Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Клонідин (англ. Clonidine, лат. Clonidinum) — 2-(2,6-Діхлорфеніламіно-імідазоліну гідрохлорид) ; — лікарський препарат групи агоністів та центральних , який в основному застосовується при лікуванні артеріальної гіпертензії та гіпертензивного кризу.
 | |
| Систематична назва (IUPAC) | |
| N-(2,6-дихлорофеніл)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-амін | |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | |
| Код ATC | |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Хімічні дані | |
| Формула | C9H9Cl2N3 |
| Мол. маса | 230.09 |
| Синоніми | Клофелін Клонідин гідрохлорид |
| Фізичні дані | |
| Т плавлення | 130.0 °C (266 °F) |
| Т кипіння | 319.3 °C (607 °F) |
| Фармакокінетичні дані | |
| Біодоступність | ректальна 95% пероральна 55 - 80% |
| 20 - 40% | |
| Метаболізм | Печінка (2/3 CYP2D6) |
| Період напіврозпаду | норма: 5 - 24 год; ниркова недостатність: 41 год; повторне дозування: 48 год |
| Виділення | Сеча (72%) Кал (20%) |
| Терапевтичні застереження | |
| Кат. вагітності | B3(AU) |
| Шляхи введення | Перорально, епідурально, внутрішньовенно (IV), трансдермально, місцево |
Синоніми: аркамин, аруклонін, атензина, гемітон, діксарит, катапін, катапрес, катапрезан, клонідин гідрохлорид, чіанда, хлофазолін, клофелін, клофеніл.
Клонідин - це білий кристалічний порошок. Добре розчиняється у воді та важко у спирті. Препарат був запатентований у 1961 році. Став використовуватися в медицині та біомедичних дослідженнях у 1966 році. Випускається у вигляді дженерика. У 2018 році це було 75-е місце серед найбільш часто призначених ліків у Сполучених Штатах: було виписано понад 11 мільйонів рецептів.
Фармакологія
Механізм дії
Клонідин добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр. В якості альфа-адренергійного агоніста в ядрі одинокого шляху (лат. nucleus tractus solitarii; NTS) клонідин стимулює , що в свою чергу починає пригнічувати в судиноруховому центрі. Клонідин надає альфа-антагоністичну дію на задній гіпоталамус і довгастий мозок. Кінцевою відповіддю є зниження симпатичної передачі з центральної нервової системи (ЦНС), що клінічно викликає зниження артеріального тиску.
Клонідин також діє як агоніст імідазолін-1-рецепторів у мозку, і передбачається, що цей ефект може сприяти зниженню артеріального тиску за рахунок зменшення передачі сигналів у симпатичній нервовій системі.
Одна з теорій про механізм дії клонідину при лікуванні болю в ЦНС полягає в тому, що основні больові сигнали виникають у задніх рогах спинного мозку і направляються у вищі центри ЦНС. Відбувається вивільнення норадреналіну гальмівними нейронами . Катехоламін зв'язується з задніх рогів, аби зменшити аферентну передачу болю й викликати знеболювання. Тому такі препарати, як клонідин, що націлені на , можуть впливати на передачу болю.
Епідуральний клонідин, який використовується як доповнення до місцевих анестетиків, володіє трьома різними механізмами дії:
- стимуляція альфа-2-рецепторів задніх рогів спинного мозку зменшує передачу болю;
- клонідин може викликати локальну , яка обмежує судинне переміщення місцевих анестетиків;
- клонідин посилює дію нейроаксіальних опіоїдів і в поєднанні з фентанілом адитивно знижує дозу кожного компонента на 60% для післяопераційної аналгезії.
Точний механізм дії клонідину при лікуванні синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) досі не вивчений, однак, припускають, що препарат за рахунок агонізму пресинаптичної мембрани префронтальної кори пригнічує вивільнення норадреналіну в синамптичній щілині. Як наслідок, відбувається покращення концентрації уваги.
