Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Презентація антигену стимулює перетворення Т клітини або на цитотоксичні CD8 клітини або на хелперні CD4 клітини T cell

Рецептор T-клітин

Рецептор T-клітин

 

image
Презентація антигену стимулює перетворення Т-клітини або на «цитотоксичні» CD8+ клітини, або на «хелперні» CD4+ клітини.
T-cell receptor beta locus
Ідентифікатори
СимволTRB
Інші символиTCRB, TRB@
Entrez6957
HUGO12155
OMIM186930
Інша інформація
ЛокусХр. 7 q34
Бета-локус Т-клітинного рецептора
Ідентифікатори
символ TRB
Альт. символи TCRB, TRB@
(ген NCBI) 6957
12155
OMIM 186930
Інші дані
q34

T-cell receptor delta locus
Ідентифікатори
Символ
Інші символиTCRD, TRD@, TCRDV1
Entrez6964
HUGO12252
Інша інформація
ЛокусХр. 14 q11.2
Дельта-локус Т-клітинного рецептора
Ідентифікатори
символ
Альт. символи TCRD, TRD@, TCRDV1
(ген NCBI) 6964
12252
Інші дані
q11.2

Т-клітиний рецептор (англ. TCR) — це білковий комплекс, що знаходиться на поверхні Т-клітин (Т-лімфоцитів), який відповідає за розпізнавання фрагментів антигену, як пептидів, зв'язаних з молекулами головного комплексу гістосумісності (ГКГС, MHC). Зв'язування між TCR і антигенними пептидами має відносно низьку спорідненість і з біологічної точки зору є дегенеративним (тобто багато TCR розпізнають один і той же антигенний пептид, а багато антигенних пептидів розпізнаються одним і тим же TCR).

TCR складається з двох різних білкових ланцюгів (тобто, це гетеродимер). У людей у 95 % Т-клітин TCR складається з альфа (α) і бета (β) ланцюгів (кодуються генами TRA і TRB відповідно), тоді як у 5 % Т-клітин TCR складається з гамма і дельта (γ/δ) ланцюгів (кодуються генами TRG і TRD відповідно). Це співвідношення змінюється під час онтогенезу та при хворобах (наприклад, лейкемії). Воно також відрізняється між видами. Ортологи 4-х локусів були дослідженні (маповані) для різних видів. Кожен локус може продукувати різноманітні поліпептиди з константними та варіабельними ділянками.

Коли TCR взаємодіє з антигенним пептидом і MHC (пептид/MHC), Т-лімфоцит активується за допомогою сигнальної трансдукції, тобто серії біохімічних подій, опосередкованих асоційованими ферментами, корецепторами, спеціалізованими молекулами-адаптерами та активованими або вивільненими факторами транскрипції. За механізмом ініціації рецептора TCR належить до сімейства некаталітичних тирозинофосфорильованих рецепторів (NTR).

Історія

У 1982 році нобелівський лауреат Джеймс П. Еллісон вперше відкрив Т-клітинний рецептор. Потім Так Ва Мак та Марк М. Девіс ідентифікували кДНК, що кодують TCR людини та миші відповідно у 1984 році. Це відкриття дозволили розкрити сутність і структуру невловимого TCR, відомого раніше як «Святий Грааль імунології». Це дозволило вченим з усього світу провести дослідження TCR, що призвело до важливих відкриттів у галузі , імунотерапії раку та .

Структурні характеристики

TCR — це пов'язаний дисульфідом мембранний гетеродимерний білок, який зазвичай складається з дуже варіабельних альфа (α) і бета (β) ланцюгів, що експресуються як частина комплексу з інваріантними молекулами ланцюга CD3. Т-клітини, що експресують цей рецептор, називаються α:β (або αβ) Т-клітинами, хоча меншість Т-клітин експресують альтернативний рецептор, утворений змінними гамма (γ) і дельта (δ) ланцюгами, які називаються γδ Т-клітинами .

Кожен ланцюг складається з двох позаклітинних доменів: варіабельної (V) та константної (C) ділянок, обидва домени суперсімейства імуноглобулінів (IgSF) утворюють антипаралельні β-листки. Константна ділянка знаходиться проксимальніше клітинної мембрани, за нею слідують трансмембранна ділянка і короткий цитоплазматичний хвіст, тоді як варіабельна ділянка зв'язується з комплексом пептид/МНС.

Варіабельний домен як α-ланцюга TCR, так і β-ланцюга має три гіперваріабельні ділянки або ділянки, що визначають комплементарність (CDR). Існує також додаткова ділянка гіперваріабельності β-ланцюга (HV4), яка зазвичай не контактує з антигеном і, отже, не вважається CDR. 

Залишки в цих варіабельних доменах розташовані в двох ділянках TCR, на межі α- і β-ланцюгів і в каркасній ділянці β-ланцюга, яка, як вважають, знаходиться поблизу комплексу CD3-сигналу трансдукції. CDR3 є основним CDR, відповідальним за розпізнавання процесованого антигену, хоча також було показано, що CDR1 альфа-ланцюга взаємодіє з N-кінцевою частиною антигенного пептиду, тоді як CDR1 β-ланцюга взаємодіє з C-кінцевою частиною антигенного пептиду.

Вважається, що CDR2 розпізнає MHC. Вважається, що CDR4 β-ланцюга не бере участі в розпізнаванні антигенів, але було показано, що він взаємодіє з суперантигенами .

Незмінний домен TCR складається з коротких сполучених послідовностей, в яких залишок цистеїну утворює дисульфідні зв'язки, які утворюють зв'язок між двома ланцюгами.

TCR є членом суперсімейства імуноглобулінів, великої групи білків, що беруть участь у зв'язуванні, розпізнаванні та адгезії; сімейство названо на честь антитіл (також називаються імуноглобулінами). TCR подібний до напівантитіла, що складається з одного важкого та одного легкого ланцюга, за винятком того, що важкий ланцюг не містить фракції, що кристалізується (Fc). Дві субодиниці TCR скручені разом. У той час як антитіло використовує свою Fc-область для зв'язування з Fc-рецепторами на лейкоцитах, TCR вже прикріплений до клітинної мембрани. Однак він не може сам опосередковувати передачу сигналу через його короткий цитоплазматичний хвіст, тому TCR все ще потребує молекул CD3 і зета для здійснення передачі сигналу замість нього, так само, як антитіла вимагають зв'язування з FcR, щоб ініціювати передачу сигналу. Таким чином, взаємодія MHC-TCR-CD3 для Т-клітин функціонально подібна до взаємодії антиген(Ag)-імуноглобулін(Ig)-FcR для мієлоїдних лейкоцитів і взаємодії Ag-Ig-CD79 для В-клітин.

Походження різноманітності TCR

Формування різноманітності TCR подібне до антитіл і рецепторів В-клітин (BCR) виникає в основному внаслідок генетичної рекомбінації ДНК-кодованих сегментів в окремих соматичних Т-клітинах шляхом соматичної V(D)J рекомбінації за допомогою рекомбіназ RAG1 і RAG2. Однак, на відміну від імуноглобулінів, гени TCR не зазнають соматичної гіпермутації, а Т-клітини не експресують індуковану активацією цитидиндеаміназу (AID). Процес рекомбінації, що створює різноманітність BCR (антитіл і TCR, є унікальним для лімфоцитів (Т- і В-клітин) на ранніх стадіях їх розвитку в первинних лімфоїдних органах (тимус для Т-клітин, кістковий мозок для В-клітин).

Кожен рекомбінований TCR має унікальну антигенну специфічність, що визначається структурою антигенозв'язуючого сайту, утвореного α і β ланцюгами у випадку αβ Т-клітин або γ і δ ланцюгами у випадку γδ Т-клітин.

  • Альфа-ланцюг TCR генерується рекомбінацією VJ, тоді як бета-ланцюг генерується рекомбінацією VDJ (обидва включають випадкове з'єднання генних сегментів для створення повного ланцюга TCR).
  • Аналогічно, генерація гамма-ланцюга TCR включає VJ-рекомбінацію, тоді як генерація дельта-ланцюга TCR відбувається шляхом VDJ-рекомбінації.

Перетин цих специфічних ділянок (V і J для альфа- або гамма-ланцюга; V, D і J для бета- або дельта-ланцюга) відповідає ділянці CDR3, яка є важливою для розпізнавання пептидів/MHC (див. вище).

Саме унікальна комбінація сегментів у цій ділянці, а також паліндромні та випадкові додавання нуклеотидів (відповідно названі «P-» та «N-») пояснює ще більшу різноманітність специфічності рецепторів Т-клітин для процесованих антигенних пептидів. .

Пізніше під час розвитку окремі петлі CDR TCR можуть бути повторно відредаговані на периферії поза тимусом шляхом реактивації рекомбіназ за допомогою процесу, який називається ревізією (редагуванням) TCR що змінює його антигенну специфічність.

