Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
| Зауважте, ! Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря. |
| Ця стаття містить правописні, лексичні, граматичні, стилістичні або інші мовні помилки, які треба виправити. (березень 2015) |
| Ця стаття потребує додаткових для поліпшення її . (березень 2015) |
Такролімус (торгова назва Prograf, Advagraf, Protopic) це імуносупресивний препарат, який використовується, головним чином, після трансплантації алогенних органів, щоб знизити активність імунної системи пацієнта і знизити ризик відторгнення органів. Він також використовується в актуальних препаратів при лікуванні атопічного дерматиту (екземи), важкої вогнетривкої увеїт після трансплантації кісткового мозку, загострень мінімальної захворювання зміни, Th2-опосередкованих захворювань, таких як хвороба Кімури, і стан шкіри вітіліго.
 | |
 | |
| Систематична назва (IUPAC) | |
| 3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)] ,4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR* | |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | |
| Код ATC | |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Хімічні дані | |
| Формула | C44H69NO12 |
| Мол. маса | 804.018 g/mol |
| SMILES | & |
| Фармакокінетичні дані | |
| Біодоступність | 20%, less after eating food rich in fat |
| 75-99% | |
| Метаболізм | Hepatic CYP3A4, CYP3A5 |
| Період напіврозпаду | 11.3 h (range 3.5-40.6 h) |
| Виділення | Mostly faecal |
| Терапевтичні застереження | |
| Кат. вагітності | |
| ℞ Prescription only | |
| Шляхи введення | Topical, oral, внутрішньовенно |
Це 23-членний макролід лактон виявлений у 1984 році з ферментаційного бульйону японського зразка ґрунту, який містив бактерії .
Історія
Таколімус був виявлений у 1987 р. він був одним з перших макролідних імунодепресантів, виявлених, перед відкриттям рапаміцину (сиролімусу) на Рапа-Нуї (Острів Пасхи) у 1975 році. Він проводиться за типом ґрунтової бактерії, Streptomyces tsukubaensis. Назва такролімус походить від «Цукуба макролідів іммуносупрессанта».
Такролімус був вперше схвалений з контролю за продуктами і ліками у 1994 році для використання в трансплантації печінки; потім було розширена, щоб включити нирку, серце, тонкої кишки, підшлункової залози, легень, трахеї, шкіра, рогівка, кістковий мозок, і трансплантації кінцівок.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
На молекулярному рівні ефекти Такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцій залежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів. Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, −3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.
Фармакокінетика.
Абсорбція.
Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту. Концентрації (Сmах) Такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1-3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується тривалий період, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів абсорбції наведено нижче: Популяція Дозування (мг/кг/добу) Сmaх (нг/мл) Тmaх (година) Біодоступність (%) Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 74,1 3,0 21,8 (± 6,3) Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація) 0,30 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (± 20) Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 44,3 (± 21,9) 1,5 20,1 (± 11,0) Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації Такролімусу досягались протягом 3 днів. У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність Такролімусу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Сmах (50%) та збільшення Tmax (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції Такролімусу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію Такролімусу. Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, через що моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату. Розподіл У системному кровотоці Такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить десь 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8%) з білками, в основному, із сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном. Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому 47,6 л. Такролімус — препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год та 6,7 л/год, відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки. Період напів виведення Такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напів виведення в середньому становить 11,7 год та 12,4 год, відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. Метаболізм При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А 4 ізоензимом (CYP3A4). Елімінація Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіо активно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого Такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що Такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.
Посилання
- Kino, T.et al.FK-506, a novel immunosuppressant isolated from aStreptomyces.1. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics. J. Antibiot.40,1249-1255 (1987).
- Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). «FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.». J Antibiot (Tokyo) 40 (9): 1249-55. doi:10.7164/antibiotics.40.1249. PMID 2445721.
