020. (англ.)
  13. Prescribing Information (англ.)
  14. Xpovio- selinexor tablet, film coated. . 19 серпня 2019. Процитовано 20 листопада 2019. (англ.)
  15. Chen C, Siegel D, Gutierrez M, Jacoby M, Hofmeister CC, Gabrail N, Baz R, Mau-Sorensen M, Berdeja JG, Savona M, Savoie L, Trudel S, Areethamsirikul N, Unger TJ, Rashal T, Hanke T, Kauffman M, Shacham S, Reece D (Лютий 2018). Safety and efficacy of selinexor in relapsed or refractory multiple myeloma and Waldenstrom macroglobulinemia. Blood. 131 (8): 855—863. doi:10.1182/blood-2017-08-797886. PMID 29203585. {{}}: Недійсний |display-authors=6 () (англ.)
  16. Drug Approval Package: Xpovio. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 липня 2019. Процитовано 24 червня 2020. (англ.)
  17. Xpovio (selinexor) FDA Approval History. Drugs.com. 3 липня 2019. Процитовано 20 листопада 2019.
  18. . European Medicines Agency (EMA). 29 січня 2021. Архів оригіналу за 1 лютого 2021. Процитовано 1 лютого 2021. (англ.)
  19. Parikh K, Cang S, Sekhri A, Liu D (Жовтень 2014). Selective inhibitors of nuclear export (SINE)--a novel class of anti-cancer agents. Journal of Hematology & Oncology. 7: 78. doi:10.1186/s13045-014-0078-0. PMC 4200201. PMID 25316614.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () (англ.)
  20. Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, Nooka AK, Yee AJ, Huff CA, Moreau P, Dingli D, Cole C, Lonial S, Dimopoulos M, Stewart AK, Richter J, Vij R, Tuchman S, Raab MS, Weisel KC, Delforge M, Cornell RF, Kaminetzky D, Hoffman JE, Costa LJ, Parker TL, Levy M, Schreder M, Meuleman N, Frenzel L, Mohty M, Choquet S, Schiller G, Comenzo RL, Engelhardt M, Illmer T, Vlummens P, Doyen C, Facon T, Karlin L, Perrot A, Podar K, Kauffman MG, Shacham S, Li L, Tang S, Picklesimer C, Saint-Martin JR, Crochiere M, Chang H, Parekh S, Landesman Y, Shah J, Richardson PG, Jagannath S (серпень 2019). Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine. 381 (8): 727—738. doi:10.1056/NEJMoa1903455. PMID 31433920. {{}}: Недійсний |display-authors=6 () (англ.)
  21. KPT-330 OR Selinexor Clinical Trials. ClinicalTrials.gov. Процитовано 20 листопада 2019. (англ.)
  22. Grosicki, Sebastian; Simonova, Maryana; Spicka, Ivan; Pour, Ludek; Kriachok, Iryrna; Gavriatopoulou, Maria; Pylypenko, Halyna; Auner, Holger W.; Leleu, Xavier; Doronin, Vadim; Usenko, Ganna; Bahlis, Nizar J.; Hajek, Roman; Benjamin, Reuben; Dolai, Tuphan K.; Sinha, Dinesh K.; Venner, Christopher P.; Garg, Mamta; Gironella, Mercedes; Jurczyszyn, Artur; Robak, Pawel; Galli, Monica; Wallington-Beddoe, Craig; Radinoff, Atanas; Salogub, Galina; Stevens, Don A.; Basu, Supratik; Liberati, Anna M.; Quach, Hang; Goranova-Marinova, Vesselina S.; Bila, Jelena; Katodritou, Eirini; Oliynyk, Hanna; Korenkova, Sybiryna; Kumar, Jeevan; Jagannath, Sundar; Moreau, Phillipe; Levy, Moshe; White, Darrell; Gatt, Moshe E.; Facon, Thierry; Mateos, Maria V.; Cavo, Michele; Reece, Donna; Anderson, Larry D.; Saint-Martin, Jean-Richard; Jeha, Jacqueline; Joshi, Anita A.; Chai, Yi; Li, Lingling; Peddagali, Vishnuvardhan; Arazy, Melina; Shah, Jatin; Shacham, Sharon; Kauffman, Michael G.; Dimopoulos, Meletios A.; Richardson, Paul G.; Delimpasi, Sosana (14 листопада 2020). Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 396 (10262): 1563—1573. doi:10.1016/S0140-6736(20)32292-3. PMID 33189178. (англ.)