Комплекс TCR

У плазматичній мембрані ланцюги α і β зв'язуються з шістьма додатковими адаптерними білками, утворюючи октамерний комплекс. Комплекс містить як α, так і β ланцюги, що утворюють ліганд-зв'язуючий сайт, і сигнальні модулі CD3 δ, CD3γ, CD3ε і CD3ζ в стехіометрії TCR α β — CD3εγ — CD3εδ — CD3ζζ. Заряджені залишки в трансмембранному домені кожної субодиниці утворюють полярні взаємодії, що забезпечує коректну та стабільну збірку комплексу. Цитоплазматичний хвіст TCR надзвичайно короткий, отже, адаптерні білки CD3 містять сигнальні повторювані послідовності (мотиви), необхідні для поширення сигналу від активованого TCR в клітину. Сигнальними мотивами, які беруть участь у передачі сигналів TCR, є залишки тирозину в цитоплазматичному хвості цих адаптерних білків, які можуть бути фосфорильовані у разі зв'язування TCR-pMHC. Залишки тирозину знаходяться в певній амінокислотній послідовності підпису Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), де Y, L, I вказують на залишки тирозину, лейцину та ізолейцину, x позначає будь-які амінокислоти, індекс 6-8 позначає послідовність довжиною від 6 до 8 амінокислот. Цей мотив дуже поширений в рецепторах-активаторах сімейства некаталітичних тирозинофосфорильованих рецепторів (NTR) і називається мотивом активації на основі імунорецепторів тирозину (ITAM). CD3δ, CD3γ і CD3ε містять по одному ITAM, тоді як CD3ζ містить три ITAM. Всього комплекс TCR містить 10 ITAM. Фосфорильовані ITAM діють як сайт зв'язування для SH2-доменів додатково залучених білків.

Розпізнавання антигену

image
Т-клітинний рецептор у комплексі з MHC I та II

Кожна Т-клітина експресує клональні TCR, які розпізнають специфічний пептид, прикріплений до молекули MHC (pMHC), або на MHC класу II на поверхні антигенопрезенувальних клітин (АПК) або на MHC класу I на будь-якому іншому типі клітин. Унікальною особливістю Т-клітин є їхня здатність розрізняти пептиди, отримані від власних здорових клітин, і пептиди від чужорідних або аномальних (наприклад, інфікованих або пухлинних) клітин організму. Клітини, що представляють антиген, не розрізняють власні та чужорідні пептиди і зазвичай експресують велику кількість власних pMHC на своїй клітинній поверхні та лише кілька копій будь-якого чужорідного pMHC. Наприклад, було показано, що клітини, інфіковані ВІЛ, мають лише 8-46 ВІЛ-специфічних pMHC поруч із 100 000 загальних pMHC на клітину.

Оскільки Т-клітини зазнають позитивної селекції в тимусі, існує деяка спорідненість між власними pMHC та TCR, тим не менш, передача сигналів рецептора Т-клітин не повинна активуватися власним pMHC, щоб власні здорові клітини ігнорувалися Т-клітинами. Однак, коли ці самі клітини містять навіть незначні кількості pMHC, отриманого з патогену, Т-клітини повинні активуватися та ініціювати імунні реакції. Здатність Т-клітин ігнорувати здорові клітини, але реагувати, коли ці самі клітини експресують невелику кількість чужорідних pMHC, відома як антигенна дискримінація.

Для цього Т-клітини мають дуже високий ступінь антигенної специфічності, незважаючи на те, що спорідненість до ліганду пептид/MHC досить низька в порівнянні з іншими типами рецепторів. Спорідненості, що визначається, як константа дисоціації (KD), між TCR і рМНС вимірювалась за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (SPR), і була в діапазоні 1-100 мкМ, при швидкості асоціації (ко) 1000-10000 М−1 s−1 і швидкість дисоціації (koff) 0,01 -0,1 s−1. Для порівняння, цитокіни мають спорідненість KD=10-600 пМ до свого рецептора. Було показано, що навіть зміна однієї амінокислоти в презентованому пептиді, яка впливає на спорідненість pMHC до TCR, зменшує відповідь Т-клітин і не може бути компенсована більш високою концентрацією pMHC. Спостерігається негативна кореляція між швидкістю дисоціації комплексу pMHC-TCR і силою Т-клітинної відповіді. Це означає, що pMHC, які зв'язують TCR протягом тривалого часу, ініціюють сильнішу активацію Т-клітини. Крім того, Т-клітини дуже чутливі. Для активації достатньо взаємодії з одним pMHC. Крім того відповідь Т-клітин на антиген відбувається дуже швидко. Т-клітини швидко сканують pMHC на АПК, щоб збільшити шанс знайти специфічний pMHC. В середньому Т-клітина «оглядає» 20 АПК на годину.

Запропоновано різні моделі молекулярних механізмів, які лежать в основі високоспецифічного та високочутливого процесу розрізнення антигену. Окупаційна модель просто припускає, що відповідь TCR пропорційна кількості pMHC, зв'язаних з рецептором. Враховуючи цю модель, менший час життя пептиду можна компенсувати більш високою концентрацією, щоб максимальна реакція Т-клітини залишалася незмінною. Однак цього не спостерігається в експериментах, і модель була відкинута. Найбільш прийнята точка зору полягає в тому, що існує так звана «коректура» (proofreading). Кінетична модель «коректури» передбачає, що клітинний сигнал не створюється безпосередньо під час зв'язування ліганду з рецептором, а часова затримка між фактом утворення такого зв'язку і вихідним сигналом забезпечується серією проміжних етапів. Такими проміжними етапами «коректури» можуть бути кілька раундів фосфорилювання тирозину. Ці етапи вимагають енергії і тому не відбуваються спонтанно, лише коли рецептор тільки зв'язаний зі своїм лігандом. Таким чином, тільки ліганди з високою афінністю, які зв'язуються з TCR протягом достатньо тривалого часу, можуть ініціювати потрібний сигнал. Усі проміжні етапи є оборотними, так що після від'єднання ліганду рецептор повертається до свого початкового нефосфорильованого стану. Ця модель передбачає, що максимальна реакція Т-клітин зменшується для pMHC із меншим часом життя. Експерименти підтвердили цю модель. Базова модель кінетичної коректури створює компроміс між чутливістю та специфічністю. Збільшення кількості етапів «коректури» підвищує специфічність, але знижує чутливість рецептора. Таким чином, тільки цієї моделі недостатньо, щоб пояснити високу чутливість і специфічність TCR, які спостерігалися (Altan Bonnet2005). Було запропоновано кілька моделей, які розширюють кінетичну коректурну модель, але докази щодо них досі є суперечливими.

Чутливість до антигену вища у тих Т-клітин, які вже мали з ним контакт, ніж у наївних (неактивованих) Т-клітин. Наївні Т-клітини проходять процес дозрівання функціональної авідності без зміни афінності (спорідненості). Він заснований на тому факті, що ефекторна Т-клітина і Т-клітина-пам'яті (які вже мала контакт з антигеном) менше залежать від костимулюючих сигналів і від вищої концентрації антигену, ніж наївна Т-клітина.

Сигнальний шлях

Основною функцією комплексу TCR є ідентифікація специфічно зв'язаного антигена, отриманого від потенційного патогена, і викликання чіткої та критичної реакції. У той же час він повинен ігнорувати будь-який власний антиген і толерувати непатогенні антигени (наприклад, харчові). Механізм передачі сигналу, за допомогою якого Т-клітина викликає цю відповідь при контакті зі своїм унікальним антигеном, називається активацією Т-клітин. Після зв'язування з pMHC TCR ініціює сигнальний каскад, що включає активацію фактора транскрипції та ремоделювання цитоскелета, що призводить до активації Т-клітин. Активні Т-клітини виділяють цитокіни, швидко проліферують, мають цитотоксичну активність і диференціюються на ефекторні клітини та клітини пам'яті. Коли активується TCR, Т-клітини утворюють імунологічний синапс, що дозволяє їм залишатися в контакті з АПК протягом кількох годин. На популяційному рівні активація Т-клітин залежить від сили стимуляції TCR, крива доза-відповідь ліганду на продукцію цитокінів є сигмоїдною. Однак активація Т-клітин на рівні однієї клітини може характеризуватися реакцією, подібною до цифрового перемикача, що означає, що Т-клітина повністю активується, якщо стимул вищий за заданий поріг, інакше Т-клітина залишається в неактивованому стані. Проміжного стану активації немає. Чітка сигмоподібність кривої доза-відповідь на рівні популяції є результатом того, що окремі Т-клітини мають дещо різні пороги.

Для повної активації Т-клітинам потрібні три сигнали. Сигнал 1 подається рецептором Т-клітин при розпізнаванні специфічного антигену на молекулі МНС. Сигнал 2 надходить від костимуляторних рецепторів, таких як CD28, представлених на поверхні інших імунних клітин. Проявляється лише тоді, коли інфекція виявляється вродженою імунною системою, це «сигнал, що вказує на небезпеку». Ця двосигнальна система гарантує, що Т-клітини реагують лише на патогени, а не на власні антигени. Додатковий третій сигнал забезпечується цитокінами, які регулюють диференціацію Т-клітин у різні підгрупи ефекторних Т-клітин. Існує безліч молекул, залучених до складного біохімічного процесу (трансмембранна передача сигналів), за допомогою якого відбувається активація Т-клітин. Нижче детально описано каскад сигналізації.

Активація рецепторів

Початковий запуск відбувається за механізмом, загальним для всіх членів сімейства рецепторів NTR. Після того, як TCR зв'язує специфічний pMHC, залишки мотивів імунорецепторів, що активуються на основі тирозину (ITAM) у його адаптерних білках CD3 фосфорилюються. Залишки служать місцями стикування для висхідних сигнальних молекул, які можуть поширювати сигнал. Фосфорилювання ITAM опосередковується кіназою Src Lck. Lck прикріплюється до плазматичної мембрани шляхом зв'язування з корецептором CD4 або CD8, залежно від підтипу Т-клітин. CD4 експресується на Т-клітинах-хелперах і регуляторних Т-клітинах і є специфічним для МНС класу II. CD8, з іншого боку, специфічний для MHC класу I, експресується на цитотоксичних Т-клітинах. Зв'язування корецептора з MHC приводить Lck в безпосередню близькість до CD3 ITAM. Було показано, що 40 % Lck активні ще до того, як TCR зв'язує pMHC, і тому мають здатність постійно фосфорилювати TCR. Тонічну передачу сигналів TCR можна уникнути завдяки наявності фосфатази CD45, яка усуває фосфорилювання із залишків тирозину та інгібує ініціацію сигналу. Після зв'язування баланс активності кінази та активності фосфатази порушується, що призводить до надлишку фосфорилювання та ініціювання сигналу. Як таке збудження досягається за допомогою зв'язування TCR, все ще обговорюється. Запропоновано моделі, що передбачають конформаційну зміну TCR, агрегацію TCR та кінетичну сегрегацію. Тирозинкіназа Fyn може брати участь у фосфорилюванні ITAM, але не є важливою для передачі сигналів TCR.