Фармакокінетика
Фармакокінетика клонідину дозозалежна у діапазоні 0,075 - 0,3мг; лінійність фармакокінетики клонідину у дозах, що за межами цього діапазону, у повному обсязі не продемонстрована. При пероральному застосуванні клонідин повністю абсорбується із шлунково-кишкового тракту та піддається незначному пресистемному метаболізму. Максимальна концентрація у плазмі крові після прийому досягається через 1-3 години. Зв’язок з білками плазми крові становить 30-40%. Клонідин швидко та широко розподіляється у тканинах та легко проникає через гематоенцефалічний та бар’єри. Клонідин проникає у грудне молоко людини. Тим не менше, немає достатньої інформації щодо впливу на новонароджених.
Період напіввиведення становить від 5 до 24 годин, при порушенні функції нирок може сягати 41 години. Близько 70% введеної дози елімінується з сечею головним чином у вигляді незміненого клонідину (40-60% введеної дози). Приблизно 20% введеної дози виводиться з калом. Головний метаболіт – – є фармакологічно неактивним. Точні дані щодо впливу прийому їжі або расової приналежності на фармакокінетичні параметри клонідину відсутні. Гіпотензивний ефект досягається при концентрації клонідину у плазмі крові від 0,2 до 2,0 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Гіпотензивний ефект послаблюється або зменшується при концентраціях у плазмі крові від 2,0 нг/мл.
Медичне використання
Показання
Для системного застосування клонідин використовується для лікування:
- артеріальної гіпертензії (у т.ч. симптоматичної ). Препарат уповільнює частоту пульсу й знижує концентрацію реніну, альдостерону та інших катехоламінів у сироватці крові;
- гіпертензивного кризу;
- для полегшення симптомів відміни наркотиків, пов'язаних з різким припиненням тривалого вживання опіоїдів, алкоголю, бензодіазепінів і нікотину.
Для місцевого застосування:
- в офтальмології - (в якості монотерапії або в поєднанні з іншими препаратами, що знижують внутрішньоочний тиск);
- синдрому дефіциту уваги та гіперактивності. Препарат може поліпшити симптоми у деяких людей, однак разом с тим викликає безліч побічних ефектів.
Також лікарі можуть призначити клонідин не при епізодичному безсонні, синдромі неспокійних ніг і тривозі.
Протипоказаня
Клонідин не можна приймати людям з наступними відхиленнями: підвищена індивідуальна чутливість до препарату або до будь-якого з допоміжних компонентів; артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок, порушення атріовентрикулярної провідності (AV-блокада II і III ступеня), виражена брадикардія, синдром слабкості синусного вузла, тяжка ішемічна хвороба серця, порушення мозкового кровообігу, виражений атеросклероз судин головного мозку, тяжкі порушення периферичного кровообігу, облітеруючі захворювання периферичних артерій (у т.ч. синдром Рейно), депресивні стани (в т.ч. амнезія), одночасне застосування трициклічних антидепресантів, виражені порушення функції нирок, прийом алкоголю; дитячий вік до 18 років.
Побічні ефекти
Основними побічними ефектами клонідину є седативний ефект, сухість у роті та гіпотензія (низький кров'яний тиск).
За частотою виявлення
Дуже часто (частота >10%)
|
|
|
Часто (частота 1-10%)
|
|
|
|
Нечасто (частота 0,1-1%)
|
|
|
|
Рідко (частота <0,1%)
|
|
|
|
Припинення прийому
Оскільки клонідин пригнічує симпатичну передачу, котра призводить до зниження артеріального тиску, раптове припинення прийому може призвести до гострої гіпертензії через відновлення симпатичного відтоку. У крайніх випадках це може привести до гіпертонічного кризу, що вимагає невідкладної медичної допомоги. Припинення терапії клонідину зазвичай слід поступово знижувати, щоб уникнути повторних ефектів. Лікування гіпертензії, спричиненої відміною клонідину, залежить від тяжкості стану. Повторне введення клонідину в легких випадках, альфа- і бета-блокаторів в більш невідкладних ситуаціях. Бета-блокатори ніколи не слід використовувати окремо для лікування синдрому відміни клонідину, оскільки буде продовжуватись .