  23. LVHN Among Early Participants to Test Cancer Drug as COVID-19 Treatment (англ.)

Посилання

  • Selinexor. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. (англ.)

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Zauvazhte Vikipediya ne daye medichnih porad Yaksho u vas vinikli problemi zi zdorov yam zvernitsya do likarya Selineksor angl Selinexor vidomij pid brendovoyu nazvoyu Ekspovio ta nizkoyu inshih sintetichnij likarskij preparat yakij vidnositsya do grupi selektivnih ingibitoriv nuklearnogo eksportu yaki zastosovuyutsya yak protipuhlinni zasobi Mehanizm diyi preparatu polyagaye v ingibuvanni eksportinu 1 a takozh blokuvanni transportu nizki bilkiv pov yazanih iz rostom puhlinnih klitin z yadra klitini do citoplazmi sho sprichinyuye zupinku klitinnogo ciklu naslidkom chogo staye apoptoz klitin Selineksor ye pershim preparatom z takim mehanizmom diyi Selineksor Sistematichna nazva IUPAC 2Z 3 3 3 5 Bis trifluoromethyl phenyl 1 2 4 triazol 1 yl N pyrazin 2 ylprop 2 enehydrazide Identifikatori Nomer CAS 1393477 72 9 Kod ATC L01XX66 PubChem 71481097 DrugBank DB11942 Himichni dani Formula C17H11F6N7O Mol masa 443 313 g mol SMILES eMolecules amp PubChem Farmakokinetichni dani Biodostupnist ND Metabolizm gepatichnij Period napivrozpadu 6 8 god Vidilennya ND Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti only US Shlyahi vvedennya peroralno Najbilsh poshirenimi pobichnimi efektami preparatu ye nudota abo pozivi na nudotu blyuvannya znizhennya apetitu vtrata vagi diareya vtoma trombocitopeniya anemiya lejkopeniya ta giponatriyemiya U lipni 2019 roku Upravlinnya z prodovolstva i medikamentiv SShA FDA za prishvidshenoyu proceduroyu shvalilo selineksor dlya zastosuvannya v kombinaciyi z kortikosteroyidnim gormonom deksametazonom dlya likuvannya doroslih z recidivom refrakternoyi mnozhinnoyi miyelomi yaki otrimuvali prinajmni 4 inshi metodi likuvannya ta chiyi hvoroba stijka do kilkoh inshih form likuvannya vklyuchayuchi shonajmenshe dva ingibitori proteasomi shonajmenshe dva imunomodulyuyuchi zasobi ta monoklonalne antitilo proti CD38 U grudni 2020 roku FDA shvalilo selineksor u kombinaciyi z bortezomibom i deksametazonom dlya likuvannya doroslih z mnozhinnoyu miyelomoyu yaki otrimuvali prinajmni odin poperednij kurs terapiyi Za danimi klinichnih doslidzhen ce bulo pov yazano z visokoyu chastotoyu serjoznih pobichnih efektiv vklyuchayuchi trombocitopeniyu i giponatriyemiyu Upravlinnya z kontrolyu za produktami i likami SShA FDA vvazhaye jogo pershim u svoyemu klasi preparatom Selineksor buv shvalenij dlya medichnogo zastosuvannya v Yevropejskomu Soyuzi v berezni 2021 roku Medichne zastosuvannyaSelineksor shvalenij u kombinaciyi z bortezomibom i deksametazonom dlya likuvannya doroslih z mnozhinnoyu miyelomoyu yaki otrimuvali prinajmni odin poperednij kurs terapiyi Selineksor takozh shvalenij dlya zastosuvannya v kombinaciyi z deksametazonom u hvorih z recidivom abo refrakternoyu mnozhinnoyu miyelomoyu yaki otrimuvali prinajmni 4 poperedni kursi terapiyi ta chiya hvoroba refrakterna do prinajmni dvoh ingibitoriv proteosom prinajmni dvoh imunomodulyuyuchih zasobiv ta monoklonalnogo antitila proti CD38 tak zvana kvadrefrakterna abo penta refrakterna miyeloma dlya yakoyi