- Pritchard D (2005). «Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.». Drug Discov Today 10 (10): 688-91. doi:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
- Ponner, B, Cvach, B (Fujisawa Pharmaceutical Co.): Protopic Update 2005
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Zauvazhte Vikipediya ne daye medichnih porad Yaksho u vas vinikli problemi zi zdorov yam zvernitsya do likarya Cya stattya mistit pravopisni leksichni gramatichni stilistichni abo inshi movni pomilki yaki treba vipraviti Vi mozhete dopomogti vdoskonaliti cyu stattyu pogodivshi yiyi iz chinnimi movnimi standartami berezen 2015 Cya stattya potrebuye dodatkovih posilan na dzherela dlya polipshennya yiyi perevirnosti Bud laska dopomozhit udoskonaliti cyu stattyu dodavshi posilannya na nadijni avtoritetni dzherela Zvernitsya na za poyasnennyami ta dopomozhit vipraviti nedoliki Material bez dzherel mozhe buti piddano sumnivu ta vilucheno berezen 2015 Takrolimus torgova nazva Prograf Advagraf Protopic ce imunosupresivnij preparat yakij vikoristovuyetsya golovnim chinom pislya transplantaciyi alogennih organiv shob zniziti aktivnist imunnoyi sistemi paciyenta i zniziti rizik vidtorgnennya organiv Vin takozh vikoristovuyetsya v aktualnih preparativ pri likuvanni atopichnogo dermatitu ekzemi vazhkoyi vognetrivkoyi uveyit pislya transplantaciyi kistkovogo mozku zagostren minimalnoyi zahvoryuvannya zmini Th2 oposeredkovanih zahvoryuvan takih yak hvoroba Kimuri i stan shkiri vitiligo Takrolimus Sistematichna nazva IUPAC 3S 3R E 1S 3S 4S 4S 5R 8S 9E 12R 14R 15S 16R 18S 19S 26aR 5 6 8 11 12 13 14 15 16 17 18 19 24 25 26 26a hexadecahydro 5 19 dihydroxy 3 2 4 hydroxy 3 methoxycyclohexyl 1 methylethenyl 14 16 dimethoxy 4 10 12 18 tetramethyl 8 2 propenyl 15 19 epoxy 3H pyrido 2 1 c 1 4 oxaazacyclotricosine 1 7 20 21 4H 23H tetrone monohydrate Identifikatori Nomer CAS 104987 11 3 Kod ATC PubChem 6473866 DrugBank DB00864 Himichni dani Formula C44H69NO12 Mol masa 804 018 g mol SMILES eMolecules amp PubChem Farmakokinetichni dani Biodostupnist 20 less after eating food rich in fat 75 99 Metabolizm Hepatic CYP3A4 CYP3A5 Period napivrozpadu 11 3 h range 3 5 40 6 h Vidilennya Mostly faecal Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti C AU C SShA Prescription only Shlyahi vvedennya Topical oral vnutrishnovenno Ce 23 chlennij makrolid lakton viyavlenij u 1984 roci z fermentacijnogo buljonu yaponskogo zrazka gruntu yakij mistiv bakteriyi IstoriyaTakolimus buv viyavlenij u 1987 r vin buv odnim z pershih makrolidnih imunodepresantiv viyavlenih pered vidkrittyam rapamicinu sirolimusu na Rapa Nuyi Ostriv Pashi u 1975 roci Vin provoditsya za tipom gruntovoyi bakteriyi Streptomyces tsukubaensis Nazva takrolimus pohodit vid Cukuba makrolidiv immunosupressanta Takrolimus buv vpershe shvalenij z kontrolyu za produktami i likami u 1994 roci dlya vikoristannya v transplantaciyi pechinki potim bulo rozshirena shob vklyuchiti nirku serce tonkoyi kishki pidshlunkovoyi zalozi legen traheyi shkira rogivka kistkovij mozok i transplantaciyi kincivok Farmakologichni vlastivostiFarmakodinamika Na molekulyarnomu rivni efekti Takrolimusu zumovlyuyutsya zv yazuvannyam z citozolnim bilkom FKBP12 yakij vidpovidaye za vnutrishnoklitinnu akumulyaciyu preparatu Kompleks FKBP12 takrolimus specifichno ta konkurentno zv yazuyetsya z kalcinevrinom ta ingibuye jogo sho prizvodit do kalcij zalezhnogo ingibuvannya T klitinnih signalnih shlyahiv transdukciyi takim chinom zapobigaye transkripciyi diskretnoyi grupi limfokinnih geniv Takrolimus yavlyaye soboyu visokoaktivnij imunosupresivnij preparat yakij prignichuye formuvannya citotoksichnih limfocitiv yaki v osnovnomu vidpovidayut za vidtorgnennya transplantata znizhuyut aktivaciyu T klitin zalezhnu vid T helperiv proliferaciyu V klitin a takozh formuvannya limfokiniv takih yak interlejkini 2 3 ta g interferon ekspresiyu receptora interlejkinu 2 Farmakokinetika Absorbciya Takrolimus absorbuyetsya zi shlunkovo kishkovogo traktu osnovnim miscem absorbciyi ye verhnij viddil shlunkovo kishkovogo traktu Koncentraciyi Smah Takrolimusu v krovi dosyagayut pika priblizno cherez 1 3 god U deyakih