Фармакокінетика

Фармакокінетика (від грец. φαρμακον — ліки, отрута, зілля, κινητικός — те, що стосується руху) — розділ фармакології, який вивчає надходження (шляхи введення), всмоктування (абсорбцію), розподіл, перетворення (біотрансформацію) лікарських засобів (ЛЗ) в організмі, виведення (екскрецію, ) їх з організму, а також залежність ефективності та переносимості препаратів залежно від цих процесів.

Загальні відомості

Розрізняють клінічну й експериментальну фармакокінетику. Клінічна фармакокінетика досліджує процеси надходження, розподілу, біотрансформації та екскреції лікарських речовин, а також виявлення зв'язків між концентрацією лікарської речовини і (чи) її метаболітів у біологічних рідинах і тканинах та фармакологічним ефектом. Клінічна фармакокінетика визначає таке дозування АФІ, яке забезпечує їх необхідну концентрацію в середовищах організму для досягнення оптимального лікувального ефекту.

Головне завдання експериментальної фармакокінетики — вивчення трансформації лікарських засобів (ЛЗ) в організмі тварин у нормі і при моделюванні різних захворювань.

Основні показники

Для визначення фармакокінетичних показників організм людини чи експериментальної тварини розглядається як особливе біологічне середовище, де відбувається розподіл лікарських засобів в органах, тканинах, клітинах, субклітинних структурах, біотрансформація, а також взаємодія лікарських речовин з тканинними рецепторами.

Одним з основних показників, що визначають ефективність лікарських засобів, є концентрація лікарської речовини в ділянці рецептора або тканини, де відбувається їх взаємодія. Визначити концентрацію лікарських речовин в організмі людини, в окремому органі чи тканині практично неможливо. Для визначення фармакокінетичних параметрів реєструють кількість лікарської речовини в крові, оскільки здебільшого існує залежність між концентрацією речовини в крові і в ділянці рецептора. Ґрунтуючись на отриманих даних, будують графік — фармакокінетичну криву. На осі ординат зазначають концентрацію речовини у плазмі крові, а на осі абсцис — термін дослідження.

Нижче наведено найчастіше вимірювані фармакокінетичні показники: Одиниці дози в таблиці виражаються в молях (моль) і молярній концентрації (М). Щоб виразити показники таблиці в одиницях маси замість кількість речовини, замініть «моль» на «г», а «M» на «г/дм³».

Поняття	Опис	Символ	Одиниці вимірювання	Формула	Приклад
Доза	Кількість призначеного препарату.	D	моль	Параметр для формул	500 ммоль
Інтервал дозування	Часовий проміжок між прийманням ліків.	τ	с	Параметр для формул	24 год
Найвища концентрація,	Найвища концентрація речовини у плазмі крові.	Cmax	М	Пряме вимірювання	60.9 ммоль/л
Максимальний час	Час, протягом якого досягається Cmax.	tmax	с	Пряме вимірювання	3.9 год
Мінімальна концентрація	Найнижча концентрація, лікарського засобу, щодосягається до введення наступної дози.	Cmin	М	Пряме вимірювання	27.7 ммоль/л
Об'єм розподілу	Умовний об'єм рідини, необхідний для рівномірного розподілу (розчину) введеної дози ліків до концентрації, що визначається в крові в момент дослідження.	Vd	м^3	${\displaystyle {D \over C_{0}}}$	6.0 л
Концентрація речовини	Кількість препарату в певному об'ємі плазми крові.	Сk	М	${\displaystyle {D \over V_{d}}}$	83.3 ммоль/л
Період напіввиведення	Час, протягом якого концентрація медикаменту зменшується вдвічі.	t1/2	с	${\displaystyle {ln(2) \over k_{e}}}$	12 год
Константа елімінації	Швидкість виведення речовини з організму. Виражається у частці речовини, що виводиться з організму за одиницю часу.	kel	с^-1		0.0578 год^−1
Швидкість введення	Швидкість введення, яка необхідна для підтримання терепевтичної дози в організмі.	kin	моль/с	${\displaystyle C*Cl}$	50 ммоль/год
Площа під кінетичною кривою "концентрація – час"	ПКК при лінійній кінетичній кривій (лінійній залежності) пропорційна кількості ліків, що знаходяться в системному кровотоку.	ПКК	М*с	${\displaystyle \int _{0}^{\infty }C\operatorname {d} \!t}$	1,320 ммоль/л*год
		ПКК	М*с	${\displaystyle \int _{t}^{t+\tau }C\operatorname {d} \!t}$
Кліренс	Умовний об'єм плазми крові, що звільняється від лікарської речовини за одиницю часу.	Cl	м^3/с		0.38 л/год
Біодоступність	Відносна кількістю ліків, що взаємодіє з тканинними рецепторами. Різниться в залежності від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, від ступеня абсорбції ліків у кров та ін.	${\displaystyle f}$	Безрозмірна величина		0.8

Методи досліджень фармакокінетики

Фармакокінетика розвинулась значною мірою за останні чотири десятиріччя, широко використовуючи фізико-хімічні, біохімічні, математичні, статистичні, радіоімунні, ферментохімічні, спектрофотометричні, хроматографічні, полярографічні методи дослідження для встановлення загальних закономірностей взаємодії лікарської речовини і тканинних мішеней.