Проксимальний сигнал TCR

Фосфорильовані ITAM в цитоплазматичних хвостах CD3 залучають протеїн-тирозинкіназу Zap70, яка може зв'язуватися з фосфорильованими залишками тирозину за допомогою домену SH2. Це призводить до того, що Zap70 знаходиться в безпосередній близькості від Lck, що призводить до його фосфорилювання та активації Lck. Lck фосфорилює ряд різних білків сигнального шляху TCR. Після активації Zap70 здатний фосфорилювати численні залишки тирозину трансмембранного білка LAT. LAT — це білок каркаса, пов'язаний з мембраною. Він сам по собі не має ніякої каталітичної активності, але забезпечує сайти зв'язування для сигнальних молекул через фосфорильовані залишки тирозину. LAT зв'язується з іншим білком Slp-76 через адаптерний білок Grap2, який забезпечує додаткові сайти зв'язування. Разом LAT і Slp-76 забезпечують платформу для набору багатьох сигнальних молекул, що знаходяться нижче по ходу. Приблизивши ці сигнальні молекули, вони можуть бути активовані Lck, Zap70 та іншими кіназами. Таким чином, комплекс LAT/Slp76 діє як висококооперативна сигналосома.

Молекули, які зв'язують комплекс LAT/Slp76, включають: фосфоліпазу C γ1 (PLCγ1), SOS через адаптер Grb2 , Itk, Vav, Nck1 і Fyb .

Передача сигналу до ядра

PLCγ є дуже важливим ферментом сигнального шляху, оскільки він генерує вторинні молекули-мессенджери. Він активується тирозинкіназою Itk, яка залучається до клітинної мембрани шляхом зв'язування з фосфатидилінозитолом (3,4,5)-трифосфатом (PIP3). PIP3 виробляється під дією фосфоінозитид-3-кінази (PI-3K), яка фосфорилює фосфатидилінозитол 4,5-бісфосфат (PIP2) з утворенням PIP3. Невідомо, що PI-3K активується самим рецептором Т-клітин, але є докази того, що CD28, костимуляторний рецептор, що забезпечує другий сигнал, здатний активувати PI-3K. Взаємодія між PLCγ, Itk і PI-3K може бути точкою на шляху, де інтегруються перший і другий сигнал. Тільки якщо присутні обидва сигнали, PLCγ активується. Після того, як PLCγ активується фосфорилюванням, він гідролізує PIP2 на дві вторинні молекули-месенджери, а саме на мембранно-зв'язаний діацилгліцерин (DAG) і розчинний інозитол-1,4,5-трифосфат (IP3).

Ці вторинні молекули-месенджери посилюють сигнал TCR і розподіляють попередню локалізовану активацію по всій клітині та активують білкові каскади, які в кінцевому підсумку призводять до активації факторів транскрипції . Факторами транскрипції, які беруть участь у сигнальному шляху Т-клітин, є NFAT, NF-κB і AP1, гетеродимер білків Fos і Jun . Усі три фактори транскрипції необхідні для активації транскрипції гена інтерлейкіну-2 (IL2).

NFAT

Активація NFAT залежить від кальцієвої сигналізації. IP3, вироблений PLC-γ, більше не зв'язується з мембраною і швидко дифундує в клітині. Зв'язування IP3 з рецепторами кальцієвих каналів ендоплазматичного ретикулуму (ER) індукує вивільнення кальцію (Ca2+) в цитозоль. Низька концентрація Ca2+ в ER викликає кластеризацію STIM1 на мембрані ER, що, у свою чергу, призводить до активації каналів CRAC клітинної мембрани, що дозволяє додатковому кальцію надходити в цитозоль із позаклітинного простору. Тому рівень Ca2+ в Т-клітині сильно підвищується. Цей цитозольний кальцій зв'язує кальмодулін, викликаючи конформаційні зміни білка, щоб потім він міг зв'язувати та активувати кальциневрин. Кальциневрин, у свою чергу, дефосфорилює NFAT. У деактивованому стані NFAT не може потрапити в ядро, оскільки його послідовність ядерної локалізації (NLS) не може бути розпізнана ядерними транспортерами через фосфорилювання за допомогою GSK-3. При дефосфорилюванні кальциневрином можлива транслокація NFAT в ядро. Крім того, є докази того, що PI-3K через сигнальні молекули рекрутує протеїнкіназу AKT до клітинної мембрани. AKT здатний деактивувати GSK3 і, таким чином, пригнічувати фосфорилювання NFAT, що може сприяти активації NFAT.

NF-κB

Активація NF-κB ініціюється DAG, другим, мембранно-зв'язаним продуктом гідролізу PLCγ PIP2. DAG зв'язує і залучає протеїнкіназу Cθ (PKCθ) до мембрани, де вона може активувати пов'язаний з мембраною білок CARMA1 . Потім CARMA1 зазнає конформаційних змін, які дозволяють йому олігомеризувати та зв'язувати адаптерні білки BCL10, домену CARD і MALT1 . Цей багатосубодиниковий комплекс зв'язує убіквітин-лігазу TRAF6. Убіквітинування TRAF6 служить каркасом для залучення NEMO, IκB кінази (IKK) і TAK1. TAK 1 фосфорилює IKK, який, у свою чергу, фосфорилює інгібітор NF-κB I-κB, що призводить до убіквітинування та подальшої деградації I-κB. I-κB блокує NLS NF-κB, таким чином запобігаючи його транслокації в ядро. Після деградації I-κB він не може зв'язуватися з NF-κB, і NLS NF-κB стає доступним для ядерної транслокації.

AP1

Активація AP1 включає три сигнальні шляхи MAPK. Цей шлях для передачі сигналу використовує каскад фосфорилювання з трьох послідовно діючих протеїнкіназ. Три шляхи MAPK в Т-клітинах включають кінази різної специфічності, що належать до кожної з сімейств MAP3K, MAP2K, MAPK. Початкова активація здійснюється за допомогою GTPase Ras або Rac, які фосфорилюють MAP3K. Каскад із залученням ферментів Raf, MEK1, ERK призводить до фосфорилювання Jun, конформаційна зміна дозволяє Jun зв'язуватися з Fos і, отже, утворювати AP-1. Потім AP-1 діє як фактор транскрипції. Raf активується через другий месенджер DAG, SOS і Ras. DAG набирає серед інших білків білок, що вивільняє гуанілнуклеотиди RAS (RasGRP), фактор обміну гуанін нуклеотидів (GEF), до мембрани. RasGRP активує малу GTPазу Ras шляхом обміну гуанозиндифосфату (GDP), зв'язаного з Ras, на гуанозинтрифосфат (GTP). Ras також може бути активований фактором обміну гуанінових нуклеотидів SOS, який зв'язується з сигналосомою LAT. Потім Ras ініціює каскад MAPK. Другий каскад MAPK з MEKK1, JNKK, JNK індукує експресію білка Jun. Інший каскад, який також включає MEKK1 як MAPK3, але потім активуючи MKK3 /6 і p38 індукує транскрипцію Fos. Активація MEKK1, крім активації Ras, включає Slp-76, що рекрутує GEF Vav до сигналосом LAT, який потім активує GTPase Rac. Rac і Ras активують MEKK1 і тим самим ініціюють каскад MAPK.

