Рапаміцин

Сиролімус (англ. Sirolimus, лат. Sirolimus), також Рапаміцин — природний лікарський препарат, який за своєю хімічною будовою має макролідну структуру. Сиролімус має імуносупресивну дію, і першим використанням його стало застосовання у трансплантології для профілактики відторгнення трансплантату після трансплантації нирки. Натепер сиролімус застосовується як один із видів покриття для стентів із антипроліферативним покриттям, які застосувуються для профілактики тромбозу стента.

Сиролімус

Систематична назва (IUPAC)
(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S, 26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26, 27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3- [(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]- 1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26- hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]- oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone
Ідентифікатори
Номер CAS	53123-88-9
Код ATC	L04AA10
PubChem	5284616
DrugBank	DB00877
Хімічні дані
Формула	C51H79NO13
Мол. маса	914,172 г/моль
SMILES	eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	14—18% (пероральн.)
Метаболізм	гепатичний
Період напіврозпаду	46—78 год.
Виділення	Жовч (90%), нирковий (2%)
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	C(AU) C(США)
	℞-only (US)
Шляхи введення	перорально, інтравітреально

Історія

Пам'ятний знак із написом португальською мовою, присвячений відкриттю сиролімусу (рапаміцину), на острові Пасхи, неподалік .

Уперше сиролімус виявлений у 1972 році в продуктах життєдіяльності бактерії групою дослідників під керівництвом Сурена Сегала на острові Пасхи. Спочатку дослідники присвоїли новій речовині назву «рапаміцин» у честь місцевої назви острова — Рапануї. Спочатку в дослідженнях встановлено протигрибкові властивості сиролімуса, проте у подальших дослідженнях виявлено імуносупресивні та антипроліферативні властивості препарату, у дослідженнях сиролімус пригнічував ріст злоякісних пухлин у експериментальних тварин, а у 1999 році в Європі проведене багатоцентрове клінічне дослідження, у якому було встановлено ефективність сиролімусу в профілактиці відторгнення трансплантату при трансплантації нирки. Сиролімус розпочала випускати американська компанія під торговою маркою «Рапамун», та був допущений до використання у США у 1999 році, а у Європейському Союзі у 2001 році. Вже у 2001 році були також опубліковані результати досліджень по застосуванні сиролімуса як покриття для стентів для профілактики рестенозу стента. Перші такі стенти розпочала випускати фірма «Cordis», яка є підрозділом корпорації , під торговою маркою «Cypher» з 2003 року.

Фармакологічні властивості

Сиролімус — природний лікарський засіб, який отримується з продуктів життєдіяльності Streptomyces hygroscopicus, та має макролідну будову. Механізм дії препарату повністю не встановлений, хоча він відрізняється від механізму дії близького йому по хімічній структурі такролімуса, встановлений експериментально механізм дії сиролімуса полягає у блокуванні інтерлейкін-2-залежної проліферації T-лімфоцитів за рахунок гальмування кальцій-опосередкованоїй та кальцій-незалежній передачі сигналу і зв'язування зі специфічним білком цитозолю імунофіліном; а також блокуванні стимуляції серин-треонінкінази mTOR, яка відіграє важливу роль у формуванні імунної відповіді у клітинах. Початково сиролімус застосовувався для профілактики відторгнення трансплантату при трансплантації нирки. Встановлено також ефективність сиролімусу для запобігання рецидивів раку шкіри. Пізніше встановлено, що сиролімус також гальмує проліферацію клітин гладеньких м'язів кровоносних судин шляхом підвищення концентрації білка p27, який є інгібітором циклін-залежних протеїнкіназ та сприяє гальмуванню процесів проліферації гладком'язових клітин. Це відкриття спричинило зміну основного застосування сиролімусу, який з 2003 року застосовується для покриття стентів із метою профілактики рестенозів стенту. Згідно клінічних досліджень, стенти із покриттям сиролімусом (так звані сиролімус-еліюючі стенти) є ефективніші від стентів без покриття, хоча й вони повністю не запобігають рестенозу стента. Стенти із сиролімусом більш ефективні, ніж стенти із паклітакселом, хоча й менш ефективні, ніж стенти з еверолімусом. Сиролімус також застосовується для внутрішньоочного застосування при лікуванні неінфекційних увеїтів заднього сегменту очних яблук. Сиролімус також застосовується для лікування рідкісного захворювання, відомого під назвою .

Фармакокінетика

Сиролімус швидко всмоктується після перорального застосування, проте біодоступність препарату при застосуванні у формі розчину для перорального застосування становить лише 14 %, а у вигляді таблеток 18 %, при вживанні їжі із незначним вмістом жирів біодоступність препарату зменшується, а при вживанні жирної їжі біодоступність сиролімусу збільшується. Максимальна концентрація препарату досягається протягом 1 години у здорових людей та 2 години в осіб у стабільному стані після трансплантації нирки. Сиролімус проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Метаболізується сиролімус у печінці з утворенням 7 малоактивних метаболітів. Виводиться препарат переважно із жовчю (більш ніж на 90 %), із сечею виводиться близько 2 % сиролімусу. Період напіввиведення препарату становить 46—78 годин, цей час не змінюється при печінковій та нирковій недостатності.

Показання до застосування

Сиролімус застосовується для профілактики реакції відторгнення трансплантату після трансплантації нирки разом із циклоспорином та глюкокортикоїдними гормонами, для внутрішньоочного застосування при лікуванні неінфекційних увеїтів заднього сегменту очних яблук, для лікування , а також для покриття стентів як антипроліферативне покриття для профілактики рестенозу стента.

Побічна дія

При застосуванні сиролімуса побічні ефекти спостерігаються часто, та спостерігаються у близько 30 % випадків при застосуванні при трансплантації нирки (сумісно із циклоспорином) та у 20 % випадків при застосуванні при . Найчастішими побічними ефектами сиролімусу є лімфоцеле (більше 10 % випадків застосування); периферичні набряки; погіршення заживлення ран; початок бактеріальних, вірусних або грибкових інфекцій, або загострення хронічних інфекцій (у тому числі спричинених мікобактеріями або вірусом Епштейна-Барр); токсичне ураження печінки (у тому числі некроз печінки); головний біль; нудота; діарея або запор; біль у животі; анемія; тромбоцитопенія; артеріальна гіпертензія; підвищення рівня креатиніну в крові; гіперхостеринемія; гіпертригліцеридемія. При застосуванні сиролімуса може також спостерігатися порушення толерантності до глюкози та інсулінорезистентність. Частим побічним ефектом сиролімуса є , у тому числі при трансплантації легень, а також при трансплантації серця.

Протипокази

Сиролімус протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, при вагітності та годуванні грудьми, особам у віці до 18 років.

Форми випуску

Сиролімус випускається у вигляді таблеток по 0,0005; 0,001 та 0,002 г; розчину для перорального застосування із вмістом сиролімусу 1 мг на 1 мл розчину, а також у вигляді внутрішньоочного імплантанту.