Біоаналітичні методи необхідні для побудови кривої "концентрація – час". Для вимірювання концентрації ліків у біологічній рідині, найчастіше в плазмі, застосовують хімічні методи. Точні біоаналітичні методи повинні бути вибірковими та чутливими. Наприклад, мікроскопічний термофорез може бути використаний для кількісної оцінки впливу біологічної рідини на спорідненість лікарського засобу до його мішені.

Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетичні властивості у хімії ліків — властивості молекул ліків, що визначають їхню здатність досягнути місця зв'язування цільової біомакромолекули, а також покинути це місце.

Основні процеси

Основні процеси фармакокінетики:

• Введення
• Всмоктування
• Розподіл
• Перетворення (біотрансформація, метаболізм)
• Виведення (елімінація; екскреція)

Введення

Перший етап обумовлений в організм та вивільненням ліків із лікарської форми.

Речовина може введена ентерально (через травний тракт) та парентерально (минаючи ШКТ). До ентерального належать такі способи: пероральний (проковтування лікарського засобу з подальшим проходженням його травним каналом), сублінгвальний (введення медикаментів під язик) та суббукальний (на слизову щоки), ректальний (у пряму кишку), через зонд.

При сублінгвальному і суббукальному шляхах уведення всмоктування починається досить швидко, препарати виявляють загальну дію, обминають печінковий бар'єр, не вступають у контакт з хлористоводневою кислотою шлунка і ферментами травного каналу. Ентеральний шлях найпростіший і найзручніший для хворого, не вимагає умов стерильності. Але таким чином лікарські засоби піддаються впливу травних соків і можуть втрачати свою активність. Наступний шлях забезпечує вищу біодоступність ЛЗ, оскільки всмоктуються із просвіту прямої кишки через систему нижньої порожнистої вени, таким чином оминаючи печінку. Ректально лікарські засоби вводять у вигляді супозиторіїв (свічок) або клізм.

Парентеральні способи введення лікарські засоби: трансдермально, інгаляційно таін'єкційні (внутрішньовенно, вн.-м'язово, вн.-артеріально, підшкірно, вн.-порожнинно, субарахноїдально, субдурально, субокципітально, внутрішньокістково та ін.).

Трансдермальний (нашкірний) шлях широко використовується в дерматології для безпосереднього впливу на патологічний процес. Деякі речовини мають високу ліпофільність, можуть частково проникати через шкіру, всмоктуватись у кров і виявляти загальну дію. Під час інгаляції, вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських засобів (аерозолів) забезпечує майже таке саме швидке потрапляння їх у кров, як і введення у вену, не супроводжується травмуванням від ін'єкційної голки, що є важливим стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих.

Проте найпоширенішим із парентеральних шляхів уведення є ін'єкційний. Введення у шкіру використовують переважно з діагностичною метою, а також при вакцинації. Підшкірний та внутрішньом'язовий способи використовують у разі неможливості введення речовин через рот або в вену, а також для подовження фармакотерапевтичного ефекту. Внутрішньовенне введення зберігає час, потрібний для всмоктування медикаментів при інших шляхах введення, дає можливість швидко створити в організмі максимальну їх концентрацію і одержати чіткий лікувальний ефект, що дуже важливо у випадках надання невідкладної допомоги. Введення в артерію дозволяє створити в ділянці кровопостачання даною артерією високу концентрацію лікарського засобу. Таким шляхом інколи вводять протипухлинні засоби. Лікарські засоби, які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, можуть бути введені під оболонки мозку — субарахноїдально, субдурально, субокципітально.

Всмоктування

Це процес проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і в тканини до специфічного клітинного рецептора. Процес всмоктування лікарських засобів залежить від способу проникнення (транспорту) їх з місця введення у внутрішнє середовище організму, відокремлене бар'єрними мембранами. Незважаючи на різноманітність цих біологічних структур, принцип проникнення через них подібний. В основі його лежать такі механізми: пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз.

Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилежних напрямах — всередину клітин і назовні. Напрям і швидкість пасивної дифузії визначаються різницею концентрацій речовини по обидва боки мембрани. При полегшеній дифузії відбувається транспорт лікарських засобів через біологічні мембрани за участю молекул специфічних носіїв. Речовини нерозчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітелію кишок не перевищує 1 нм [1] тому через них проникають тільки вода, деякі іони (Na+, К+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного й осмотичного тиску. Активний транспорт — це перенесення молекул лікарських засобів через біологічні мембрани. Піноцитоз (від грец. pino — пити, поглинати, і грец. cytus — клітина) — це корпускулярна абсорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням везикули (вакуолі) навколо речовини, що транспортується як при фагоцитозі.