Див. також

Посилання

  1. Kindt, Thomas J.; Goldsby, Richard A.; Osborne, Barbara Anne; Kuby, Janis (2007). Kuby immunology. Macmillan. с. 223–. ISBN . Процитовано 28 листопада 2010.
  2. Sewell AK (September 2012). Why must T cells be cross-reactive?. Nature Reviews. Immunology. 12 (9): 669—77. doi:10.1038/nri3279. PMC 7097784. PMID 22918468.
  3. Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF, Wang K, Koop BF, Hood L (September 2001). Comparative genomics of the human and mouse T cell receptor loci. Immunity. 15 (3): 337—49. doi:10.1016/s1074-7613(01)00200-x. PMID 11567625. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  4. Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). Physical mapping of T cell receptor loci (TRA@, TRB@, TRD@ and TRG@) in the opossum (Monodelphis domestica). Cytogenetic and Genome Research. 112 (3–4): 342K. doi:10.1159/000089901. PMID 16484802.
  5. Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (November 2012). Non-catalytic tyrosine-phosphorylated receptors. Immunological Reviews. 250 (1): 258—76. doi:10.1111/imr.12008. PMID 23046135.
  6. Allison, JP; McIntyre, BW; Bloch, D (November 1982). Tumor-specific antigen of murine T-lymphoma defined with monoclonal antibody. Journal of Immunology. 129 (5): 2293—300. PMID 6181166.
  7. Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 березня 1984). A human T cell-specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to immunoglobulin chains. Nature. 308 (5955): 145—9. Bibcode:1984Natur.308..145Y. doi:10.1038/308145a0. PMID 6336315.
  8. Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA, Davis MM (8 березня 1984). Isolation of cDNA clones encoding T cell-specific membrane-associated proteins. Nature. 308 (5955): 149—53. Bibcode:1984Natur.308..149H. doi:10.1038/308149a0. PMID 6199676.
  9. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Glossary: Garland Science. 2001.
  10. Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (May 1999). Selection of functional T cell receptor mutants from a yeast surface-display library. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (10): 5651—6. Bibcode:1999PNAS...96.5651K. doi:10.1073/pnas.96.10.5651. PMC 21915. PMID 10318939.
  11. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (вид. 5th). Chapter 4, The Generation of Lymphocyte Antigen Receptors: Garland Science. 2001.
  12. Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (December 2002). The organizing principle in the formation of the T cell receptor-CD3 complex. Cell. 111 (7): 967—79. doi:10.1016/s0092-8674(02)01194-7. PMC 3420808. PMID 12507424.
  13. Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS (2009). T cell activation. Annual Review of Immunology. 27: 591—619. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132706. PMC 2740335. PMID 19132916.
  14. Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (February 2008). Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells. Molecular Immunology. 45 (3): 619—31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  15. Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C, Ashfield R, Vuidepot A, Mahon T, Molloy P, Oates J, Paston SJ, Aleksic M, Hassan NJ, Jakobsen BK, Dorrell L (November 2016). Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors. Molecular Therapy. 24 (11): 1913—1925. doi:10.1038/mt.2016.114. PMC 5154472. PMID 27401039. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  16. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). Pathways of antigen processing. Annual Review of Immunology. 31: 443—73. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095910. PMC 4026165. PMID 23298205.
  17. Evavold BD, Allen PM (May 1991). Separation of IL-4 production from Th cell proliferation by an altered T cell receptor ligand. Science. 252 (5010): 1308—10. Bibcode:1991Sci...252.1308E. doi:10.1126/science.1833816. PMID 1833816.
  18. Kersh GJ, Allen PM (October 1996). Structural basis for T cell recognition of altered peptide ligands: a single T cell receptor can productively recognize a large continuum of related ligands. The Journal of Experimental Medicine. 184 (4): 1259—68. doi:10.1084/jem.184.4.1259. PMC 2192852. PMID 8879197.
  19. Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (November 2006). The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy. Journal of Immunology. 177 (10): 6911—9. doi:10.4049/jimmunol.177.10.6911. PMID 17082606.
  20. Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E, Price DA, Gao GF, Sewell AK, Jakobsen BK (May 2007). Human TCR-binding affinity is governed by MHC class restriction. Journal of Immunology. 178 (9): 5727—34. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5727. PMID 17442956. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  21. Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (October 1998). Interaction affinity between cytokine receptor components on the cell surface. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (22): 13165—70. Bibcode:1998PNAS...9513165W. doi:10.1073/pnas.95.22.13165. PMC 23746. PMID 9789059.
  22. Altan-Bonnet G, Germain RN (November 2005). Modeling T cell antigen discrimination based on feedback control of digital ERK responses. PLOS Biology. 3 (11): e356. doi:10.1371/journal.pbio.0030356. PMC 1262625. PMID 16231973.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  23. Dushek O, Aleksic M, Wheeler RJ, Zhang H, Cordoba SP, Peng YC, Chen JL, Cerundolo V, Dong T, Coombs D, van der Merwe PA (June 2011). Antigen potency and maximal efficacy reveal a mechanism of efficient T cell activation. Science Signaling. 4 (176): ra39. doi:10.1126/scisignal.2001430. PMC 4143974. PMID 21653229. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  24. Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH, Valitutti S, Davis MM (November 2013). A single peptide-major histocompatibility complex ligand triggers digital cytokine secretion in CD4(+) T cells. Immunity. 39 (5): 846—57. doi:10.1016/j.immuni.2013.08.036. PMC 3846396. PMID 24120362. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  25. Miller MJ, Hejazi AS, Wei SH, Cahalan MD, Parker I (January 2004). T cell repertoire scanning is promoted by dynamic dendritic cell behavior and random T cell motility in the lymph node. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (4): 998—1003. Bibcode:2004PNAS..101..998M. doi:10.1073/pnas.0306407101. PMC 327133. PMID 14722354.
  26. McKeithan TW (May 1995). Kinetic proofreading in T-cell receptor signal transduction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (11): 5042—6. Bibcode:1995PNAS...92.5042M. doi:10.1073/pnas.92.11.5042. PMC 41844. PMID 7761445.
  27. Dushek O, van der Merwe PA (April 2014). An induced rebinding model of antigen discrimination. Trends in Immunology. 35 (4): 153—8. doi:10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916.
  28. Lever M, Maini PK, van der Merwe PA, Dushek O (September 2014). Phenotypic models of T cell activation. Nature Reviews. Immunology. 14 (9): 619—29. doi:10.1038/nri3728. PMID 25145757.
  29. von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C (2012). Mechanisms behind functional avidity maturation in T cells. Clinical & Developmental Immunology. 2012: 163453. doi:10.1155/2012/163453. PMC 3351025. PMID 22611418.
  30. Murphy, Kenneth M.; Weaver, Casey (22 березня 2016). Janeway's immunobiology (вид. Ninth). ISBN .
  31. van der Merwe PA, Dushek O (2011). Mechanisms for T cell receptor triggering. Nature Reviews Immunology. 11 (1): 47—55. doi:10.1038/nri2887. PMID 21127503.
  32. Abram CL, Lowell CA (March 2007). The expanding role for ITAM-based signaling pathways in immune cells. Science's STKE. 2007 (377): re2. doi:10.1126/stke.3772007re2. PMID 17356173.
  33. Nika K, Soldani C, Salek M, Paster W, Gray A, Etzensperger R, Fugger L, Polzella P, Cerundolo V, Dushek O, Höfer T, Viola A, Acuto O (June 2010). Constitutively active Lck kinase in T cells drives antigen receptor signal transduction. Immunity. 32 (6): 766—77. doi:10.1016/j.immuni.2010.05.011. PMC 2996607. PMID 20541955. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  34. Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (May 2002). The Src family kinase Fyn mediates signals induced by TCR antagonists. Journal of Immunology. 168 (9): 4480—7. doi:10.4049/jimmunol.168.9.4480. PMID 11970992.