Застосування в криміналістиці
У 1980 — 1990-х роках очні краплі (за рахунок високої концентрації речовини) застосовувались у кримінальних цілях із снодійною метою. Зокрема були випадки використання клонідину повіями стосовно клієнтів (виник спеціальний термін «клофелінниці»), клієнтів щодо повій, різноманітні грабіжники (у поїздах, люди, що видають себе за таксистів). Періодично траплялись смертельні випадки. На даний момент у зв'язку з суворішим обігом даної форми випуску (на даний момент в Україні не зареєстрована взагалі) частота отруєння суттєво зменшилась. У таблетованій та ін'єкційній формі дозування значно менше.
Примітки
- . Архів оригіналу за 26 грудня 2012. Процитовано 19 лютого 2013.
- Canny, S. A.; Cruz, Y.; Southern, M. R.; Griffin, P. R. (13 листопада 2011). PubChem promiscuity: a web resource for gathering compound promiscuity data from PubChem. Bioinformatics. Т. 28, № 1. с. 140—141. doi:10.1093/bioinformatics/btr622. ISSN 1367-4803. Процитовано 1 грудня 2021.
- Stähle, Helmut (2000-06). . Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology (англ.). Т. 14, № 2. с. 237—246. doi:10.1053/bean.2000.0079. Архів оригіналу за 16 травня 2022. Процитовано 1 грудня 2021.
- New Drugs. American Hospital Formulary Service Drug Information 95, Supplement B. London: Palgrave Macmillan UK. 1995. с. 2—18.
- Brunton, Laurence L.; Hilal-Dandan, Randa; Knollmann, Björn C. (2018). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (вид. Thirteenth edition). New York. ISBN . OCLC 993810322.
- ADHD drugs: risk of cardiovascular events. Reactions Weekly. Т. 1590, № 1. 2016-02. с. 1—1. doi:10.1007/s40278-016-15053-5. ISSN 0114-9954. Процитовано 1 грудня 2021.
- . Архів [26246 оригіналу] за 4 лютого 2020. Процитовано 1 грудня 2021.
- . Компендіум (укр.). Архів оригіналу за 1 грудня 2021. Процитовано 1 грудня 2021.
- Catapres. Encyclopedia of Autism Spectrum Disorders. New York, NY: Springer New York. 2013. с. 532—532.
- Soni, Helena (3 вересня 2014). . Emergency Nurse. Т. 22, № 5. с. 12—12. doi:10.7748/en.22.5.12.s13. ISSN 1354-5752. Архів оригіналу за 31 травня 2020. Процитовано 1 грудня 2021.
- Goodman, Louis S.; Gilman, Alfred; Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (2006). (вид. 11th ed.). New York: McGraw-Hill. ISBN . OCLC 56982354. Архів оригіналу за 30 травня 2020. Процитовано 1 грудня 2021.
- Клиническая токсикология детей и подростков, в 2 томах, под ред. Марковой И. В., Афанасьева И. В., Цыбулькина Э. 1999 г. Т2, р 1.4.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Klonidin angl Clonidine lat Clonidinum 2 2 6 Dihlorfenilamino imidazolinu gidrohlorid likarskij preparat grupi agonistiv ta centralnih yakij v osnovnomu zastosovuyetsya pri likuvanni arterialnoyi gipertenziyi ta gipertenzivnogo krizu Klonidin Sistematichna nazva IUPAC N 2 6 dihlorofenil 4 5 digidro 1N imidazol 2 amin Identifikatori Nomer CAS 4205 90 7 Kod ATC C02AC01 PubChem 2803 DrugBank DB00575 Himichni dani Formula C9H9Cl2N3 Mol masa 230 09 Sinonimi Klofelin Klonidin gidrohlorid Fizichni dani T plavlennya 130 0 C 266 F T kipinnya 319 3 C 607 F Farmakokinetichni dani Biodostupnist rektalna 95 peroralna 55 80 20 40 Metabolizm Pechinka 2 3 CYP2D6 Period napivrozpadu norma 5 24 god nirkova nedostatnist 41 