Конструювання ліків, що часто згадується як раціональне конструювання ліків або просто раціональне конструювання, — винахідницький процес пошуку/створення нових лікарських засобів, базований, як правило, на знаннях про біологічну мішень. Найчастіше препарат є малою органічною молекулою, що активує (індукує) чи пригнічує (інгібує) функцію біомолекули, як правило білкової природи, що, у свою чергу, виражається в терапевтичній ефективності. У широкому розумінні, конструювання ліків включає розробку молекул, що є комплементарними за формою та зарядом до біомолекулярної мішені, з якою вони взаємодіють/зв’язуються. Часто, але не обов'язково, конструювання ліків спирається на методи комп'ютерного моделювання. Цей тип моделювання іноді називають комп'ютерним конструюванням ліків (computer-aided drug design CADD). У свою чергу, конструювання ліків, яке опирається на інформацію про тривимірну будову біомішені, відоме як структура-орієнтоване конструювання ліків (structure-based drug design) або, частіше, мішень-орієнтоване конструювання (target-based drug design). Окрім малих молекул, біофармацевтичні препарати (наприклад терапевтичні антитіла) стають дедалі важливішим класом лікарських засобів; в цьому випадку також розроблені обчислювальні методи для покращення їх спорідненості, селективності та стабільності.
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODNMemN5TDBSeWRXZGtaWE5wWjI1MWEzSXVjRzVuTHpRd01IQjRMVVJ5ZFdka1pYTnBaMjUxYTNJdWNHNW4ucG5n.png)
Фраза "конструювання лікарських засобів" є певною мірою хибною. Більш точний термін - це конструювання лігандів (наприклад, конструювання молекули, яка буде взаємодіяти/зв'язуватися з мішенню). Хоча сучасні підходи до прогнозування афінності є досить успішними, існує багато інших властивостей молекул (таких як біодоступність, метаболічний період напіврозпаду, побічні ефекти і т.д.), які повинні бути оптимізовані, перш ніж ліганд стане безпечним і ефективним препаратом. Ці характеристики часто важко передбачити за допомогою раціональних методів проектування. Тим не менше, через високий рівень відсіювання, особливо під час клінічних етапів дослідження потенційного лікарського засобу, в процесі конструювання ліків більше уваги зосереджують на виборі кандидатів у лікарський засіб (drug-candidates), фізико-хімічні властивості яких, прогнозовано, призведуть до менших ускладнень у процесі розробки та, як наслідок, до створення лікарського засобу. Крім того, in vitro дослідження, доповнені обчислювальними методами, все частіше використовуються на ранніх етапах створення ліків для відбору сполук з більш сприятливими ADME (поглинання (Absorbtion), розподіл (Distribution), метаболізм (Metabolism) та елімінація (Elimination)) і токсикологічними профілями.
Біомішені
Біомолекулярна мішень (найчастіше білок (фермент, рецептор) або нуклеїнова кислота) є ключовою молекулою, яка залучена до конкретного метаболічного/сигнального шляху, пов'язаного із специфічною нозологією чи інфекційністю/виживанням певного мікроорганізму. Активація/інгібування потенційної біомішені не обов'язково спичиняє розвиток захворювання, але, за визначенням, повинна бути залучена у розвиток захворювання. У деяких випадках розробляються малі молекули для активації/інгібування функції біомішені в конкретному метаболічному шляху, що змінюється в результаті розвитку захворювання. Малі молекули (наприклад, агоністи, антагоністи, зворотні агоністи чи модулятори, активатори або інгібітори ферментів, активатори і блокатори іонних каналів тощо) розробляють комплементарними до місць зв’язування з біомішенню (активний центр, алостеричний центр тощо). Малі молекули (лікарські засоби) мають бути розроблені таким чином, щоб вони не впливали на інші важливі "нецільові" ("off-targets") біомолекули (часто трактуються як антимішені), оскільки така взаємодія може призвести до небажаних ефектів. Окремо слід виділити так звану перехресну реактивність (здатність малих молекул неселективно зв'язуватись із цілою групою біомішеней) до споріднених мішеней (високо гомологічнних), що мають подібні сайти зв'язування (активні центри), що також приводить до небажаних ефектів.
Раціональна розробка ліків
На відміну від традиційних методів виявлення лікарських засобів (відомих як класична фармакологія), які покладаються на тестування речовин на культивованих клітинах або на тваринах, а також на визначенні придатності видимих ефектів для лікування, раціональні розробки лікарських засобів (також називають зворотною фармакологією) починаються з гіпотези про те, що модуляція конкретної біологічної мішені може мати терапевтичне значення. Для того, щоб біомолекулу було обрано як мішень, необхідні два основні фрагменти інформації. Перший - доказ того, що модуляція мішені є модифікацією захворювання. Він може бути отриманий, наприклад, від пов’язаних досліджень, які показують зв'язок між мутаціями в біологічній мішені та певними захворюваннями. Другий полягає в тому, що мішень із високою спорідненістю буде зв’язуватися з лікарським засобом. Це означає, що вона здатна зв'язуватися з невеликою молекулою і що її активність може бути модульована малими молекулами.
Після ідентифікації відповідної мішені, її, як правило, клонують, виділяють і очищують. Очищений білок потім використовується для проведення скринінгового аналізу. Додатково можна визначити тривимірну структуру мішені.
Пошук невеликих молекул, які зв'язуються з мішенню, починається шляхом скринінгу бібліотек потенційних лікарських речовин. Це можна виконати за допомогою скринінгового аналізу ("вологий екран"). Крім того, якщо наявна структура мішені, методами віртуального скринінгу можна підшукати кандидатів у лікарський засіб. В ідеалі, сполуки кандидатів повинні бути "лікоподібними", тобто вони повинні володіти властивостями, які, як передбачається, призводять до оральної біодоступності, нвлежної хімічної та метаболічної стабільності, мінімального токсичного ефекту. Для оцінки лікоподібності є кілька методів, таких як «Правило П’яти» Ліпінскі, а також цілий ряд методів обчислювання, наприклад, ліпофільної спорідненості. У науковій літературі також було запропоновано кілька способів прогнозування метаболічних перетворень препаратів.