  35. Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R (March 2009). T-cell receptor proximal signaling via the Src-family kinases, Lck and Fyn, influences T-cell activation, differentiation, and tolerance. Immunological Reviews. 228 (1): 9—22. doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00745.x. PMID 19290918.
  36. Huse M (May 2009). The T-cell-receptor signaling network. Journal of Cell Science. 122 (Pt 9): 1269—73. doi:10.1242/jcs.042762. PMID 19386893.
  37. UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN). Uniprot. Процитовано 7 травня 2020.
  38. Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (February 1997). Structural mapping of the catalytic mechanism for a mammalian phosphoinositide-specific phospholipase C. Biochemistry. 36 (7): 1704—18. doi:10.1021/bi962512p. PMID 9048554.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Prezentaciya antigenu stimulyuye peretvorennya T klitini abo na citotoksichni CD8 klitini abo na helperni CD4 klitini T cell receptor beta locusIdentifikatoriSimvolTRBInshi simvoliTCRB TRB Entrez6957HUGO12155OMIM186930Insha informaciyaLokusHr 7 q34 Beta lokus T klitinnogo receptora Identifikatori simvol TRB Alt simvoli TCRB TRB gen NCBI 6957 12155 OMIM 186930 Inshi dani q34 T cell receptor delta locusIdentifikatoriSimvolInshi simvoliTCRD TRD TCRDV1Entrez6964HUGO12252Insha informaciyaLokusHr 14 q11 2 Delta lokus T klitinnogo receptora Identifikatori simvol Alt simvoli TCRD TRD TCRDV1 gen NCBI 6964 12252 Inshi dani q11 2 T klitinij receptor angl TCR ce bilkovij kompleks sho znahoditsya na poverhni T klitin T limfocitiv yakij vidpovidaye za rozpiznavannya fragmentiv antigenu yak peptidiv zv yazanih z molekulami golovnogo kompleksu gistosumisnosti GKGS MHC Zv yazuvannya mizh TCR i antigennimi peptidami maye vidnosno nizku sporidnenist i z biologichnoyi tochki zoru ye degenerativnim tobto bagato TCR rozpiznayut odin i toj zhe antigennij peptid a bagato antigennih peptidiv rozpiznayutsya odnim i tim zhe TCR TCR skladayetsya z dvoh riznih bilkovih lancyugiv tobto ce geterodimer U lyudej u 95 T klitin TCR skladayetsya z alfa a i beta b lancyugiv koduyutsya genami TRA i TRB vidpovidno todi yak u 5 T klitin TCR skladayetsya z gamma i delta g d lancyugiv koduyutsya genami TRG i TRD vidpovidno Ce spivvidnoshennya zminyuyetsya pid chas ontogenezu ta pri hvorobah napriklad lejkemiyi Vono takozh vidriznyayetsya mizh vidami Ortologi 4 h lokusiv buli doslidzhenni mapovani dlya riznih vidiv Kozhen lokus mozhe produkuvati riznomanitni polipeptidi z konstantnimi ta variabelnimi dilyankami Koli TCR vzayemodiye z antigennim peptidom i MHC peptid MHC T limfocit aktivuyetsya za dopomogoyu signalnoyi transdukciyi tobto seriyi biohimichnih podij oposeredkovanih asocijovanimi fermentami koreceptorami specializovanimi molekulami adapterami ta aktivovanimi abo vivilnenimi faktorami transkripciyi Za mehanizmom iniciaciyi receptora TCR nalezhit do simejstva nekatalitichnih tirozinofosforilovanih receptoriv NTR IstoriyaU 1982 roci nobelivskij laureat Dzhejms P Ellison vpershe vidkriv T klitinnij receptor Potim Tak Va Mak ta Mark M Devis identifikuvali kDNK sho koduyut TCR lyudini ta mishi vidpovidno u 1984 roci Ce vidkrittya dozvolili rozkriti sutnist i strukturu nevlovimogo TCR vidomogo ranishe yak Svyatij Graal imunologiyi Ce dozvolilo vchenim z usogo svitu provesti doslidzhennya TCR sho prizvelo do vazhlivih vidkrittiv u galuzi imunoterapiyi raku ta Strukturni harakteristikiTCR ce pov yazanij disulfidom membrannij geterodimernij bilok yakij zazvichaj skladayetsya z duzhe variabelnih alfa a i beta b lancyugiv sho ekspresuyutsya yak chastina kompleksu z invariantnimi molekulami lancyuga CD3 T klitini sho ekspresuyut cej receptor nazivayutsya a b abo ab T klitinami hocha menshist T klitin ekspresuyut alternativnij receptor utvorenij zminnimi gamma g i delta d lancyugami yaki nazivayutsya gd T klitinami Kozhen lancyug skladayetsya z dvoh pozaklitinnih domeniv variabelnoyi V ta konstantnoyi C dilyanok obidva domeni supersimejstva imunoglobuliniv IgSF utvoryuyut antiparalelni b listki Konstantna dilyanka znahoditsya proksimalnishe klitinnoyi membrani za neyu sliduyut transmembranna dilyanka i korotkij citoplazmatichnij hvist todi yak variabelna dilyanka zv yazuyetsya z kompleksom peptid MNS Variabelnij domen yak a lancyuga TCR tak i b lancyuga maye tri gipervariabelni dilyanki abo dilyanki sho viznachayut komplementarnist CDR Isnuye takozh dodatkova dilyanka gipervariabelnosti b lancyuga HV4 yaka zazvichaj ne kontaktuye z antigenom i otzhe ne vvazhayetsya CDR Zalishki v cih variabelnih domenah roztashovani v dvoh dilyankah TCR na mezhi a i b lancyugiv i v karkasnij dilyanci b lancyuga yaka yak vvazhayut znahoditsya poblizu kompleksu CD3 signalu transdukciyi CDR3 ye osnovnim CDR vidpovidalnim za rozpiznavannya procesovanogo antigenu hocha takozh bulo pokazano sho CDR1 alfa lancyuga vzayemodiye z N kincevoyu chastinoyu antigennogo peptidu todi yak CDR1 b lancyuga vzayemodiye z C kincevoyu chastinoyu antigennogo peptidu Vvazhayetsya sho CDR2 rozpiznaye MHC Vvazhayetsya sho CDR4 b lancyuga ne bere uchasti v rozpiznavanni antigeniv ale bulo pokazano sho vin vzayemodiye z superantigenami Nezminnij domen TCR skladayetsya z korotkih spoluchenih poslidovnostej v yakih zalishok cisteyinu utvoryuye disulfidni zv yazki yaki utvoryuyut zv yazok mizh dvoma lancyugami TCR ye chlenom supersimejstva imunoglobuliniv velikoyi grupi bilkiv sho berut uchast u zv yazuvanni rozpiznavanni ta adgeziyi simejstvo nazvano na chest antitil takozh nazivayutsya imunoglobulinami TCR podibnij do napivantitila sho skladayetsya z odnogo vazhkogo ta odnogo legkogo lancyuga za vinyatkom togo sho vazhkij lancyug ne mistit frakciyi sho kristalizuyetsya Fc Dvi subodinici TCR skrucheni razom U toj chas yak antitilo vikoristovuye svoyu Fc oblast dlya zv yazuvannya z Fc receptorami na lejkocitah TCR vzhe prikriplenij do klitinnoyi membrani Odnak vin ne mozhe sam oposeredkovuvati peredachu signalu cherez jogo korotkij citoplazmatichnij hvist tomu TCR vse she potrebuye molekul CD3 i zeta dlya zdijsnennya peredachi signalu zamist nogo tak samo yak antitila vimagayut zv yazuvannya z FcR shob iniciyuvati peredachu signalu Takim chinom vzayemodiya MHC TCR CD3 dlya T klitin funkcionalno podibna do vzayemodiyi antigen Ag imunoglobulin Ig FcR dlya miyeloyidnih lejkocitiv i vzayemodiyi Ag Ig CD79 dlya V klitin Pohodzhennya riznomanitnosti TCRFormuvannya riznomanitnosti TCR podibne do antitil i receptoriv V klitin BCR vinikaye v osnovnomu vnaslidok genetichnoyi rekombinaciyi DNK kodovanih segmentiv v okremih somatichnih T klitinah shlyahom somatichnoyi V D J rekombinaciyi za dopomogoyu rekombinaz RAG1 i RAG2 Odnak na vidminu vid imunoglobuliniv geni TCR ne zaznayut somatichnoyi gipermutaciyi a T klitini ne ekspresuyut indukovanu aktivaciyeyu citidindeaminazu AID Proces rekombinaciyi sho stvoryuye riznomanitnist BCR antitil i TCR ye unikalnim dlya limfocitiv T i V klitin na rannih stadiyah yih rozvitku v pervinnih limfoyidnih organah timus dlya T klitin kistkovij mozok dlya V klitin Kozhen rekombinovanij TCR maye unikalnu antigennu specifichnist sho viznachayetsya strukturoyu antigenozv yazuyuchogo sajtu utvorenogo a i b lancyugami u vipadku ab T klitin abo g i d lancyugami u vipadku gd T klitin Alfa lancyug TCR generuyetsya rekombinaciyeyu VJ todi yak beta lancyug generuyetsya rekombinaciyeyu VDJ obidva vklyuchayut vipadkove z yednannya gennih segmentiv dlya stvorennya povnogo lancyuga TCR Analogichno generaciya gamma lancyuga TCR vklyuchaye VJ rekombinaciyu todi yak generaciya delta lancyuga TCR vidbuvayetsya shlyahom VDJ rekombinaciyi Peretin cih specifichnih dilyanok V i J dlya alfa abo gamma lancyuga V D i J dlya beta abo delta lancyuga vidpovidaye dilyanci CDR3 yaka ye vazhlivoyu dlya rozpiznavannya peptidiv MHC div vishe Same unikalna kombinaciya segmentiv u cij dilyanci a takozh palindromni ta vipadkovi dodavannya nukleotidiv vidpovidno nazvani P ta N poyasnyuye she bilshu riznomanitnist specifichnosti receptoriv T klitin dlya procesovanih antigennih peptidiv Piznishe pid chas rozvitku okremi petli CDR TCR mozhut buti povtorno vidredagovani na periferiyi poza timusom shlyahom reaktivaciyi rekombinaz za dopomogoyu procesu yakij nazivayetsya reviziyeyu redaguvannyam TCR sho zminyuye jogo antigennu