Розподіл

Розподіл лікарського засобу в біологічних рідинах, органах і тканинах може бути рівномірним і нерівномірним. Істотне значення в розподілі лікарських засобів має їхня властивість розчинятися у воді або в ліпідах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються в тканинах (спирт етиловий, сечовина, пентоксифілін), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, тіопентал натрію, аміназин. Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з надлишком маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у адипоцитах. Це може зменшувати ефективність лікування.

Лікарські засоби можуть накопичуватися у сполучній тканині (), у кістковій (тетрациклін). Місце накопичення і переважний вплив на даний орган не завжди збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст значно менший. Серцеві глікозиди накопичуються в надниркових залозах, а основний ефект їх полягає у стимуляції міокарда.

Перетворення

Біотрансформація (перетворення) лікарських засобів — це біохімічні процеси перетворення (метаболізму) ЛЗ із зміною їхніх фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які можуть виводитись з організму.

Метаболізм лікарських засобів здійснюється за двома напрямками: зі зменшенням фармакологічної активності та токсичності і з підвищенням фармакологічної активності та токсичності. В організмі більшість ЛЗ піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, або біотрансформації, з утворенням полярних, тобто водорозчинних, сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Наприклад, місцевий анестетик прокаїн гідролізується естеразами з утворенням діетиламіноетанолу і параамінобензойної кислоти. Ці сполуки не мають місцевознеболюючої активності. Утворені метаболіти можуть бути активнішими, ніж введені речовини. Так, антидепресант амітриптилін у процесі біотрансформації перетворюється в нортриптилін, який відрізняється вищою фармакологічною активністю. Спирт етиловий перетворюється в організмі в етиловий альдегід, що значно токсичніший.

Лікарські засоби, в тому числі різні хімічні сполуки (ксенобіотики), підлягають біотрансформації в різних органах і тканинах організму, але найактивніше — в печінці (особливо якщо препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар'єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінці кишечника.

Виведення

Екскреція (елімінація) лікарського засобу або його метаболітів з організму є завершальним етапом взаємодії лікарського засобу і організму є виведення (екскреція) препарату (або його метаболітів) різними органами і тканинами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час лактації) залозами та ін. Основним шляхом виведення багатьох лікарських засобів і їх метаболітів з організму є ниркова екскреція (канальцева секреція і реабсорбція) та фільтрація у ниркових клубочках.

Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як: константа швидкості елімінації — К_ел, період напівжиття (напіввиведення) — Т_½(Т_0,5), та кліренс — CL або Cl. К_ел — це відсоток зниження концентрації ЛЗ за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Чим вище К_ел, тим швидше ЛЗ виводиться з крові. Т_½ — характеризує час, впродовж якого концентрація ЛЗ у крові знижується у 2 рази (на 50 %). Загальний кліренс препарату (Cl) — це умовний об'єм крові чи її плазми, що очищається від ЛЗ за одиницю часу.

Див. також

• Фармакодинаміка

Примітки

1. Чекман І. С., Горчакова Н. О. Науково-методичні основи викладання фармакокінетики лікарських засобів студентам медичного факультету / Науковий вісник Національного медичного університету імені О. О. Богомольця Науковий журнал. — 2009, № 3. ISSN 1998-3719
2. Глосарій термінів з хімії / Й. Опейда, О. Швайка. Ін-т фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л. М. Литвиненка НАН України, Донецький національний університет. — Донецьк: «Вебер», 2008. — 758 с. . — ^[]
3. Чекман, Іван (2017). Фармакологія (українською) . Вінниця: Нова Книга. с. 49—52. ISBN .
4. Крайдашенко О.В.та інш., 2014, С.7
5. Крайдашенко О. В.та інш., 2014, С.8-9

Джерела

• ФАРМАКОКІНЕТИКА [ 13 грудня 2014 у Wayback Machine.] // Фармацевтична енциклопедія
• Крайдашенко О.В., Кремзер О.О., Главацький О.М., Саржевська А.В. (2014). КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ (PDF). Запоріжжя 2014. с. 6—20. Процитовано 28 квітня 2023.
• (рос.) ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВ [ 10 листопада 2012 у Wayback Machine.]

Посилання

• ВИВІЛЬНЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН [ 10 березня 2016 у Wayback Machine.] //Фармацевтична енциклопедія
• ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ ЛІКІВ [ 26 червня 2015 у Wayback Machine.] //Фармацевтична енциклопедія