Через велику кількість властивостей лікарських засобів, які повинні бути одночасно оптимізовані під час процесу конструювання, іноді застосовують багатоцільові методи оптимізації. Врешті, через обмеження в сучасних методах прогнозування активності, конструювання ліків все ще покладається на щасливий випадок і обмежену раціональність.
Органоїди, отримані або з дорослих стовбурових клітин, або з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин, можна вирощувати так, щоб вони нагадували різні органи. Оскільки вони схожі на свої оригінальні органи, органоїди мають великі перспективи для використання в медичних дослідженнях і розробці нових ліків.
Комп’ютерне конструювання ліків
Найважливішою метою конструювання лікарських засобів є прогнозування того, чи буде дана молекула зв'язуватися з мішенню, і якщо так, то наскільки сильно. Найчастіше для оцінки сили міжмолекулярної взаємодії між невеликою молекулою та її біологічною мішенню використовуються молекулярна механіка або молекулярна динаміка. Ці методи також використовуються для прогнозування конформації малих молекул та для моделювання конформаційних змін у мішені, які можуть виникнути, коли невелика молекула зв'язується з нею. Напівемпіричні методи квантової хімії або функціональна теорія щільності часто використовуються для надання оптимізованих параметрів при обчисленні молекулярної механіки, а також забезпечення оцінки електронних властивостей (електростатичний потенціал, поляризовність тощо) кандидата в лікарський засіб, які будуть впливати на спорідненість до зв’язування.
Методи молекулярної механіки також можуть бути використані для отримання напівкількісного прогнозування спорідненості до зв’язування. Також для оцінки спорідненості до зв’язування може бути використана базована на відомостях обчислювальна функція. Ці методи використовують лінійну регресію, апаратне засвоєння, нейронні мережі чи інші статистичні техніки для отримання прогнозованих рівнянь спорідненості до зв'язування шляхом співставлення експериментальних показників спорідненості з одержаними в результаті обчислень енергіями взаємодії між невеликою молекулою та мішенню.
В ідеалі, обчислювальний метод у змозі передбачити спорідненість ще перед тим як сполука буде синтезована, а отже, теоретично, лише одну речовину доведеться синтезувати, економлячи величезну кількість часу та коштів. Реальність полягає в тому, що сучасні обчислювальні методи недосконалі і забезпечують, у кращому випадку, лише якісно точну оцінку спорідненості. На практиці ж і досі проводити численні повторення конструювання, синтезу та тестування, перш ніж відкрити оптимальний препарат. Обчислювальні методи прискорюють розробку шляхом зменшення кількості необхідних повторень і часто передбачують нові структури. Конструювання лікарських засобів за допомогою комп'ютерів може використовуватись на будь-якому з наступних етапів відкриття ліків:
- ідентифікація хітів за допомогою віртуального скринінгу (структура- чи ліганд-орієнтоване конструювання);
- оптимізація спорідненості та вибірковості на шляху «від хіта до лідера» (структура-орієнтоване конструювання, QSAR та ін.);
- оптимізація інших фармацевтичних властивостей лідера при збереженні спорідненості.
Для подолання недостатнього передбачення спорідненості до зв’язування, обчисленої за сучасними розрахунковими функціями, в ході аналізу використовують інформацію про білково-лігандну взаємодію та 3D-структуру сполуки. Для структура-орієнтоване конструювання ліків було розроблено кілька постскринінгових методів аналізу, зосереджених на взаємодії білок-ліганд, з метою покращення збагачення та ефективного видобутку потенційних кандидатів:
1.Консенсусне обчислення
- Вибір кандидатів шляхом голосування за множинними функціями
- Може втратити зв'язок між структурною інформацією про білково-ліганд та критерієм оцінки
2.Кластерний аналіз
- Представлення та групування кандидатів відповідно до білково-лігандної 3D інформації
- Потребує виразного представлення білково-лігандних взаємодій
Типи
Існує два основних типи конструювання ліків. Перший називається ліганд-орієнтоване конструювання ліків, а другий – структура-орієнтоване конструювання.
Ліганд-орієнтоване конструювання ліків
Ліганд-орієнтоване конструювання ліків (або непряме конструювання ліків) спирається на відомості про інші молекули, які зв'язуються з біологічною мішенню, що представляє інтерес. Ці інші молекули можуть бути використані для отримання моделі фармакофору, що визначає мінімальні необхідні структурні характеристики, якими повинна володіти молекула для зв'язування з мішенню. Іншими словами, модель біологічної мішені може бути побудована на основі знань того, що з ним зв'язується, і ця модель, у свою чергу, може бути використана для розробки нових молекулярних утворень, які взаємодіють з мішенню. З іншого боку, можна отримати кількісний взаємозв‘язок між структурою та активністю (QSAR), а разом із ним кореляцію між розрахованими властивостями молекул та їхньою експериментально визначеною біологічною активністю. Ці співвідношення QSAR, у свою чергу, можуть бути використані для прогнозування активності нових аналогів.
Структура-орієнтоване конструювання ліків
Структура-орієнтоване конструювання ліків (або пряме конструювання ліків) спирається на знання тривимірної структури біологічної мішені, отриманої за допомогою таких методів, як рентгенівська кристалографія або ЯМР-спектроскопія. Якщо експериментальна структура мішені недоступна, можливе створення її гомологічної моделі на основі експериментальної структури відповідного білка. Використовуючи структуру біологічної мішені, інтерактивні графіки та інтуїцію медичного хіміка, можуть бути розроблені кандидати в лікарський засіб, які, як передбачається, з високою спорідненістю та селективністю зв'язуватимуться з мішенню. Окрім цього, для виявлення нових кандидатів можна використовувати різні автоматичні обчислювальні процедури.
Сучасні методи структура-орієнтованого конструювання ліків можна розділити приблизно на три основні категорії.