nemaye inshih variantiv likuvannya Ce pershij preparat shvalenij dlya cogo pokazu U chervni 2020 roku FDA shvalilo dodatkovi pokazi do zastosuvannya selineksoru zokrema dlya likuvannya doroslih z recidivom abo refrakternoyu difuznoyu velikoklitinnoyu limfomoyu ne zaznachenoyi yak insha hvoroba vklyuchayuchi difuznu velikoklitinnu limfomu sho vinikaye vnaslidok folikulyarnoyi limfomi prinajmni pislya 2 kursiv sistemnoyi terapiyi U Yevropejskomu Soyuzi selineksor pokazanij u kombinaciyi z deksametazonom dlya likuvannya mnozhinnoyi miyelomi u doroslih yaki otrimuvali prinajmni 4 poperedni metodi likuvannya ta chiya hvoroba refrakterna do prinajmni dvoh ingibitoriv proteasomi dvoh imunomodulyuyuchih zasobiv ta monoklonalnogo antitila proti CD38 i v yakih sposterigayetsya progresuvannya zahvoryuvannya pid chas ostannoyi terapiyi Pobichni efektiU klinichnomu doslidzhenni doslidzhennya BOSTON yake provodilosya dlya pidtverdzhennya shvalennya FDA u hvorih iz mnozhinnoyu miyelomoyu pislya prinajmni odnogo poperednogo kursu terapiyi odin raz na tizhden u kombinaciyi z bortezomibom ta deksametazonom odin raz na tizhden najposhirenishimi pobichnimi reakciyami buli citopeniya shlunkovo kishkovi ta konstitucijni simptomi ta vidpovidali tim pro yaki povidomlyalosya ranishe v inshih doslidzhennyah selineksoru Bilshist pobichnih reakcij mozhna bulo zmenshiti za dopomogoyu modifikaciyi dozi ta abo standartnoyi pidtrimuyuchoyi terapiyi Najposhirenishimi negematologichnimi pobichnimi reakciyami buli vtoma 59 nudota 50 znizhennya apetitu 35 ta diareya 32 yaki mogli buti vidnesenimi perevazhno do 1 ta 2 stupenya vazhkosti Najchastishimi pobichnimi reakciyami yaki mozhna bulo b vidnesti do 3 i 4 stupenya vazhkosti buli trombocitopeniya 43 limfopeniya 38 vtoma 28 ta anemiya 17 Najposhirenishimi pobichnimi reakciyami z chastotoyu bilshoyu abo rivnoyu 20 u hvorih z difuznoyu velikoklitinnoyu V klitinnoyu limfomoyu za vinyatkom zmin u laboratornih analizom buli vtoma nudota diareya znizhennya apetitu znizhennya vagi zapor blyuvota ta pidvishennya temperaturi tila Zmini v laboratornih analizah 3 4 stupenya u bilsh nizh 15 vipadkiv buli predstavleni trombocitopeniyeyu limfopeniyeyu nejtropeniyeyu anemiyeyu ta giponatriyemiyeyu Serjozni pobichni reakciyi sposterigalisya u 46 osib najchastishimi z yakih buli infekcijni uskladnennya 14 Trombocitopeniya bula osnovnoyu prichinoyu zmini dozi preparatu Shlunkovo kishkova toksichnist vinikla u 80 hvorih a giponatriyemiya bud yakogo stupenya u 61 Pobichni reakciyi z boku centralnoyi nervovoyi sistemi sposterigalisya u 25 hvorih vklyuchayuchi zapamorochennya ta zmini psihichnogo stanu Instrukciya preparatu mistit poperedzhennya ta zapobizhni zahodi shodo trombocitopeniyi nejtropeniyi shlunkovo kishkovoyi toksichnosti giponatriyemiyi serjoznih infekcij nevrologichnoyi toksichnosti ta toksichnosti dlya embriona i ploda Mehanizm diyiShematichna ilyustraciya ciklu yadernogo transportu bilka RAN Selineksor prignichuye cej proces na receptori nuklearnogo eksportu ugori pravoruch Yak i inshi selektivni ingibitori nuklearnogo eksportu selineksor diye shlyahom zv yazuvannya z eksportinom 1 takozh vidomim yak XPO1 abo CRM1 XPO1 ce yakij zdijsnyuye nuklearnij transport kilkoh