specifichnist Kompleks TCRU plazmatichnij membrani lancyugi a i b zv yazuyutsya z shistma dodatkovimi adapternimi bilkami utvoryuyuchi oktamernij kompleks Kompleks mistit yak a tak i b lancyugi sho utvoryuyut ligand zv yazuyuchij sajt i signalni moduli CD3 d CD3g CD3e i CD3z v stehiometriyi TCR a b CD3eg CD3ed CD3zz Zaryadzheni zalishki v transmembrannomu domeni kozhnoyi subodinici utvoryuyut polyarni vzayemodiyi sho zabezpechuye korektnu ta stabilnu zbirku kompleksu Citoplazmatichnij hvist TCR nadzvichajno korotkij otzhe adapterni bilki CD3 mistyat signalni povtoryuvani poslidovnosti motivi neobhidni dlya poshirennya signalu vid aktivovanogo TCR v klitinu Signalnimi motivami yaki berut uchast u peredachi signaliv TCR ye zalishki tirozinu v citoplazmatichnomu hvosti cih adapternih bilkiv yaki mozhut buti fosforilovani u razi zv yazuvannya TCR pMHC Zalishki tirozinu znahodyatsya v pevnij aminokislotnij poslidovnosti pidpisu Yxx L I x6 8Yxx L I de Y L I vkazuyut na zalishki tirozinu lejcinu ta izolejcinu x poznachaye bud yaki aminokisloti indeks 6 8 poznachaye poslidovnist dovzhinoyu vid 6 do 8 aminokislot Cej motiv duzhe poshirenij v receptorah aktivatorah simejstva nekatalitichnih tirozinofosforilovanih receptoriv NTR i nazivayetsya motivom aktivaciyi na osnovi imunoreceptoriv tirozinu ITAM CD3d CD3g i CD3e mistyat po odnomu ITAM todi yak CD3z mistit tri ITAM Vsogo kompleks TCR mistit 10 ITAM Fosforilovani ITAM diyut yak sajt zv yazuvannya dlya SH2 domeniv dodatkovo zaluchenih bilkiv Rozpiznavannya antigenuT klitinnij receptor u kompleksi z MHC I ta II Kozhna T klitina ekspresuye klonalni TCR yaki rozpiznayut specifichnij peptid prikriplenij do molekuli MHC pMHC abo na MHC klasu II na poverhni antigenoprezenuvalnih klitin APK abo na MHC klasu I na bud yakomu inshomu tipi klitin Unikalnoyu osoblivistyu T klitin ye yihnya zdatnist rozriznyati peptidi otrimani vid vlasnih zdorovih klitin i peptidi vid chuzhoridnih abo anomalnih napriklad infikovanih abo puhlinnih klitin organizmu Klitini sho predstavlyayut antigen ne rozriznyayut vlasni ta chuzhoridni peptidi i zazvichaj ekspresuyut veliku kilkist vlasnih pMHC na svoyij klitinnij poverhni ta lishe kilka kopij bud yakogo chuzhoridnogo pMHC Napriklad bulo pokazano sho klitini infikovani VIL mayut lishe 8 46 VIL specifichnih pMHC poruch iz 100 000 zagalnih pMHC na klitinu Oskilki T klitini zaznayut pozitivnoyi selekciyi v timusi isnuye deyaka sporidnenist mizh vlasnimi pMHC ta TCR tim ne mensh peredacha signaliv receptora T klitin ne povinna aktivuvatisya vlasnim pMHC shob vlasni zdorovi klitini ignoruvalisya T klitinami Odnak koli ci sami klitini mistyat navit neznachni kilkosti pMHC otrimanogo z patogenu T klitini povinni aktivuvatisya ta iniciyuvati imunni reakciyi Zdatnist T klitin ignoruvati zdorovi klitini ale reaguvati koli ci sami klitini ekspresuyut neveliku kilkist chuzhoridnih pMHC vidoma yak antigenna diskriminaciya Dlya cogo T klitini mayut duzhe visokij stupin antigennoyi specifichnosti nezvazhayuchi na te sho sporidnenist do ligandu peptid MHC dosit nizka v porivnyanni z inshimi tipami receptoriv Sporidnenosti sho viznachayetsya yak konstanta disociaciyi KD mizh TCR i rMNS vimiryuvalas za dopomogoyu poverhnevogo plazmonnogo rezonansu SPR i bula v diapazoni 1 100 mkM pri shvidkosti asociaciyi ko 1000 10000 M 1 s 1 i shvidkist disociaciyi koff 0 01 0 1 s 1 Dlya porivnyannya citokini mayut sporidnenist KD 10 600 pM do svogo receptora Bulo pokazano sho navit zmina odniyeyi aminokisloti v prezentovanomu peptidi yaka vplivaye na sporidnenist pMHC do TCR zmenshuye vidpovid T klitin i ne mozhe buti kompensovana bilsh visokoyu koncentraciyeyu pMHC Sposterigayetsya negativna korelyaciya mizh shvidkistyu disociaciyi kompleksu pMHC TCR i siloyu T klitinnoyi vidpovidi Ce oznachaye sho pMHC yaki zv yazuyut TCR protyagom trivalogo chasu iniciyuyut silnishu aktivaciyu T klitini Krim togo T klitini duzhe chutlivi Dlya aktivaciyi dostatno vzayemodiyi z odnim pMHC Krim togo vidpovid T klitin na antigen vidbuvayetsya duzhe shvidko T klitini shvidko skanuyut pMHC na APK shob zbilshiti shans znajti specifichnij pMHC V serednomu T klitina oglyadaye 20 APK na godinu Zaproponovano rizni modeli molekulyarnih mehanizmiv yaki lezhat v osnovi visokospecifichnogo ta visokochutlivogo procesu rozriznennya antigenu Okupacijna model prosto pripuskaye sho vidpovid TCR proporcijna kilkosti pMHC zv yazanih z receptorom Vrahovuyuchi cyu model menshij chas zhittya peptidu mozhna kompensuvati bilsh visokoyu koncentraciyeyu shob maksimalna reakciya T klitini zalishalasya nezminnoyu Odnak cogo ne sposterigayetsya v eksperimentah i model bula vidkinuta Najbilsh prijnyata tochka zoru polyagaye v tomu sho isnuye tak zvana korektura proofreading Kinetichna model korekturi peredbachaye sho klitinnij signal ne stvoryuyetsya bezposeredno pid chas zv yazuvannya ligandu z receptorom a chasova zatrimka mizh faktom utvorennya takogo zv yazku i vihidnim signalom zabezpechuyetsya seriyeyu promizhnih etapiv Takimi promizhnimi etapami korekturi mozhut buti kilka raundiv fosforilyuvannya tirozinu Ci etapi vimagayut energiyi i tomu ne vidbuvayutsya spontanno lishe koli receptor tilki zv yazanij zi svoyim ligandom Takim chinom tilki ligandi z visokoyu afinnistyu yaki zv yazuyutsya z TCR protyagom dostatno trivalogo chasu mozhut iniciyuvati potribnij signal Usi promizhni etapi ye oborotnimi tak sho pislya vid yednannya ligandu receptor povertayetsya do svogo pochatkovogo nefosforilovanogo stanu Cya model peredbachaye sho maksimalna reakciya T klitin zmenshuyetsya dlya pMHC iz menshim chasom zhittya Eksperimenti pidtverdili cyu model Bazova model kinetichnoyi korekturi stvoryuye kompromis mizh chutlivistyu ta specifichnistyu Zbilshennya kilkosti etapiv korekturi pidvishuye specifichnist ale znizhuye chutlivist receptora Takim chinom tilki ciyeyi modeli nedostatno shob poyasniti visoku chutlivist i specifichnist TCR yaki sposterigalisya Altan Bonnet2005 Bulo zaproponovano kilka modelej yaki rozshiryuyut kinetichnu korekturnu model ale dokazi shodo nih dosi ye superechlivimi Chutlivist do antigenu visha u tih T klitin yaki vzhe mali z nim kontakt nizh u nayivnih neaktivovanih T klitin Nayivni T klitini prohodyat proces dozrivannya funkcionalnoyi avidnosti bez zmini afinnosti sporidnenosti Vin zasnovanij na tomu fakti sho efektorna T klitina i T klitina pam yati yaki vzhe mala kontakt z antigenom menshe zalezhat vid kostimulyuyuchih signaliv i vid vishoyi koncentraciyi antigenu nizh nayivna T klitina Signalnij shlyahOsnovnoyu funkciyeyu kompleksu TCR ye identifikaciya specifichno zv yazanogo antigena otrimanogo vid potencijnogo patogena i viklikannya chitkoyi ta kritichnoyi reakciyi U toj zhe chas vin povinen ignoruvati bud yakij vlasnij antigen i toleruvati nepatogenni antigeni napriklad harchovi Mehanizm peredachi signalu za dopomogoyu yakogo T klitina viklikaye cyu vidpovid pri kontakti zi svoyim unikalnim antigenom nazivayetsya aktivaciyeyu T klitin Pislya zv yazuvannya z pMHC TCR iniciyuye signalnij kaskad sho vklyuchaye aktivaciyu faktora transkripciyi ta remodelyuvannya citoskeleta sho prizvodit do aktivaciyi T klitin Aktivni T klitini vidilyayut citokini shvidko proliferuyut mayut citotoksichnu aktivnist i diferenciyuyutsya na efektorni klitini ta klitini pam yati Koli aktivuyetsya TCR T klitini utvoryuyut imunologichnij sinaps sho dozvolyaye yim zalishatisya v kontakti z APK protyagom kilkoh godin Na populyacijnomu rivni aktivaciya T klitin zalezhit vid sili stimulyaciyi TCR kriva doza vidpovid ligandu na produkciyu citokiniv ye sigmoyidnoyu Odnak aktivaciya T klitin na rivni odniyeyi klitini mozhe harakterizuvatisya reakciyeyu podibnoyu do cifrovogo peremikacha sho oznachaye sho T klitina povnistyu aktivuyetsya yaksho stimul vishij za zadanij porig inakshe T klitina zalishayetsya v neaktivovanomu stani Promizhnogo stanu aktivaciyi nemaye Chitka sigmopodibnist krivoyi doza vidpovid na rivni populyaciyi ye rezultatom togo sho okremi T klitini mayut desho rizni porogi Dlya povnoyi aktivaciyi T klitinam potribni tri signali Signal 1 podayetsya receptorom T klitin pri rozpiznavanni specifichnogo antigenu na molekuli MNS Signal 2 nadhodit vid kostimulyatornih receptoriv takih yak CD28 predstavlenih na poverhni inshih imunnih klitin Proyavlyayetsya lishe todi koli infekciya viyavlyayetsya