Першим методом є ідентифікація нових лігандів для отриманого рецептора шляхом прочісування великих баз даних 3D-структур малих молекул, щоб знайти ті, які відповідають зв'язувальній кишені рецептора, використовуючи швидкі наближені докінгові програми. Цей метод відомий як віртуальний скринінг.
Друга категорія - розробка нових лігандів de novo. Цей метод полягає в поступовому збиранні невеликих частин молекули ліганду в межах зв'язувальної кишені. Ці частини можуть бути як окремими атомами, так і молекулярними фрагментами. Ключовою перевагою такого методу є можливість запровадження нових структур, які не містяться в жодній базі даних.
Третім методом є оптимізація відомих лігандів шляхом оцінки запропонованих аналогів в межах зв’язуючої порожнини.
Ідентифікація ділянок зв’язування
Ідентифікація ділянок зв’язування – це перший крок структура-орієнтованого конструювання. Якщо структура мішені або доволі схожого гомолога визначається в присутності зв'язуючого ліганду, то потрібно досліджувати структуру саме ліганда , в цьому випадку місце розташування ділянки зв'язування малозначиме. Однак, незайняті алостеричні ділянки зв’язування також можуть представляти інтерес. Крім того, трапляється так, що доступні тільки структури апопротеїну (білка без ліганду), тож надійна ідентифікація вакантних ділянок, які мають потенціал до зв'язування із високоспорідненими лігандами, стає істотно важливою. Коротше кажучи, ідентифікація ділянки зв'язування зазвичай залежить від ідентифікації увігнутих поверхонь білка, які можуть розміщувати молекули розмірів лікарського засобу, що також володіють відповідними "гарячими точками" (гідрофобні поверхні, ділянки водневих зв’язків тощо), які призводять до зв'язування ліганда.
Оцінюючі функції
Структура-орієнтоване конструювання ліків намагається використовувати структуру білків як основу для проектування нових лігандів, застосовуючи принципи молекулярного розпізнавання. Вибіркове високоспоріднене зв'язування з мішенню, як правило, є бажаним, оскільки наводить на більш ефективні препарати з меншою кількістю побічних ефектів. Таким чином, одним із найважливіших принципів конструювання чи досягнення потенційних нових лігандів є прогнозування спорідненості до зв'язування певного ліганду з його мішенню (і відомими антимішенями) та використання прогнозованої спорідненості як критерію відбору.
Одну із раніше загальноприйнятих емпіричних оцінюючих функцій розробив Бем (Böhm) для опису енергії зв'язування лігандів з рецепторами. Ця емпірична оцінююча функція мала наступну форму:
де:
- ΔG0 – емпірично виведений зсув, який частково відповідає загальній втраті трансляційної та ротаційної ентропії ліганду при зв'язуванні
- ΔGhb – внесок водневих зв’язків
- ΔGionic – внесок іонних взаємодій
- ΔGlip – внесок ліпофільних взаємодій, де |A| - площа поверхні ліпофільного контакту між лігандом і рецептором
- ΔGrot – втрати ентропії внаслідок застигання обертання у зв'язку ліганда при з'єднанні
Більш загальне термодинамічне «майстер-рівняння» виглядає наступним чином:
де:
- desolvation – ентальпічні втрати при видаленні ліганда з розчинника
- motion – ентропнічні втрати при зниженні ступеня свободи у момент зв'язування ліганда з його рецептором
- configuration – конформаційна енергія деформації, що затрачається на спрямування ліганда в його "активну" конформацію
- interaction – збільшення ентальпії при "ресольвації" ліганда з його рецептором
Основна ідея полягає в тому, що загальну зв’язуючу вільну енергію можна розкласти на незалежні компоненти, важливі для процесу зв'язування. Кожен компонент відображає певний вид змін вільної енергії під час процесу зв'язування між лігандом і його цільовим рецептором. Майстер-рівняння - це лінійна комбінація цих компонентів. Відповідно до рівняння вільної енергії Гіббса, було побудовано співвідношення між рівноважною константою дисоціації (Kd) та компонентами вільної енергії.
Для оцінки кожного з компонентів майстер-рівняння використовуються різні обчислювальні методи. Наприклад, зміна площі полярної поверхні при зв'язуванні ліганда може бути використана для оцінки енергії десольватації. Кількість обертових зв'язків, застиглих при зв'язуванні лігандів, пропорційна періоду руху. Конфігураційну або деформаційну енергію можна оцінити, використовуючи розрахунки молекулярної механіки. Нарешті, енергія взаємодії може бути оцінена за допомогою таких методів, як зміна неполярної поверхні, статистично виведені потенціали середньої сили, кількість утворених водевих зв'язків тощо. На практиці, компоненти майстер-рівняння придатні для експериментальних даних з використанням множинної лінійної регресії. Це досягається завдяки використанню різноманітного тренувального набору, що включає багато різних типів лігандів і рецепторів, для створення менш точної та більш загальної "глобальної" моделі або більш обмеженого набору лігандів і рецепторів для створення більш точної, але менш загальної "місцевої" моделі.
Приклади
Окремим прикладом раціонального конструювання лікарських засобів є використання тривимірної інформації про біомолекули, отриманої завдяки таким методам, як рентгенівська кристалографія та ЯМР-спектроскопія. Комп'ютерне конструювання ліків, зокрема, стає більш виправданим, коли доступна високороздільна структура цільового протеїну, що зв'язуватиметься з потенційним лігандом. Цей підхід до відкриття лікарських засобів іноді називають структура-орієнтованим конструюванням ліків. Першим однозначним прикладом застосування структура-орієнтованого конструювання, що призвів до затвердженого препарату, є інгібітор карбонагідрази , який затвердили у 1995 році.