Примітки

1. Опыт применения сиролимус-элюирующих стентов у пациентов с ишемической болезнью сердца (рос.)
2. Сиролимус (рапамицин) (рос.)
3. http://www.vidal.ru/drugs/molecule/1678 (рос.)
4. Осложнения при применении коронарных стентов, выделяющих сиролимус [ 2016-11-22 у Wayback Machine.] (рос.)
5. ОТДАЛЕННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ ПЕРЕКРЫВАЮЩИХСЯ КРАЯМИ СИРОЛИМУС-ЭЛЮИРУЮЩИХ СТЕНТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ПРОТЯЖЕННЫМИ СТЕНОЗАМИ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ (рос.)
6. Seto, Belinda (2012). Rapamycin and mTOR: a serendipitous discovery and implications for breast cancer. Clinical and Translational Medicine. 1 (1): 29. doi:10.1186/2001-1326-1-29.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () (англ.)
7. Pritchard DI (2005). Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens. Drug Discovery Today. 10 (10): 688—691. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681. (англ.)
8. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (Жовтень 1975). Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. J. Antibiot. 28 (10): 721—6. doi:10.7164/antibiotics.28.721. PMID 1102508. (англ.)
9. Drugs@FDA. RAPAMUNE (англ.)
10. European public assessment reports [ 2016-12-03 у Wayback Machine.] (англ.)
11. . Cypher Stent. Архів оригіналу за 27 квітня 2003. Процитовано 1 квітня 2008. (англ.)
12. Сиролимус. Лечение острых коронарных синдромов (рос.)
13. Рапамун (сиролимус) эффективен для профилактики рака кожи у пациентов после трансплантации [ 2016-12-03 у Wayback Machine.] (рос.)
14. СТЕНТИРОВАНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ СТЕНТОВ С МЕДИКАМЕНТОЗНЫМ ПОКРЫТИЕМ И БЕЗ ПОКРЫТИЯ У ПАЦИЕНТОВ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕКНОКАРДИЕЙ (рос.)
15. Элютинг-стенты нового поколения. Евролимус-стенты. Конгресс Европейского общества кардиологов (ESC) 2011 (рос.)
16. . Архів оригіналу за 3 грудня 2016. Процитовано 1 грудня 2016.
17. Европейское Агентство По Лекарственным Средствам Приняло Заявку Компании Santen На Регистрацию Препарата Сиролимус Для Интравитреального Введения С Целью Лечения Неинфекционных Увеитов Заднего Сегмента Глаза [ 2017-01-04 у Wayback Machine.] (рос.)
18. Rapamune Prescribing Information (PDF). United States Food and Drug Administration. Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Травень 2015. Процитовано 28 травня 2016. (англ.)
19. Buck, Marcia L. (2006). Immunosuppression With Sirolimus After Solid Organ Transplantation in Children. Pediatric Pharmacotherapy. 12 (2). (англ.)
20. Lamming DW, Ye L, Katajisto P; Ye; Katajisto; Goncalves; Saitoh; Stevens; Davis; Salmon; Richardson; Ahima; Guertin; Sabatini; Baur та ін. (Березень 2012). Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and uncoupled from longevity. Science. 335 (6076): 1638—43. Bibcode:2012Sci...335.1638L. doi:10.1126/science.1215135. PMC 3324089. PMID 22461615. (англ.)
21. Chhajed PN, Dickenmann M, Bubendorf L, Mayr M, Steiger J, Tamm M (2006). Patterns of pulmonary complications associated with sirolimus. Respiration. 73 (3): 367—74. doi:10.1159/000087945. PMID 16127266. (англ.)
22. Morelon E, Stern M, Israël-Biet D та ін. (Вересень 2001). Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation. 72 (5): 787—90. doi:10.1097/00007890-200109150-00008. PMID 11571438. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= () (англ.)
23. Filippone EJ, Carson JM, Beckford RA та ін. (Вересень 2011). Sirolimus-induced pneumonitis complicated by pentamidine-induced phospholipidosis in a renal transplant recipient: a case report. Transplant. Proc. 43 (7): 2792—7. doi:10.1016/j.transproceed.2011.06.060. PMID 21911165. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= () (англ.)
24. McWilliams TJ, Levvey BJ, Russell PA, Milne DG, Snell GI (Лютий 2003). Interstitial pneumonitis associated with sirolimus: a dilemma for lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. 22 (2): 210—3. doi:10.1016/S1053-2498(02)00564-8. PMID 12581772. (англ.)
25. Das BB, Shoemaker L, Subramanian S, Johnsrude C, Recto M, Austin EH (Березень2007). Acute sirolimus pulmonary toxicity in an infant heart transplant recipient: case report and literature review. J. Heart Lung Transplant. 26 (3): 296—8. doi:10.1016/j.healun.2006.12.004. PMID 17346635. (англ.)
26. Delgado JF, Torres J, José Ruiz-Cano M та ін. (Вересень 2006). Sirolimus-associated interstitial pneumonitis in 3 heart transplant recipients. J. Heart Lung Transplant. 25 (9): 1171—4. doi:10.1016/j.healun.2006.05.013. PMID 16962483. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= () (англ.)
27. Sirolimus (англ.)

Посилання

• Сиролімус на сайті rlsnet.ru(рос.)