vrodzhenoyu imunnoyu sistemoyu ce signal sho vkazuye na nebezpeku Cya dvosignalna sistema garantuye sho T klitini reaguyut lishe na patogeni a ne na vlasni antigeni Dodatkovij tretij signal zabezpechuyetsya citokinami yaki regulyuyut diferenciaciyu T klitin u rizni pidgrupi efektornih T klitin Isnuye bezlich molekul zaluchenih do skladnogo biohimichnogo procesu transmembranna peredacha signaliv za dopomogoyu yakogo vidbuvayetsya aktivaciya T klitin Nizhche detalno opisano kaskad signalizaciyi Aktivaciya receptoriv Pochatkovij zapusk vidbuvayetsya za mehanizmom zagalnim dlya vsih chleniv simejstva receptoriv NTR Pislya togo yak TCR zv yazuye specifichnij pMHC zalishki motiviv imunoreceptoriv sho aktivuyutsya na osnovi tirozinu ITAM u jogo adapternih bilkah CD3 fosforilyuyutsya Zalishki sluzhat miscyami stikuvannya dlya vishidnih signalnih molekul yaki mozhut poshiryuvati signal Fosforilyuvannya ITAM oposeredkovuyetsya kinazoyu Src Lck Lck prikriplyuyetsya do plazmatichnoyi membrani shlyahom zv yazuvannya z koreceptorom CD4 abo CD8 zalezhno vid pidtipu T klitin CD4 ekspresuyetsya na T klitinah helperah i regulyatornih T klitinah i ye specifichnim dlya MNS klasu II CD8 z inshogo boku specifichnij dlya MHC klasu I ekspresuyetsya na citotoksichnih T klitinah Zv yazuvannya koreceptora z MHC privodit Lck v bezposerednyu blizkist do CD3 ITAM Bulo pokazano sho 40 Lck aktivni she do togo yak TCR zv yazuye pMHC i tomu mayut zdatnist postijno fosforilyuvati TCR Tonichnu peredachu signaliv TCR mozhna uniknuti zavdyaki nayavnosti fosfatazi CD45 yaka usuvaye fosforilyuvannya iz zalishkiv tirozinu ta ingibuye iniciaciyu signalu Pislya zv yazuvannya balans aktivnosti kinazi ta aktivnosti fosfatazi porushuyetsya sho prizvodit do nadlishku fosforilyuvannya ta iniciyuvannya signalu Yak take zbudzhennya dosyagayetsya za dopomogoyu zv yazuvannya TCR vse she obgovoryuyetsya Zaproponovano modeli sho peredbachayut konformacijnu zminu TCR agregaciyu TCR ta kinetichnu segregaciyu Tirozinkinaza Fyn mozhe brati uchast u fosforilyuvanni ITAM ale ne ye vazhlivoyu dlya peredachi signaliv TCR Proksimalnij signal TCR Fosforilovani ITAM v citoplazmatichnih hvostah CD3 zaluchayut proteyin tirozinkinazu Zap70 yaka mozhe zv yazuvatisya z fosforilovanimi zalishkami tirozinu za dopomogoyu domenu SH2 Ce prizvodit do togo sho Zap70 znahoditsya v bezposerednij blizkosti vid Lck sho prizvodit do jogo fosforilyuvannya ta aktivaciyi Lck Lck fosforilyuye ryad riznih bilkiv signalnogo shlyahu TCR Pislya aktivaciyi Zap70 zdatnij fosforilyuvati chislenni zalishki tirozinu transmembrannogo bilka LAT LAT ce bilok karkasa pov yazanij z membranoyu Vin sam po sobi ne maye niyakoyi katalitichnoyi aktivnosti ale zabezpechuye sajti zv yazuvannya dlya signalnih molekul cherez fosforilovani zalishki tirozinu LAT zv yazuyetsya z inshim bilkom Slp 76 cherez adapternij bilok Grap2 yakij zabezpechuye dodatkovi sajti zv yazuvannya Razom LAT i Slp 76 zabezpechuyut platformu dlya naboru bagatoh signalnih molekul sho znahodyatsya nizhche po hodu Priblizivshi ci signalni molekuli voni mozhut buti aktivovani Lck Zap70 ta inshimi kinazami Takim chinom kompleks LAT Slp76 diye yak visokokooperativna signalosoma Molekuli yaki zv yazuyut kompleks LAT Slp76 vklyuchayut fosfolipazu C g1 PLCg1 SOS cherez adapter Grb2 Itk Vav Nck1 i Fyb Peredacha signalu do yadra PLCg ye duzhe vazhlivim fermentom signalnogo shlyahu oskilki vin generuye vtorinni molekuli messendzheri Vin aktivuyetsya tirozinkinazoyu Itk yaka zaluchayetsya do klitinnoyi membrani shlyahom zv yazuvannya z fosfatidilinozitolom 3 4 5 trifosfatom PIP3 PIP3 viroblyayetsya pid diyeyu fosfoinozitid 3 kinazi PI 3K yaka fosforilyuye fosfatidilinozitol 4 5 bisfosfat PIP2 z utvorennyam PIP3 Nevidomo sho PI 3K aktivuyetsya samim receptorom T klitin ale ye dokazi togo sho CD28 kostimulyatornij receptor sho zabezpechuye drugij signal zdatnij aktivuvati PI 3K Vzayemodiya mizh PLCg Itk i PI 3K mozhe buti tochkoyu na shlyahu de integruyutsya pershij i drugij signal Tilki yaksho prisutni obidva signali PLCg aktivuyetsya Pislya togo yak PLCg aktivuyetsya fosforilyuvannyam vin gidrolizuye PIP2 na dvi vtorinni molekuli mesendzheri a same na membranno zv yazanij diacilglicerin DAG i rozchinnij inozitol 1 4 5 trifosfat IP3 Ci vtorinni molekuli mesendzheri posilyuyut signal TCR i rozpodilyayut poperednyu lokalizovanu aktivaciyu po vsij klitini ta aktivuyut bilkovi kaskadi yaki v kincevomu pidsumku prizvodyat do aktivaciyi faktoriv transkripciyi Faktorami transkripciyi yaki berut uchast u signalnomu shlyahu T klitin ye NFAT NF kB i AP1 geterodimer bilkiv Fos i Jun Usi tri faktori transkripciyi neobhidni dlya aktivaciyi transkripciyi gena interlejkinu 2 IL2 NFAT Aktivaciya NFAT zalezhit vid kalciyevoyi signalizaciyi IP3 viroblenij PLC g bilshe ne zv yazuyetsya z membranoyu i shvidko difunduye v klitini Zv yazuvannya IP3 z receptorami kalciyevih kanaliv endoplazmatichnogo retikulumu ER indukuye vivilnennya kalciyu Ca2 v citozol Nizka koncentraciya Ca2 v ER viklikaye klasterizaciyu STIM1 na membrani ER sho u svoyu chergu prizvodit do aktivaciyi kanaliv CRAC klitinnoyi membrani sho dozvolyaye dodatkovomu kalciyu nadhoditi v citozol iz pozaklitinnogo prostoru Tomu riven Ca2 v T klitini silno pidvishuyetsya Cej citozolnij kalcij zv yazuye kalmodulin viklikayuchi konformacijni zmini bilka shob potim vin mig zv yazuvati ta aktivuvati kalcinevrin Kalcinevrin u svoyu chergu defosforilyuye NFAT U deaktivovanomu stani NFAT ne mozhe potrapiti v yadro oskilki jogo poslidovnist yadernoyi lokalizaciyi NLS ne mozhe buti rozpiznana yadernimi transporterami cherez fosforilyuvannya za dopomogoyu GSK 3 Pri defosforilyuvanni kalcinevrinom mozhliva translokaciya NFAT v yadro Krim togo ye dokazi togo sho PI 3K cherez signalni molekuli rekrutuye proteyinkinazu AKT do klitinnoyi membrani AKT zdatnij deaktivuvati GSK3 i takim chinom prignichuvati fosforilyuvannya NFAT sho mozhe spriyati aktivaciyi NFAT NF kB Aktivaciya NF kB iniciyuyetsya DAG drugim membranno zv yazanim produktom gidrolizu PLCg PIP2 DAG zv yazuye i zaluchaye proteyinkinazu C8 PKC8 do membrani de vona mozhe aktivuvati pov yazanij z membranoyu bilok CARMA1 Potim CARMA1 zaznaye konformacijnih zmin yaki dozvolyayut jomu oligomerizuvati ta zv yazuvati adapterni bilki BCL10 domenu CARD i MALT1 Cej bagatosubodinikovij kompleks zv yazuye ubikvitin ligazu TRAF6 Ubikvitinuvannya TRAF6 sluzhit karkasom dlya zaluchennya NEMO IkB kinazi IKK i TAK1 TAK 1 fosforilyuye IKK yakij u svoyu chergu fosforilyuye ingibitor NF kB I kB sho prizvodit do ubikvitinuvannya ta podalshoyi degradaciyi I kB I kB blokuye NLS NF kB takim chinom zapobigayuchi jogo translokaciyi v yadro Pislya degradaciyi I kB vin ne mozhe zv yazuvatisya z NF kB i NLS NF kB staye dostupnim dlya yadernoyi translokaciyi AP1 Aktivaciya AP1 vklyuchaye tri signalni shlyahi MAPK Cej shlyah dlya peredachi signalu vikoristovuye kaskad fosforilyuvannya z troh poslidovno diyuchih proteyinkinaz Tri shlyahi MAPK v T klitinah vklyuchayut kinazi riznoyi specifichnosti sho nalezhat do kozhnoyi z simejstv MAP3K MAP2K MAPK Pochatkova aktivaciya zdijsnyuyetsya za dopomogoyu GTPase Ras abo Rac yaki fosforilyuyut MAP3K Kaskad iz zaluchennyam fermentiv Raf MEK1 ERK prizvodit do fosforilyuvannya Jun konformacijna zmina dozvolyaye Jun zv yazuvatisya z Fos i otzhe utvoryuvati AP 1 Potim AP 1 diye yak faktor transkripciyi Raf aktivuyetsya cherez drugij mesendzher DAG SOS i Ras DAG nabiraye sered inshih bilkiv bilok sho vivilnyaye guanilnukleotidi RAS RasGRP faktor obminu guanin nukleotidiv GEF do membrani RasGRP aktivuye malu GTPazu Ras shlyahom obminu guanozindifosfatu GDP zv yazanogo z Ras na guanozintrifosfat GTP Ras takozh mozhe buti aktivovanij faktorom obminu guaninovih nukleotidiv SOS yakij zv yazuyetsya z signalosomoyu LAT Potim Ras iniciyuye kaskad MAPK Drugij kaskad MAPK z MEKK1 JNKK JNK indukuye ekspresiyu bilka Jun Inshij kaskad yakij takozh vklyuchaye MEKK1 yak MAPK3 ale potim aktivuyuchi MKK3 6 i p38 indukuye transkripciyu Fos Aktivaciya MEKK1 krim aktivaciyi Ras vklyuchaye Slp 76 sho rekrutuye GEF Vav do signalosom LAT yakij potim aktivuye GTPase Rac Rac i Ras aktivuyut MEKK1 i tim samim iniciyuyut kaskad MAPK Div takozhB klitinnij receptor KostimulyaciyaPosilannyaKindt Thomas J Goldsby Richard A Osborne Barbara Anne Kuby Janis 2007 Kuby immunology