Іншим важливим прикладом раціонального конструювання ліків є іматиніб, інгібітор тирозинкінази, розроблений спеціально для протидії гібридному білку bcr-abl, властивого хворим лейкозом (хронічна мієлоїдна лейкемія та інколи гостра лімфолейкоз) носіям філадельфійської хромосоми. Іматиніб суттєво відрізняється від попередніх ліків проти раку, оскільки більшість хіміотерапевтичних представників уражає клітини, що швидко діляться, не диференціюючи ракові клітини від інших тканин.
Додаткові приклади:
- Багато атипових антипсихотиків
- Циметидин, прототипний антагоніст Н2-рецепторів, з якого були розроблені пізніші члени класу
- Селективні інгібітори ЦОГ-2, НПЗЗ
- Енфувіртид, пептидний інгібітор входження ВІЛ
- Небензодіазепіни, такі як золпідем і зопіклон
- Ралтегравір, інгібітор ВІЛ-інтегрази
- СІЗЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), клас антидепресантів
- Занамівір, противірусний препарат
Критика
Було доведено, що надзвичайно жорстка та цілеспрямована природа раціонального конструювання ліків пригнічує серендипність у відкритті лікарських препаратів. Оскільки багато найбільш значущих медичних відкриттів були випадковими, сучасна увага до раціонального конструювання ліків може обмежити прогрес у виявленні лікарських речовин. Більше того, раціональне конструювання ліків може бути обмежене неповним розумінням основних молекулярних процесів захворювання, яке передбачено лікувати.
Див. також
Література
- Глосарій термінів з хімії / уклад. Й. Опейда, О. Швайка ; Ін-т фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л. М. Литвиненка НАН України, Донецький національний університет. — Дон. : Вебер, 2008. — 738 с. — .
Додаткова література
Книги
- Серія книг Drug Discovery (Королівське хімічне товариство, 2010-2023+)
- Серія книг Computer-Aided Drug Discovery and Design (Springer Nature, 2022+)
Журнали
- Фармацевтичний журнал
- Nature Reviews Drug Discovery (сайт, Nature Portfolio)
- Advanced Drug Delivery Reviews (Elsevier)
- Drug Discovery Today (Elsevier)
- Drug Discovery Today: Technologies
- Drug Discovery Today: Disease Models
- Expert Opinion on Drug Discovery (Informa Healthcare)
Ця стаття потребує додаткових для поліпшення її . (березень 2018) |
- Takahashi, Toshio (6 січня 2019). Organoids for Drug Discovery and Personalized Medicine. Annual Review of Pharmacology and Toxicology (англ.). Т. 59, № 1. с. 447—462. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010818-021108. ISSN 0362-1642. Процитовано 6 вересня 2023.
- Mullard, Asher (16 лютого 2023). Mini-organs attract big pharma. Nature Reviews Drug Discovery (англ.). Т. 22, № 3. с. 175—176. doi:10.1038/d41573-023-00030-y. Процитовано 6 вересня 2023.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Konstruyuvannya likiv sho chasto zgaduyetsya yak racionalne konstruyuvannya likiv abo prosto racionalne konstruyuvannya vinahidnickij proces poshuku stvorennya novih likarskih zasobiv bazovanij yak pravilo na znannyah pro biologichnu mishen Najchastishe preparat ye maloyu organichnoyu molekuloyu sho aktivuye indukuye chi prignichuye ingibuye funkciyu biomolekuli yak pravilo bilkovoyi prirodi sho u svoyu chergu virazhayetsya v terapevtichnij efektivnosti U shirokomu rozuminni konstruyuvannya likiv vklyuchaye rozrobku molekul sho ye komplementarnimi za formoyu ta zaryadom do biomolekulyarnoyi misheni z yakoyu voni vzayemodiyut zv yazuyutsya Chasto ale ne obov yazkovo konstruyuvannya likiv spirayetsya na metodi komp yuternogo modelyuvannya Cej tip modelyuvannya inodi nazivayut komp yuternim konstruyuvannyam likiv computer aided drug design CADD U svoyu chergu konstruyuvannya likiv yake opirayetsya na informaciyu pro trivimirnu budovu biomisheni vidome yak struktura oriyentovane konstruyuvannya likiv structure based drug design abo chastishe mishen oriyentovane konstruyuvannya target based drug design Okrim malih molekul biofarmacevtichni preparati napriklad terapevtichni antitila stayut dedali vazhlivishim klasom likarskih zasobiv v comu vipadku takozh rozrobleni obchislyuvalni metodi dlya pokrashennya yih sporidnenosti selektivnosti ta stabilnosti Cikl konstruyuvannya likiv Fraza konstruyuvannya likarskih zasobiv ye pevnoyu miroyu hibnoyu Bilsh tochnij termin ce konstruyuvannya ligandiv napriklad konstruyuvannya molekuli yaka bude vzayemodiyati zv yazuvatisya z mishennyu Hocha suchasni pidhodi do prognozuvannya afinnosti ye dosit uspishnimi isnuye bagato inshih vlastivostej molekul takih yak biodostupnist metabolichnij period napivrozpadu pobichni efekti i t d yaki povinni buti optimizovani persh nizh ligand stane bezpechnim i efektivnim preparatom Ci harakteristiki chasto vazhko peredbachiti za dopomogoyu racionalnih metodiv proektuvannya Tim ne menshe cherez visokij riven vidsiyuvannya osoblivo pid chas klinichnih etapiv doslidzhennya potencijnogo likarskogo zasobu v procesi konstruyuvannya likiv bilshe uvagi zoseredzhuyut na vibori kandidativ u likarskij zasib drug candidates fiziko himichni vlastivosti yakih prognozovano prizvedut do menshih uskladnen u procesi rozrobki ta yak naslidok do stvorennya likarskogo zasobu Krim togo in vitro doslidzhennya dopovneni obchislyuvalnimi metodami vse chastishe vikoristovuyutsya na rannih etapah stvorennya likiv dlya vidboru spoluk z bilsh spriyatlivimi ADME poglinannya Absorbtion rozpodil Distribution metabolizm Metabolism ta eliminaciya Elimination i toksikologichnimi profilyami BiomisheniBiomolekulyarna mishen najchastishe bilok ferment receptor abo nukleyinova kislota ye klyuchovoyu molekuloyu yaka zaluchena do konkretnogo metabolichnogo signalnogo shlyahu pov yazanogo iz specifichnoyu nozologiyeyu chi infekcijnistyu vizhivannyam pevnogo mikroorganizmu Aktivaciya ingibuvannya potencijnoyi biomisheni ne obov yazkovo spichinyaye rozvitok zahvoryuvannya ale za viznachennyam povinna buti zaluchena u rozvitok zahvoryuvannya U deyakih vipadkah rozroblyayutsya mali molekuli dlya aktivaciyi ingibuvannya funkciyi biomisheni v konkretnomu metabolichnomu shlyahu sho zminyuyetsya v rezultati rozvitku zahvoryuvannya Mali molekuli napriklad agonisti antagonisti zvorotni agonisti chi modulyatori aktivatori abo ingibitori fermentiv aktivatori i blokatori ionnih kanaliv tosho rozroblyayut komplementarnimi do misc zv yazuvannya z biomishennyu aktivnij centr alosterichnij centr tosho Mali molekuli likarski zasobi mayut buti rozrobleni takim chinom shob voni ne vplivali na inshi vazhlivi necilovi off targets biomolekuli chasto traktuyutsya yak antimisheni oskilki taka vzayemodiya mozhe prizvesti do nebazhanih efektiv Okremo slid vidiliti tak zvanu perehresnu reaktivnist zdatnist malih molekul neselektivno zv yazuvatis iz ciloyu grupoyu biomishenej do sporidnenih mishenej visoko gomologichnnih sho mayut podibni sajti zv yazuvannya aktivni centri sho takozh privodit do nebazhanih efektiv Racionalna rozrobka likivNa vidminu vid tradicijnih metodiv viyavlennya likarskih zasobiv vidomih yak klasichna farmakologiya yaki pokladayutsya na testuvannya rechovin na kultivovanih klitinah abo na tvarinah a takozh na viznachenni pridatnosti vidimih efektiv dlya likuvannya racionalni rozrobki likarskih zasobiv takozh nazivayut zvorotnoyu farmakologiyeyu pochinayutsya z gipotezi pro te sho modulyaciya konkretnoyi biologichnoyi misheni mozhe mati terapevtichne znachennya Dlya togo shob biomolekulu bulo obrano yak mishen neobhidni dva osnovni fragmenti informaciyi Pershij dokaz togo sho modulyaciya misheni ye modifikaciyeyu zahvoryuvannya Vin mozhe buti otrimanij napriklad vid pov yazanih doslidzhen yaki pokazuyut zv yazok mizh mutaciyami v biologichnij misheni ta pevnimi zahvoryuvannyami Drugij polyagaye v tomu sho mishen iz visokoyu sporidnenistyu bude zv yazuvatisya z likarskim zasobom Ce oznachaye sho vona zdatna zv yazuvatisya z nevelikoyu molekuloyu i sho yiyi aktivnist mozhe buti modulovana malimi molekulami Pislya identifikaciyi vidpovidnoyi misheni yiyi yak pravilo klonuyut vidilyayut i ochishuyut Ochishenij bilok potim vikoristovuyetsya dlya provedennya skriningovogo analizu Dodatkovo mozhna viznachiti trivimirnu strukturu misheni Poshuk nevelikih molekul yaki zv yazuyutsya z mishennyu pochinayetsya shlyahom skriningu bibliotek potencijnih likarskih rechovin Ce mozhna vikonati za dopomogoyu skriningovogo analizu vologij ekran Krim togo yaksho nayavna struktura misheni metodami virtualnogo skriningu mozhna pidshukati kandidativ u likarskij zasib V ideali spoluki kandidativ povinni buti likopodibnimi tobto voni povinni voloditi vlastivostyami yaki yak peredbachayetsya prizvodyat do oralnoyi biodostupnosti nvlezhnoyi himichnoyi ta metabolichnoyi stabilnosti minimalnogo toksichnogo efektu Dlya ocinki likopodibnosti ye kilka metodiv takih yak Pravilo P yati Lipinski a takozh cilij ryad metodiv obchislyuvannya napriklad lipofilnoyi sporidnenosti U naukovij literaturi takozh bulo zaproponovano kilka sposobiv prognozuvannya metabolichnih peretvoren preparativ Cherez veliku kilkist vlastivostej likarskih zasobiv yaki povinni buti odnochasno optimizovani pid chas procesu konstruyuvannya inodi zastosovuyut bagatocilovi metodi optimizaciyi Vreshti cherez obmezhennya v suchasnih metodah prognozuvannya aktivnosti konstruyuvannya likiv vse she pokladayetsya na shaslivij vipadok i obmezhenu racionalnist Organoyidi otrimani abo z doroslih stovburovih klitin abo z indukovanih plyuripotentnih stovburovih klitin mozhna viroshuvati tak shob voni nagaduvali rizni organi Oskilki voni shozhi na svoyi originalni organi organoyidi mayut veliki perspektivi dlya vikoristannya v medichnih doslidzhennyah i rozrobci novih likiv Komp yuterne konstruyuvannya likivNajvazhlivishoyu metoyu konstruyuvannya likarskih zasobiv ye prognozuvannya togo chi bude dana molekula zv yazuvatisya z mishennyu i yaksho tak to naskilki silno Najchastishe dlya ocinki sili mizhmolekulyarnoyi