god povtorne dozuvannya 48 god Vidilennya Secha 72 Kal 20 Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti B3 AU AU POM UK only US Shlyahi vvedennya Peroralno epiduralno vnutrishnovenno IV transdermalno miscevo Sinonimi arkamin aruklonin atenzina gemiton diksarit katapin katapres kataprezan klonidin gidrohlorid chianda hlofazolin klofelin klofenil Klonidin ce bilij kristalichnij poroshok Dobre rozchinyayetsya u vodi ta vazhko u spirti Preparat buv zapatentovanij u 1961 roci Stav vikoristovuvatisya v medicini ta biomedichnih doslidzhennyah u 1966 roci Vipuskayetsya u viglyadi dzhenerika U 2018 roci ce bulo 75 e misce sered najbilsh chasto priznachenih likiv u Spoluchenih Shtatah bulo vipisano ponad 11 miljoniv receptiv FarmakologiyaMehanizm diyi Klonidin dobre pronikaye cherez gematoencefalichnij bar yer V yakosti alfa adrenergijnogo agonista v yadri odinokogo shlyahu lat nucleus tractus solitarii NTS klonidin stimulyuye sho v svoyu chergu pochinaye prignichuvati v sudinoruhovomu centri Klonidin nadaye alfa antagonistichnu diyu na zadnij gipotalamus i dovgastij mozok Kincevoyu vidpoviddyu ye znizhennya simpatichnoyi peredachi z centralnoyi nervovoyi sistemi CNS sho klinichno viklikaye znizhennya arterialnogo tisku Klonidin takozh diye yak agonist imidazolin 1 receptoriv u mozku i peredbachayetsya sho cej efekt mozhe spriyati znizhennyu arterialnogo tisku za rahunok zmenshennya peredachi signaliv u simpatichnij nervovij sistemi Odna z teorij pro mehanizm diyi klonidinu pri likuvanni bolyu v CNS polyagaye v tomu sho osnovni bolovi signali vinikayut u zadnih rogah spinnogo mozku i napravlyayutsya u vishi centri CNS Vidbuvayetsya vivilnennya noradrenalinu galmivnimi nejronami Kateholamin zv yazuyetsya z zadnih rogiv abi zmenshiti aferentnu peredachu bolyu j viklikati znebolyuvannya Tomu taki preparati yak klonidin sho nacileni na mozhut vplivati na peredachu bolyu Epiduralnij klonidin yakij vikoristovuyetsya yak dopovnennya do miscevih anestetikiv volodiye troma riznimi mehanizmami diyi stimulyaciya alfa 2 receptoriv zadnih rogiv spinnogo mozku zmenshuye peredachu bolyu klonidin mozhe viklikati lokalnu yaka obmezhuye sudinne peremishennya miscevih anestetikiv klonidin posilyuye diyu nejroaksialnih opioyidiv i v poyednanni z fentanilom aditivno znizhuye dozu kozhnogo komponenta na 60 dlya pislyaoperacijnoyi analgeziyi Tochnij mehanizm diyi klonidinu pri likuvanni sindromu deficitu uvagi z giperaktivnistyu SDUG dosi ne vivchenij odnak pripuskayut sho preparat za rahunok agonizmu presinaptichnoyi membrani prefrontalnoyi kori prignichuye vivilnennya noradrenalinu v sinamptichnij shilini Yak naslidok vidbuvayetsya pokrashennya koncentraciyi uvagi Farmakokinetika Farmakokinetika klonidinu dozozalezhna u diapazoni 0 075 0 3mg linijnist farmakokinetiki klonidinu u dozah sho za mezhami cogo diapazonu u povnomu obsyazi ne prodemonstrovana Pri peroralnomu zastosuvanni klonidin povnistyu absorbuyetsya iz shlunkovo kishkovogo traktu ta piddayetsya neznachnomu presistemnomu metabolizmu Maksimalna koncentraciya u plazmi krovi pislya prijomu dosyagayetsya cherez 1 3 godini Zv yazok z bilkami plazmi krovi stanovit 30 40 Klonidin shvidko ta shiroko rozpodilyayetsya u tkaninah ta legko pronikaye cherez