bilkiv vklyuchayuchi puhlinni supresori onkogeni ta bilki yaki berut uchast u regulyuvanni rostu klitin vid yadra klitini do citoplazmi i chasto cej proces nadmirno virazhenij i vin nepravilno regulyuyetsya pri kilkoh tipah raku Ingibuyuchi proteyin XPO1 ingibitori nuklearnogo eksportu prizvodyat do nakopichennya puhlinnih supresoriv u yadri zloyakisnih klitin i znizhuyut riven onkogennih produktiv yaki stimulyuyut proliferaciyu klitin Ce v kincevomu pidsumku prizvodit do zupinki klitinnogo ciklu ta zagibeli rakovih klitin shlyahom apoptozu V umovah in vitro cej efekt ne diye na normalni nezloyakisni klitini Ingibuvannya XPO1 vplivaye na bagato riznih klitin organizmu sho mozhe poyasniti chastotu pobichnih reakcij na selineksor Zokrema trombocitopeniya ye mehanichnim i dozozalezhnim efektom yakij vinikaye u zv yazku z tim sho selineksor sprichinyuye nakopichennya faktora transkripciyi STAT3 v yadri gemopoetichnih stovburovih klitin zapobigayuchi yih diferenciyuvannya v zrili megakariociti klitini sho viroblyayut trombociti i takim chinom upovilnyuyuchi viroblennya novih trombocitiv Himichna strukturaSelineksor ce povnistyu sintetichna nizkomolekulyarna spoluka rozroblena za dopomogoyu procesu konstruyuvannya likiv na osnovi strukturi vidomogo yak indukovana pidgonka Vin zv yazuyetsya iz zalishkom cisteyinu v borozenci nuklearnogo eksportnogo signalu eksportinu 1 Hocha cej zv yazok ye kovalentnim vin ye chastkovo oborotnim IstoriyaSelineksor buv rozroblenij kompaniyeyu Karyopharm Therapeutics farmacevtichnoyu kompaniyeyu yaka zoseredzhena na rozrobci likiv spryamovanih na nuklearnij transport Preparat buv shvalenij u SShA v lipni 2019 roku na osnovi klinichnogo doslidzhennya fazi IIb z odniyeyu grupoyu FDA virishilo nadati priskorene shvalennya selineksoru nezvazhayuchi na poperednyu rekomendaciyu konsultativnogo komitetu FDA yaka progolosuvala zi spivvidnoshennyam 8 5 za vidkladennya shvalennya preparatu do tih pir poki ne budut vidomi rezultati doslidzhennya fazi III sho she trivala Selineksor u kombinaciyi z deksametazonom otrimav priskorene shvalennya ta otrimav status orfannogo preparatu FDA nadalo shvalennya preparatu kompaniyi Karyopharm Therapeutics pid nazvoyu Ekspovio U chervni 2020 roku FDA shvalilo dodatkovi pokazannya do zastosuvannya selineksoru dlya likuvannya doroslih z recidivom abo refrakternoyu difuznoyu velikoklitinnoyu limfomoyu ne zaznachenoyi yak insha vklyuchayuchi difuznu velikoklitinnu limfomu sho vinikla vnaslidok folikulyarnoyi limfomi prinajmni pislya dvoh kursiv sistemnoyi terapiyi Shvalennya preparatu bulo zasnovano na SADAL bagatocentrovomu vidkritomu klinichnomu doslidzhenni z odnoyu grupoyu uchasnikiv iz difuznoyu velikoklitinnoyu limfomoyu pislya 2 5 kursiv likuvannya za standartnimi shemami Uchasniki otrimuvali selineksor u dozi 60 mg peroralno v pershij i tretij dni kozhnogo tizhnya U grudni 2020 roku FDA rozshirilo pokazannya dlya zastosuvannya selineksora vklyuchivshi jogo kombinaciyu z bortezomibom i deksametazonom dlya likuvannya doroslih z mnozhinnoyu miyelomoyu yaki otrimuvali prinajmni odin poperednij kurs standartnoyi terapiyi Suspilstvo i kulturaYuridichnij status 28 sichnya 2021 roku Komitet likarskih preparativ dlya lyudej Yevropejskogo