vzayemodiyi mizh nevelikoyu molekuloyu ta yiyi biologichnoyu mishennyu vikoristovuyutsya molekulyarna mehanika abo molekulyarna dinamika Ci metodi takozh vikoristovuyutsya dlya prognozuvannya konformaciyi malih molekul ta dlya modelyuvannya konformacijnih zmin u misheni yaki mozhut viniknuti koli nevelika molekula zv yazuyetsya z neyu Napivempirichni metodi kvantovoyi himiyi abo funkcionalna teoriya shilnosti chasto vikoristovuyutsya dlya nadannya optimizovanih parametriv pri obchislenni molekulyarnoyi mehaniki a takozh zabezpechennya ocinki elektronnih vlastivostej elektrostatichnij potencial polyarizovnist tosho kandidata v likarskij zasib yaki budut vplivati na sporidnenist do zv yazuvannya Metodi molekulyarnoyi mehaniki takozh mozhut buti vikoristani dlya otrimannya napivkilkisnogo prognozuvannya sporidnenosti do zv yazuvannya Takozh dlya ocinki sporidnenosti do zv yazuvannya mozhe buti vikoristana bazovana na vidomostyah obchislyuvalna funkciya Ci metodi vikoristovuyut linijnu regresiyu aparatne zasvoyennya nejronni merezhi chi inshi statistichni tehniki dlya otrimannya prognozovanih rivnyan sporidnenosti do zv yazuvannya shlyahom spivstavlennya eksperimentalnih pokaznikiv sporidnenosti z oderzhanimi v rezultati obchislen energiyami vzayemodiyi mizh nevelikoyu molekuloyu ta mishennyu V ideali obchislyuvalnij metod u zmozi peredbachiti sporidnenist she pered tim yak spoluka bude sintezovana a otzhe teoretichno lishe odnu rechovinu dovedetsya sintezuvati ekonomlyachi velicheznu kilkist chasu ta koshtiv Realnist polyagaye v tomu sho suchasni obchislyuvalni metodi nedoskonali i zabezpechuyut u krashomu vipadku lishe yakisno tochnu ocinku sporidnenosti Na praktici zh i dosi provoditi chislenni povtorennya konstruyuvannya sintezu ta testuvannya persh nizh vidkriti optimalnij preparat Obchislyuvalni metodi priskoryuyut rozrobku shlyahom zmenshennya kilkosti neobhidnih povtoren i chasto peredbachuyut novi strukturi Konstruyuvannya likarskih zasobiv za dopomogoyu komp yuteriv mozhe vikoristovuvatis na bud yakomu z nastupnih etapiv vidkrittya likiv identifikaciya hitiv za dopomogoyu virtualnogo skriningu struktura chi ligand oriyentovane konstruyuvannya optimizaciya sporidnenosti ta vibirkovosti na shlyahu vid hita do lidera struktura oriyentovane konstruyuvannya QSAR ta in optimizaciya inshih farmacevtichnih vlastivostej lidera pri zberezhenni sporidnenosti Dlya podolannya nedostatnogo peredbachennya sporidnenosti do zv yazuvannya obchislenoyi za suchasnimi rozrahunkovimi funkciyami v hodi analizu vikoristovuyut informaciyu pro bilkovo ligandnu vzayemodiyu ta 3D strukturu spoluki Dlya struktura oriyentovane konstruyuvannya likiv bulo rozrobleno kilka postskriningovih metodiv analizu zoseredzhenih na vzayemodiyi bilok ligand z metoyu pokrashennya zbagachennya ta efektivnogo vidobutku potencijnih kandidativ 1 Konsensusne obchislennya Vibir kandidativ shlyahom golosuvannya za mnozhinnimi funkciyami Mozhe vtratiti zv yazok mizh strukturnoyu informaciyeyu pro bilkovo ligand ta kriteriyem ocinki 2 Klasternij analiz Predstavlennya ta grupuvannya kandidativ vidpovidno do bilkovo ligandnoyi 3D informaciyi Potrebuye viraznogo predstavlennya bilkovo ligandnih vzayemodijTipiIsnuye dva osnovnih tipi konstruyuvannya likiv Pershij nazivayetsya ligand oriyentovane konstruyuvannya likiv a drugij struktura oriyentovane konstruyuvannya Ligand oriyentovane konstruyuvannya likiv Ligand oriyentovane konstruyuvannya likiv abo nepryame konstruyuvannya likiv spirayetsya na vidomosti pro inshi molekuli yaki zv yazuyutsya z biologichnoyu mishennyu sho predstavlyaye interes Ci inshi molekuli mozhut buti vikoristani dlya otrimannya modeli farmakoforu sho viznachaye minimalni neobhidni strukturni harakteristiki yakimi povinna voloditi molekula dlya zv yazuvannya z mishennyu Inshimi slovami model biologichnoyi misheni mozhe buti pobudovana na osnovi znan togo sho z nim zv yazuyetsya i cya model u svoyu chergu mozhe buti vikoristana dlya rozrobki novih molekulyarnih utvoren yaki vzayemodiyut z mishennyu Z inshogo boku mozhna otrimati kilkisnij vzayemozv yazok mizh strukturoyu ta aktivnistyu QSAR a razom iz nim korelyaciyu mizh rozrahovanimi vlastivostyami molekul ta yihnoyu eksperimentalno viznachenoyu biologichnoyu aktivnistyu Ci spivvidnoshennya QSAR u svoyu chergu mozhut buti vikoristani dlya prognozuvannya aktivnosti novih analogiv Struktura oriyentovane konstruyuvannya likiv Struktura oriyentovane konstruyuvannya likiv abo pryame konstruyuvannya likiv spirayetsya na znannya trivimirnoyi strukturi biologichnoyi misheni otrimanoyi za dopomogoyu takih metodiv yak rentgenivska kristalografiya abo YaMR spektroskopiya Yaksho eksperimentalna struktura misheni nedostupna mozhlive stvorennya yiyi gomologichnoyi modeli na osnovi eksperimentalnoyi strukturi vidpovidnogo bilka Vikoristovuyuchi strukturu biologichnoyi misheni interaktivni grafiki ta intuyiciyu