Macmillan s 223 ISBN 978 1 4292 0211 4 Procitovano 28 listopada 2010 Sewell AK September 2012 Why must T cells be cross reactive Nature Reviews Immunology 12 9 669 77 doi 10 1038 nri3279 PMC 7097784 PMID 22918468 Glusman G Rowen L Lee I Boysen C Roach JC Smit AF Wang K Koop BF Hood L September 2001 Comparative genomics of the human and mouse T cell receptor loci Immunity 15 3 337 49 doi 10 1016 s1074 7613 01 00200 x PMID 11567625 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Deakin JE Parra ZE Graves JA Miller RD 2006 Physical mapping of T cell receptor loci TRA TRB TRD and TRG in the opossum Monodelphis domestica Cytogenetic and Genome Research 112 3 4 342K doi 10 1159 000089901 PMID 16484802 Dushek O Goyette J van der Merwe PA November 2012 Non catalytic tyrosine phosphorylated receptors Immunological Reviews 250 1 258 76 doi 10 1111 imr 12008 PMID 23046135 Allison JP McIntyre BW Bloch D November 1982 Tumor specific antigen of murine T lymphoma defined with monoclonal antibody Journal of Immunology 129 5 2293 300 PMID 6181166 Yanagi Y Yoshikai Y Leggett K Clark SP Aleksander I Mak TW 8 bereznya 1984 A human T cell specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to immunoglobulin chains Nature 308 5955 145 9 Bibcode 1984Natur 308 145Y doi 10 1038 308145a0 PMID 6336315 Hedrick SM Cohen DI Nielsen EA Davis MM 8 bereznya 1984 Isolation of cDNA clones encoding T cell specific membrane associated proteins Nature 308 5955 149 53 Bibcode 1984Natur 308 149H doi 10 1038 308149a0 PMID 6199676 Immunobiology The Immune System in Health and Disease 5th edition Glossary Garland Science 2001 Kieke MC Shusta EV Boder ET Teyton L Wittrup KD Kranz DM May 1999 Selection of functional T cell receptor mutants from a yeast surface display library Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 10 5651 6 Bibcode 1999PNAS 96 5651K doi 10 1073 pnas 96 10 5651 PMC 21915 PMID 10318939 Immunobiology The Immune System in Health and Disease vid 5th Chapter 4 The Generation of Lymphocyte Antigen Receptors Garland Science 2001 Call ME Pyrdol J Wiedmann M Wucherpfennig KW December 2002 The organizing principle in the formation of the T cell receptor CD3 complex Cell 111 7 967 79 doi 10 1016 s0092 8674 02 01194 7 PMC 3420808 PMID 12507424 Smith Garvin JE Koretzky GA Jordan MS 2009 T cell activation Annual Review of Immunology 27 591 619 doi 10 1146 annurev immunol 021908 132706 PMC 2740335 PMID 19132916 Feinerman O Germain RN Altan Bonnet G February 2008 Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells Molecular Immunology 45 3 619 31 doi 10 1016 j molimm 2007 03 028 PMC 2131735 PMID 17825415 Yang H Buisson S Bossi G Wallace Z Hancock G So C Ashfield R Vuidepot A Mahon T Molloy P Oates J Paston SJ Aleksic M Hassan NJ Jakobsen BK Dorrell L November 2016 Elimination of Latently HIV infected Cells from Antiretroviral Therapy suppressed Subjects by Engineered Immune mobilizing T cell Receptors Molecular Therapy 24 11 1913 1925 doi 10 1038 mt 2016 114 PMC 5154472 PMID 27401039 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Blum JS Wearsch PA Cresswell P 2013 Pathways of antigen processing Annual Review of Immunology 31 443 73 doi 10 1146 annurev immunol 032712 095910 PMC 4026165 PMID 23298205 Evavold BD Allen PM May 1991 Separation of IL 4 production from Th cell proliferation by an altered T cell receptor ligand Science 252 5010 1308 10 Bibcode 1991Sci 252 1308E doi 10 1126 science 1833816 PMID 1833816 Kersh GJ Allen PM October 1996 Structural basis for T cell recognition of altered peptide ligands a single T cell receptor can productively recognize a large continuum of related ligands The Journal of Experimental Medicine 184 4 1259 68 doi 10 1084 jem 184 4 1259 PMC 2192852 PMID 8879197 Donermeyer DL Weber KS Kranz DM Allen PM November 2006 The study of high affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen specificity and degeneracy Journal of Immunology 177 10 6911 9 doi 10 4049 jimmunol 177 10 6911 PMID 17082606 Cole DK Pumphrey NJ Boulter JM Sami M Bell JI Gostick E Price DA Gao GF Sewell AK Jakobsen BK May 2007 Human TCR binding affinity is governed by MHC class restriction Journal of Immunology 178 9 5727 34 doi 10 4049 jimmunol 178 9 5727 PMID 17442956 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Whitty A Raskin N Olson DL Borysenko CW Ambrose CM Benjamin CD Burkly LC October 1998 Interaction affinity between cytokine receptor components on the cell surface Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 22 13165 70 Bibcode 1998PNAS 9513165W doi 10 1073 pnas 95 22 13165 PMC 23746 PMID 9789059 Altan Bonnet G Germain RN November 2005 Modeling T cell antigen discrimination based on feedback control of digital ERK responses PLOS Biology 3 11 e356 doi 10 1371 journal pbio 0030356 PMC 1262625 PMID 16231973 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Dushek O Aleksic M Wheeler RJ Zhang H Cordoba SP Peng YC Chen JL Cerundolo V Dong T Coombs D van der Merwe PA June 2011 Antigen potency and maximal efficacy reveal a mechanism of efficient T cell activation Science Signaling 4 176 ra39 doi 10 1126 scisignal 2001430 PMC 4143974 PMID 21653229 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Huang J Brameshuber M Zeng X Xie J Li QJ Chien YH Valitutti S Davis MM November 2013 A single peptide major histocompatibility complex ligand triggers digital cytokine secretion in CD4 T cells Immunity 39 5 846 57 doi 10 1016 j immuni 2013 08 036 PMC 3846396 PMID 24120362 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Miller MJ Hejazi AS Wei SH Cahalan MD Parker I January 2004 T cell repertoire scanning is promoted by dynamic dendritic cell behavior and random T cell motility in the lymph node Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 4 998 1003 Bibcode 2004PNAS 101 998M doi 10 1073 pnas 0306407101 PMC 327133 PMID 14722354 McKeithan TW May 1995 Kinetic proofreading in T cell receptor signal transduction Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 11 5042 6 Bibcode 1995PNAS 92 5042M doi 10 1073 pnas 92 11 5042 PMC 41844 PMID 7761445 Dushek O van der Merwe PA April 2014 An induced rebinding model of antigen discrimination Trends in Immunology 35 4 153 8 doi 10 1016 j it 2014 02 002 PMC 3989030 PMID 24636916 Lever M Maini PK van der Merwe PA Dushek O September 2014 Phenotypic models of T cell activation Nature Reviews Immunology 14 9 619 29 doi 10 1038 nri3728 PMID 25145757 von Essen MR Kongsbak M Geisler C 2012 Mechanisms behind functional avidity maturation in T cells Clinical amp Developmental Immunology 2012 163453 doi 10 1155 2012 163453 PMC 3351025 PMID 22611418 Murphy Kenneth M Weaver Casey 22 bereznya 2016 Janeway s immunobiology vid Ninth ISBN 978 0815345510 van der Merwe PA Dushek O 2011 Mechanisms for T cell receptor triggering Nature Reviews Immunology 11 1 47 55 doi 10 1038 nri2887 PMID 21127503 Abram CL Lowell CA March 2007 The expanding role for ITAM based signaling pathways in immune cells Science s STKE 2007 377 re2 doi 10 1126 stke 3772007re2 PMID 17356173 Nika K Soldani C Salek M Paster W Gray A Etzensperger R Fugger L Polzella P Cerundolo V Dushek O Hofer T Viola A Acuto O June 2010 Constitutively active Lck kinase in T cells drives antigen receptor signal transduction Immunity 32 6 766 77 doi 10 1016 j immuni 2010 05 011 PMC 2996607 PMID 20541955 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Tang Q Subudhi SK Henriksen KJ Long CG Vives F Bluestone JA May 2002 The Src family kinase Fyn mediates signals induced by TCR antagonists Journal of Immunology 168 9 4480 7 doi 10 4049 jimmunol 168 9 4480 PMID 11970992 Salmond RJ Filby A Qureshi I Caserta S Zamoyska R March 2009 T cell receptor proximal signaling via the Src family kinases Lck and Fyn influences T cell activation differentiation and tolerance Immunological Reviews 228 1 9 22 doi 10 1111 j 1600 065X 2008 00745 x PMID 19290918 Huse M May 2009 The T cell receptor signaling network Journal of Cell Science 122 Pt 9 1269 73 doi 10 1242 jcs 042762 PMID 19386893 UniProtKB P06239 LCK HUMAN Uniprot Procitovano 7 travnya 2020 Essen LO Perisic O Katan M Wu Y Roberts MF Williams RL February 1997 Structural mapping of the catalytic mechanism for a mammalian phosphoinositide specific phospholipase C Biochemistry 36 7 1704 18 doi 10 1021 bi962512p PMID 9048554

Дата публікації:
Топ