agentstva z likarskih zasobiv prijnyav pozitivnij visnovok rekomenduyuchi nadati umovnu reyestracijnu licenziyu na likarskij zasib Nekspovio selineksor priznachenij dlya likuvannya recidiviv ta refrakternih vipadkiv mnozhinnoyi miyelomi Zayavnikom cogo likarskogo zasobu vistupila kompaniya Karyopharm Europe GmbH Klinichni doslidzhennyaPid kodovoyu nazvoyu KPT 330 selineksor prohodiv doslidzhennya na kilkoh doklinichnih modelyah raku na tvarinah vklyuchayuchi rak pidshlunkovoyi zalozi rak molochnoyi zalozi nedribnoklitinnij rak legen limfomi ta gostri ta hronichni lejkemiyi Ranni klinichni viprobuvannya faza I na lyudyah buli provedeni na nehodzhkinskij limfomi ta shirokomu spektri poshirenih abo refrakternih solidnih puhlin vklyuchayuchi rak tovstoyi kishki rak golovi ta shiyi melanomu rak yayechnika i rak prostati Takozh povidomlyalosya pro zastosuvannya preparatu yak terapiyi vidchayu u paciyentiv z gostrim miyeloyidnim lejkozom Osnovnim klinichnim doslidzhennyam yake pidtverdilo shvalennya selineksoru dlya hvorih iz recidivuyuchoyu abo refrakternoyu mnozhinnoyu miyelomoyu bulo vidkrite doslidzhennya 122 paciyentiv vidome yak doslidzhennya STORM Usi zareyestrovani hvori otrimuvali serednozvazhenij kurs z 7 poperednih shem likuvannya vklyuchayuchi zvichajnu himioterapiyu cilovu terapiyu bortezomibom karfilzomibom ta monoklonalnimi antitilami abo majzhe vsi takozh perenesli transplantaciyu gemopoetichnih stovburovih klitin ale v usih hvoroba prodovzhuvala progresuvati Zagalnij riven vidpovidi na likuvannya stanoviv 26 vklyuchayuchi dvi virazheni povni vidpovidi 39 hvorih mali minimalnu vidpovid abo desho krashu Serednya trivalist vidpovidi stanovila 4 4 misyacya mediana vizhivannya bez progresuvannya 3 7 misyacya a mediana zagalnoyi vizhivanosti 8 6 misyacya Stanom na 2019 rik trivali doslidzhennya u fazi I II i III vklyuchayuchi vikoristannya selineksora pri inshih vidah raku ta v kombinaciyi z inshimi preparatami sho vikoristovuyutsya dlya likuvannya mnozhinnoyi miyelomi U listopadi 2020 roku v zhurnali The Lancet buli opublikovani rezultati bagatocentrovogo randomizovanogo klinichnogodoslidzhennya III fazi NCT03110562 v yakomu ocinyuvali rezultati likuvannya 402 uchasnikiv z recidivom abo refrakternoyu mnozhinnoyu miyelomoyu yaki otrimuvali vid 1 do 3 poperednih kursiv standartnoyi terapiyi Doslidzhennya bulo rozrobleno dlya porivnyannya efektivnosti bezpeki ta pevnih parametriv yakosti zhittya pov yazanih zi zdorov yam pri zastosuvanni selineksoru odin raz na tizhden u kombinaciyi z prijomom bortezomibu odin raz na tizhden ta z nizkoyu dozoyu deksametazonu a takozh z dvorazovim prijomom bortezomibu i nizkimi dozami deksametazonu Pervinnoyu kincevoyu tochkoyu doslidzhennya bula vizhivanist bez progresuvannya a klyuchovimi vtorinnimi kincevimi tochkami buli zagalna chastota vidpovidi chastota periferichnoyi nejropatiyi ta inshi Krim togo doslidzhennya BOSTON dozvolilo paciyentam z kontrolnoyi grupi Vd perejti na grupu SVd pislya ob yektivnogo kilkisnogo progresuvannya zahvoryuvannya pidtverdzhenogo nezalezhnim komitetom z oglyadu Doslidzhennya BOSTON provodilosya v bilsh nizh 150 klinichnih centrah po vsomu svitu Hocha u doslidzhenni bula odna z najvishih chastok paciyentiv iz