medichnogo himika mozhut buti rozrobleni kandidati v likarskij zasib yaki yak peredbachayetsya z visokoyu sporidnenistyu ta selektivnistyu zv yazuvatimutsya z mishennyu Okrim cogo dlya viyavlennya novih kandidativ mozhna vikoristovuvati rizni avtomatichni obchislyuvalni proceduri Suchasni metodi struktura oriyentovanogo konstruyuvannya likiv mozhna rozdiliti priblizno na tri osnovni kategoriyi Pershim metodom ye identifikaciya novih ligandiv dlya otrimanogo receptora shlyahom prochisuvannya velikih baz danih 3D struktur malih molekul shob znajti ti yaki vidpovidayut zv yazuvalnij kisheni receptora vikoristovuyuchi shvidki nablizheni dokingovi programi Cej metod vidomij yak virtualnij skrining Druga kategoriya rozrobka novih ligandiv de novo Cej metod polyagaye v postupovomu zbiranni nevelikih chastin molekuli ligandu v mezhah zv yazuvalnoyi kisheni Ci chastini mozhut buti yak okremimi atomami tak i molekulyarnimi fragmentami Klyuchovoyu perevagoyu takogo metodu ye mozhlivist zaprovadzhennya novih struktur yaki ne mistyatsya v zhodnij bazi danih Tretim metodom ye optimizaciya vidomih ligandiv shlyahom ocinki zaproponovanih analogiv v mezhah zv yazuyuchoyi porozhnini Identifikaciya dilyanok zv yazuvannya Identifikaciya dilyanok zv yazuvannya ce pershij krok struktura oriyentovanogo konstruyuvannya Yaksho struktura misheni abo dovoli shozhogo gomologa viznachayetsya v prisutnosti zv yazuyuchogo ligandu to potribno doslidzhuvati strukturu same liganda v comu vipadku misce roztashuvannya dilyanki zv yazuvannya maloznachime Odnak nezajnyati alosterichni dilyanki zv yazuvannya takozh mozhut predstavlyati interes Krim togo traplyayetsya tak sho dostupni tilki strukturi apoproteyinu bilka bez ligandu tozh nadijna identifikaciya vakantnih dilyanok yaki mayut potencial do zv yazuvannya iz visokosporidnenimi ligandami staye istotno vazhlivoyu Korotshe kazhuchi identifikaciya dilyanki zv yazuvannya zazvichaj zalezhit vid identifikaciyi uvignutih poverhon bilka yaki mozhut rozmishuvati molekuli rozmiriv likarskogo zasobu sho takozh volodiyut vidpovidnimi garyachimi tochkami gidrofobni poverhni dilyanki vodnevih zv yazkiv tosho yaki prizvodyat do zv yazuvannya liganda Ocinyuyuchi funkciyi Struktura oriyentovane konstruyuvannya likiv namagayetsya vikoristovuvati strukturu bilkiv yak osnovu dlya proektuvannya novih ligandiv zastosovuyuchi principi molekulyarnogo rozpiznavannya Vibirkove visokosporidnene zv yazuvannya z mishennyu yak pravilo ye bazhanim oskilki navodit na bilsh efektivni preparati z menshoyu kilkistyu pobichnih efektiv Takim chinom odnim iz najvazhlivishih principiv konstruyuvannya chi dosyagnennya potencijnih novih ligandiv ye prognozuvannya sporidnenosti do zv yazuvannya pevnogo ligandu z jogo mishennyu i vidomimi antimishenyami ta vikoristannya prognozovanoyi sporidnenosti yak kriteriyu vidboru Odnu iz ranishe zagalnoprijnyatih empirichnih ocinyuyuchih funkcij rozrobiv Bem Bohm dlya opisu energiyi zv yazuvannya ligandiv z receptorami Cya empirichna ocinyuyucha funkciya mala nastupnu formu D G bind D G 0 D G hb S h b o n d s D G ionic S i o n i c i n t D G lipophilic A D G rot N R O T displaystyle Delta G text bind Delta G text 0 Delta G text hb Sigma h bonds Delta G text ionic Sigma ionic int Delta G text lipophilic left vert A right vert Delta G text rot mathit NROT de DG0 empirichno vivedenij zsuv yakij chastkovo vidpovidaye zagalnij vtrati translyacijnoyi ta rotacijnoyi entropiyi ligandu pri zv yazuvanni DGhb vnesok vodnevih zv yazkiv DGionic vnesok ionnih vzayemodij DGlip vnesok lipofilnih vzayemodij de A plosha poverhni lipofilnogo kontaktu mizh ligandom i receptorom DGrot vtrati entropiyi vnaslidok zastigannya obertannya u zv yazku liganda pri z yednanni Bilsh zagalne termodinamichne majster rivnyannya viglyadaye nastupnim chinom D G bind R T ln K d K d Ligand Receptor Complex D G bind D G desolvation D G motion D G configuration D G interaction displaystyle begin array lll Delta G text bind RT ln K text d 1 3ex K text d dfrac text Ligand text Receptor text Complex 1 3ex Delta G text bind Delta G text desolvation Delta G text motion Delta G text configuration Delta G text interaction end array de desolvation entalpichni vtrati pri vidalenni liganda z rozchinnika motion entropnichni vtrati pri znizhenni stupenya svobodi u moment zv yazuvannya liganda z jogo receptorom configuration konformacijna energiya deformaciyi sho zatrachayetsya na spryamuvannya liganda v jogo aktivnu konformaciyu interaction zbilshennya entalpiyi pri resolvaciyi liganda z jogo receptorom Osnovna ideya polyagaye v tomu sho zagalnu zv yazuyuchu vilnu energiyu mozhna rozklasti na nezalezhni komponenti vazhlivi dlya procesu zv yazuvannya Kozhen komponent vidobrazhaye pevnij vid zmin vilnoyi energiyi pid chas procesu zv yazuvannya mizh ligandom i jogo cilovim receptorom Majster rivnyannya ce linijna kombinaciya cih komponentiv Vidpovidno