paciyentiv preparat absorbuyetsya trivalij period dosyagayuchi vidnosno rivnogo profilyu absorbciyi Serednye znachennya parametriv absorbciyi navedeno nizhche Populyaciya Dozuvannya mg kg dobu Smah ng ml Tmah godina Biodostupnist Transplantat pechinki dorosloyi lyudini rivnovazhna koncentraciya 0 30 74 1 3 0 21 8 6 3 Transplantat pechinki ditini rivnovazhna koncentraciya 0 30 37 0 26 5 2 1 1 3 25 20 Transplantat nirki dorosloyi lyudini rivnovazhna koncentraciya 0 30 44 3 21 9 1 5 20 1 11 0 Pislya peroralnogo zastosuvannya 0 30 mg kg dobu preparatu paciyentami z transplantatom pechinki u bilshosti hvorih rivnovazhni koncentraciyi Takrolimusu dosyagalis protyagom 3 dniv U paciyentiv z transplantatom pechinki v stabilnomu stani biodostupnist Takrolimusu znizhuvalas pri peroralnomu zastosuvanni preparatu pislya vzhivannya yizhi z pomirnim vmistom zhiriv Bulo vidznacheno takozh znizhennya ploshi pid farmakokinetichnoyu krivoyu AUC 27 maksimalnoyi koncentraciyi Smah 50 ta zbilshennya Tmax 173 v nerozvedenij krovi Pri odnochasnomu zastosuvanni preparatu z yizheyu znizhuvalas shvidkist ta stupin absorbciyi Takrolimusu Vidilennya zhovchi ne vplivaye na absorbciyu Takrolimusu Sposterigayetsya silna korelyaciya mizh AUC ta minimalnimi rivnyami preparatu v nerozvedenij krovi pri dosyagnenni rivnovazhnogo stanu cherez sho monitoring minimalnih rivniv preparatu v nerozvedenij krovi mozhe dopomogti v adekvatnij ocinci sistemnogo vplivu preparatu Rozpodil U sistemnomu krovotoci Takrolimus znachnoyu miroyu zv yazuyetsya z eritrocitami Spivvidnoshennya nerozvedena krov plazmova koncentraciya stanovit des 20 1 U plazmi krovi preparat znachnoyu miroyu zv yazuyetsya gt 98 8 z bilkami v osnovnomu iz sirovatkovimi albuminom ta a 1 kislim glikoproteyinom Takrolimus shiroko rozpodilyayetsya v organizmi Rivnovazhnij ob yem rozpodilu na osnovi plazmovih koncentracij stanovit priblizno 1 300l zdorovi dobrovolci Vidpovidnij pokaznik na osnovi nerozvedenoyi krovi v serednomu 47 6 l Takrolimus preparat z nizkim rivnem klirensu U zdorovih dobrovolciv serednye znachennya zagalnogo klirensu yakij ocinyuyetsya za koncentraciyami preparatu v nerozvedenij krovi stanovit 2 25 l god U doroslih paciyentiv z transplantatom pechinki ta nirok znachennya cogo parametra stanovili 4 1 l god ta 6 7 l god vidpovidno U ditej z transplantatom pechinki znachennya zagalnogo klirensu priblizno v 2 razi vishe nizh u doroslih hvorih z transplantatom pechinki Period napiv vivedennya Takrolimusu ye trivalim ta zminnim U zdorovih dobrovolciv serednye znachennya periodu napiv vivedennya z nerozvedenoyi krovi stanovit priblizno 43 god U doroslih paciyentiv ta ditej z transplantatom pechinki period napiv vivedennya v serednomu stanovit 11 7 god ta 12 4 god vidpovidno porivnyano z 15 6 god u doroslih paciyentiv z transplantatom nirki Metabolizm Pri vikoristanni in vitro modelej viyavleni visim metabolitiv sered yakih tilki odin metabolit maye istotnu imunosupresivnu aktivnist Takrolimus znachnoyu miroyu metabolizuyetsya pechinkovim mikrosomalnim citohromom R4503A 4 izoenzimom CYP3A4 Eliminaciya Pislya peroralnogo vvedennya takrolimusu michenogo 14S izotopom bilshist radio aktivno michenogo preparatu vivodilosya z fekaliyami Priblizno 2 vivoditsya z secheyu Menshe 1 nezminenogo Takrolimusu bulo viyavleno v sechi ta fekaliyah sho vkazuye na te sho Takrolimus praktichno povnistyu metabolizuyetsya do eliminaciyi Osnovnim shlyahom eliminaciyi ye zhovch PosilannyaKino T et al FK 506 a novel immunosuppressant isolated from aStreptomyces 1 Fermentation isolation and physico chemical and biological characteristics J Antibiot 40 1249 1255 1987 Kino T Hatanaka H Hashimoto M Nishiyama M Goto T Okuhara M Kohsaka M Aoki H Imanaka H 1987 FK 506 a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces I Fermentation isolation and physico chemical and biological characteristics J Antibiot Tokyo 40 9 1249 55 doi 10 7164 antibiotics 40 1249 PMID 2445721 Pritchard D 2005 Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens Drug Discov Today 10 10 688 91 doi 10 1016 S1359 6446 05 03395 7 PMID 15896681 Ponner B Cvach B Fujisawa Pharmaceutical Co Protopic Update 2005