citogenetikoyu visokogo riziku 50 u porivnyanni z inshimi doslidzhennyami Velcade shodo poperedno likovanoyi miyelomi mediana PFS u grupi SVd stanovila 13 93 misyacya porivnyano z 9 46 misyacyami u grupi SVd Grupa Vd sho predstavlyaye zbilshennya mediannoyi vizhivanosti bez progresuvannya na 4 47 misyacya 47 vidnoshennya riziku HR 0 70 p 0 0075 Grupa SVd takozh prodemonstruvala znachno bilshu chastotu zagalnoyi vidpovidi na likuvannya porivnyano z grupoyu Vd 76 4 proti 62 3 p 0 0012 Hvori yaki otrimuvali lishe odnu poperednyu liniyu terapiyi takozh prodemonstruvali vishu zagalnu chastotu vidpovidi v grupi SVd porivnyano z Vd 80 8 proti 65 7 p 0 0082 Vazhlivo sho terapiya SVd porivnyano z terapiyeyu Vd pokazala zbilshennya chastoti vizhivannya ta bilshu chastotu zagalnoyi vidpvidi u kilkoh vazhlivih pidgrupah Stanom na traven 2020 roku selineksor prohodiv klinichni doslidzhennya dlya likuvannya COVID 19 u nizci zakladiv zokrema likarni Lihaj Velli v Allentaun Pensilvaniya Allentauni v Pensilvaniyi PrimitkiNexpovio EPAR European Medicines Agency EMA 25 sichnya 2021 Procitovano 27 travnya 2021 angl Fung HY Chook YM Serpen 2014 Atomic basis of CRM1 cargo recognition release and inhibition Seminars in Cancer Biology 27 52 61 doi 10 1016 j semcancer 2014 03 002 PMC 4108548 PMID 24631835 angl Gandhi UH Senapedis W Baloglu E Unger TJ Chari A Vogl D Cornell RF traven 2018 Clinical Implications of Targeting XPO1 mediated Nuclear Export in Multiple Myeloma Clinical Lymphoma Myeloma amp Leukemia 18 5 335 345 doi 10 1016 j clml 2018 03 003 PMID 29610030 angl Feuerstein Adam 3 lipnya 2019 FDA approves new multiple myeloma drug despite toxicity concerns STAT Procitovano 6 lipnya 2019 angl FDA approves new treatment for refractory multiple myeloma U S Food and Drug Administration FDA Presreliz 3 lipnya 2019 originalu za 20 listopada 2019 Procitovano 20 listopada 2019 angl Karyopharm Announces FDA Approval of XPOVIO Selinexor as a Treatment for Patients with Multiple Myeloma After at Least One Prior Therapy angl Mulcahy Nick 3 lipnya 2019 FDA Approves Selinexor for Refractory Multiple Myeloma Medscape Procitovano 6 lipnya 2019 angl Drug Trials Snapshots Xpovio U S Food and Drug Administration FDA 16 lipnya 2019 originalu za 20 listopada 2019 Procitovano 20 listopada 2019 angl New Drug Therapy Approvals 2019 U S Food and Drug Administration 31 grudnya 2019 Procitovano 15 veresnya 2020 angl Chim CS Kumar SK Orlowski RZ Cook G Richardson PG Gertz MA Giralt S Mateos MV Leleu X Anderson KC Lyutij 2018 Management of relapsed and refractory multiple myeloma novel agents antibodies immunotherapies and beyond Leukemia 32 2 252 262 doi 10 1038 leu 2017 329 PMC 5808071 PMID 29257139 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij display authors 6 dovidka angl Barrett Jennifer 3 lipnya 2019 Pharmacy Times Arhiv originalu za 12 serpnya 2020 Procitovano 7 lipnya 2019 angl FDA approves selinexor for relapsed refractory diffuse large B cell ly U S Food and Drug Administration 22 chervnya 2020 Procitovano 24 chervnya 2020 angl Prescribing Information angl Xpovio selinexor tablet film coated 19 serpnya 2019 Procitovano 20 listopada 2019 angl Chen C Siegel D Gutierrez M Jacoby M Hofmeister CC Gabrail N Baz