do rivnyannya vilnoyi energiyi Gibbsa bulo pobudovano spivvidnoshennya mizh rivnovazhnoyu konstantoyu disociaciyi Kd ta komponentami vilnoyi energiyi Dlya ocinki kozhnogo z komponentiv majster rivnyannya vikoristovuyutsya rizni obchislyuvalni metodi Napriklad zmina ploshi polyarnoyi poverhni pri zv yazuvanni liganda mozhe buti vikoristana dlya ocinki energiyi desolvataciyi Kilkist obertovih zv yazkiv zastiglih pri zv yazuvanni ligandiv proporcijna periodu ruhu Konfiguracijnu abo deformacijnu energiyu mozhna ociniti vikoristovuyuchi rozrahunki molekulyarnoyi mehaniki Nareshti energiya vzayemodiyi mozhe buti ocinena za dopomogoyu takih metodiv yak zmina nepolyarnoyi poverhni statistichno vivedeni potenciali serednoyi sili kilkist utvorenih vodevih zv yazkiv tosho Na praktici komponenti majster rivnyannya pridatni dlya eksperimentalnih danih z vikoristannyam mnozhinnoyi linijnoyi regresiyi Ce dosyagayetsya zavdyaki vikoristannyu riznomanitnogo trenuvalnogo naboru sho vklyuchaye bagato riznih tipiv ligandiv i receptoriv dlya stvorennya mensh tochnoyi ta bilsh zagalnoyi globalnoyi modeli abo bilsh obmezhenogo naboru ligandiv i receptoriv dlya stvorennya bilsh tochnoyi ale mensh zagalnoyi miscevoyi modeli PrikladiOkremim prikladom racionalnogo konstruyuvannya likarskih zasobiv ye vikoristannya trivimirnoyi informaciyi pro biomolekuli otrimanoyi zavdyaki takim metodam yak rentgenivska kristalografiya ta YaMR spektroskopiya Komp yuterne konstruyuvannya likiv zokrema staye bilsh vipravdanim koli dostupna visokorozdilna struktura cilovogo proteyinu sho zv yazuvatimetsya z potencijnim ligandom Cej pidhid do vidkrittya likarskih zasobiv inodi nazivayut struktura oriyentovanim konstruyuvannyam likiv Pershim odnoznachnim prikladom zastosuvannya struktura oriyentovanogo konstruyuvannya sho prizviv do zatverdzhenogo preparatu ye ingibitor karbonagidrazi yakij zatverdili u 1995 roci Inshim vazhlivim prikladom racionalnogo konstruyuvannya likiv ye imatinib ingibitor tirozinkinazi rozroblenij specialno dlya protidiyi gibridnomu bilku bcr abl vlastivogo hvorim lejkozom hronichna miyeloyidna lejkemiya ta inkoli gostra limfolejkoz nosiyam filadelfijskoyi hromosomi Imatinib suttyevo vidriznyayetsya vid poperednih likiv proti raku oskilki bilshist himioterapevtichnih predstavnikiv urazhaye klitini sho shvidko dilyatsya ne diferenciyuyuchi rakovi klitini vid inshih tkanin Dodatkovi prikladi Bagato atipovih antipsihotikiv Cimetidin prototipnij antagonist N2 receptoriv z yakogo buli rozrobleni piznishi chleni klasu Selektivni ingibitori COG 2 NPZZ Enfuvirtid peptidnij ingibitor vhodzhennya VIL Nebenzodiazepini taki yak zolpidem i zopiklon Raltegravir ingibitor VIL integrazi SIZZS selektivni ingibitori zvorotnogo zahoplennya serotoninu klas antidepresantiv Zanamivir protivirusnij preparatKritikaBulo dovedeno sho nadzvichajno zhorstka ta cilespryamovana priroda racionalnogo konstruyuvannya likiv prignichuye serendipnist u vidkritti likarskih preparativ Oskilki bagato najbilsh znachushih medichnih vidkrittiv buli vipadkovimi suchasna uvaga do racionalnogo konstruyuvannya likiv mozhe obmezhiti progres u viyavlenni likarskih rechovin Bilshe togo racionalne konstruyuvannya likiv mozhe buti obmezhene nepovnim rozuminnyam osnovnih molekulyarnih procesiv zahvoryuvannya yake peredbacheno likuvati Div takozhFarmacevtichna promislovist Farmacevtichna himiya Medichna himiya Farmaciya Farmacevtika Farmakologiya Biofarmakologiya Farmakogenomika Farmakokinetika Farmakodinamika OrganoyidLiteraturaGlosarij terminiv z himiyi uklad J Opejda O Shvajka In t fiziko organichnoyi himiyi ta vuglehimiyi im L M Litvinenka NAN Ukrayini Doneckij nacionalnij universitet Don Veber 2008 738 s ISBN 978 966 335 206 0 Dodatkova literaturaKnigi Seriya knig Drug Discovery Korolivske himichne tovaristvo 2010 2023 Seriya knig Computer Aided Drug Discovery and Design Springer Nature 2022 Zhurnali Farmacevtichnij zhurnal Nature Reviews Drug Discovery sajt Nature Portfolio Advanced Drug Delivery Reviews Elsevier Drug Discovery Today Elsevier Drug Discovery Today Technologies Drug Discovery Today Disease Models Expert Opinion on Drug Discovery Informa Healthcare Cya stattya potrebuye dodatkovih posilan na dzherela dlya polipshennya yiyi perevirnosti Bud laska dopomozhit udoskonaliti cyu stattyu dodavshi posilannya na nadijni avtoritetni dzherela Zvernitsya na za poyasnennyami ta dopomozhit vipraviti nedoliki Material bez dzherel mozhe buti piddano sumnivu ta vilucheno berezen 2018 Takahashi Toshio 6 sichnya 2019 Organoids for Drug Discovery and Personalized Medicine Annual Review of Pharmacology and Toxicology angl T 59 1 s 447 462 doi 10 1146 annurev pharmtox 010818 021108 ISSN 0362 1642 Procitovano 6 veresnya 2023 Mullard Asher 16 lyutogo 2023 Mini organs attract big pharma Nature Reviews Drug Discovery angl T 22 3 s 175 176 doi 10 1038 d41573 023 00030 y Procitovano 6 veresnya 2023