R Mau Sorensen M Berdeja JG Savona M Savoie L Trudel S Areethamsirikul N Unger TJ Rashal T Hanke T Kauffman M Shacham S Reece D Lyutij 2018 Safety and efficacy of selinexor in relapsed or refractory multiple myeloma and Waldenstrom macroglobulinemia Blood 131 8 855 863 doi 10 1182 blood 2017 08 797886 PMID 29203585 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij display authors 6 dovidka angl Drug Approval Package Xpovio U S Food and Drug Administration FDA 26 lipnya 2019 Procitovano 24 chervnya 2020 angl Xpovio selinexor FDA Approval History Drugs com 3 lipnya 2019 Procitovano 20 listopada 2019 European Medicines Agency EMA 29 sichnya 2021 Arhiv originalu za 1 lyutogo 2021 Procitovano 1 lyutogo 2021 angl Parikh K Cang S Sekhri A Liu D Zhovten 2014 Selective inhibitors of nuclear export SINE a novel class of anti cancer agents Journal of Hematology amp Oncology 7 78 doi 10 1186 s13045 014 0078 0 PMC 4200201 PMID 25316614 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya angl Chari A Vogl DT Gavriatopoulou M Nooka AK Yee AJ Huff CA Moreau P Dingli D Cole C Lonial S Dimopoulos M Stewart AK Richter J Vij R Tuchman S Raab MS Weisel KC Delforge M Cornell RF Kaminetzky D Hoffman JE Costa LJ Parker TL Levy M Schreder M Meuleman N Frenzel L Mohty M Choquet S Schiller G Comenzo RL Engelhardt M Illmer T Vlummens P Doyen C Facon T Karlin L Perrot A Podar K Kauffman MG Shacham S Li L Tang S Picklesimer C Saint Martin JR Crochiere M Chang H Parekh S Landesman Y Shah J Richardson PG Jagannath S serpen 2019 Oral Selinexor Dexamethasone for Triple Class Refractory Multiple Myeloma The New England Journal of Medicine 381 8 727 738 doi 10 1056 NEJMoa1903455 PMID 31433920 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij display authors 6 dovidka angl KPT 330 OR Selinexor Clinical Trials ClinicalTrials gov Procitovano 20 listopada 2019 angl Grosicki Sebastian Simonova Maryana Spicka Ivan Pour Ludek Kriachok Iryrna Gavriatopoulou Maria Pylypenko Halyna Auner Holger W Leleu Xavier Doronin Vadim Usenko Ganna Bahlis Nizar J Hajek Roman Benjamin Reuben Dolai Tuphan K Sinha Dinesh K Venner Christopher P Garg Mamta Gironella Mercedes Jurczyszyn Artur Robak Pawel Galli Monica Wallington Beddoe Craig Radinoff Atanas Salogub Galina Stevens Don A Basu Supratik Liberati Anna M Quach Hang Goranova Marinova Vesselina S Bila Jelena Katodritou Eirini Oliynyk Hanna Korenkova Sybiryna Kumar Jeevan Jagannath Sundar Moreau Phillipe Levy Moshe White Darrell Gatt Moshe E Facon Thierry Mateos Maria V Cavo Michele Reece Donna Anderson Larry D Saint Martin Jean Richard Jeha Jacqueline Joshi Anita A Chai Yi Li Lingling Peddagali Vishnuvardhan Arazy Melina Shah Jatin Shacham Sharon Kauffman Michael G Dimopoulos Meletios A Richardson Paul G Delimpasi Sosana 14 listopada 2020 Once per week selinexor bortezomib and dexamethasone versus twice per week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma BOSTON a randomised open label phase 3 trial The Lancet 396 10262 1563 1573 doi 10 1016 S0140 6736 20 32292 3 PMID 33189178 angl LVHN Among Early Participants to Test Cancer Drug as COVID 19 Treatment angl PosilannyaSelinexor Drug Information Portal U S National Library of Medicine angl

Дата публікації:
Топ