gematoencefalichnij ta bar yeri Klonidin pronikaye u grudne moloko lyudini Tim ne menshe nemaye dostatnoyi informaciyi shodo vplivu na novonarodzhenih Period napivvivedennya stanovit vid 5 do 24 godin pri porushenni funkciyi nirok mozhe syagati 41 godini Blizko 70 vvedenoyi dozi eliminuyetsya z secheyu golovnim chinom u viglyadi nezminenogo klonidinu 40 60 vvedenoyi dozi Priblizno 20 vvedenoyi dozi vivoditsya z kalom Golovnij metabolit ye farmakologichno neaktivnim Tochni dani shodo vplivu prijomu yizhi abo rasovoyi prinalezhnosti na farmakokinetichni parametri klonidinu vidsutni Gipotenzivnij efekt dosyagayetsya pri koncentraciyi klonidinu u plazmi krovi vid 0 2 do 2 0 ng ml u paciyentiv z normalnoyu funkciyeyu nirok Gipotenzivnij efekt poslablyuyetsya abo zmenshuyetsya pri koncentraciyah u plazmi krovi vid 2 0 ng ml Medichne vikoristannyaPokazannya Dlya sistemnogo zastosuvannya klonidin vikoristovuyetsya dlya likuvannya arterialnoyi gipertenziyi u t ch simptomatichnoyi Preparat upovilnyuye chastotu pulsu j znizhuye koncentraciyu reninu aldosteronu ta inshih kateholaminiv u sirovatci krovi gipertenzivnogo krizu dlya polegshennya simptomiv vidmini narkotikiv pov yazanih z rizkim pripinennyam trivalogo vzhivannya opioyidiv alkogolyu benzodiazepiniv i nikotinu Dlya miscevogo zastosuvannya v oftalmologiyi v yakosti monoterapiyi abo v poyednanni z inshimi preparatami sho znizhuyut vnutrishnoochnij tisk sindromu deficitu uvagi ta giperaktivnosti Preparat mozhe polipshiti simptomi u deyakih lyudej odnak razom s tim viklikaye bezlich pobichnih efektiv Takozh likari mozhut priznachiti klonidin ne pri epizodichnomu bezsonni sindromi nespokijnih nig i trivozi Protipokazanya Klonidin ne mozhna prijmati lyudyam z nastupnimi vidhilennyami pidvishena individualna chutlivist do preparatu abo do bud yakogo z dopomizhnih komponentiv arterialna gipotenziya kardiogennij shok porushennya atrioventrikulyarnoyi providnosti AV blokada II i III stupenya virazhena bradikardiya sindrom slabkosti sinusnogo vuzla tyazhka ishemichna hvoroba sercya porushennya mozkovogo krovoobigu virazhenij ateroskleroz sudin golovnogo mozku tyazhki porushennya periferichnogo krovoobigu obliteruyuchi zahvoryuvannya periferichnih arterij u t ch sindrom Rejno depresivni stani v t ch amneziya odnochasne zastosuvannya triciklichnih antidepresantiv virazheni porushennya funkciyi nirok prijom alkogolyu dityachij vik do 18 rokiv Pobichni efektiOsnovnimi pobichnimi efektami klonidinu ye sedativnij efekt suhist u roti ta gipotenziya nizkij krov yanij tisk Za chastotoyu viyavlennya Duzhe chasto chastota gt 10 Zapamorochennya Ortostatichna gipotenziya Sonlivist dozozalezhno Suhist u roti Golovnij bil dozozalezhno Vtoma Shkirni reakciyi pri transdermalnomu veddeni Gipotoniya Chasto chastota 1 10 Trivozhnist Zakrepi Sedativnij efekt dozozalezhno Nudota blyuvota Disforiya Anomalni LFT Visipannya Pidvishennya vtrata vagi Bil pid vuhom vid slinnoyi zalozi Erektilna disfunkciya Nechasto chastota 0 1 1 Mayachennya Galyucinaciyi Nichni koshmari Paresteziya Sinusova bradikardiya Sindrom Rejno Sverbizh Kropiv yanka Ridko chastota lt 0 1 Ginekomastiya Porushennya zdatnosti plakati Atrioventrikulyarna blokada Suhist u nosi Psevdoobstrukciya tovstoyi kishki Alopeciya Giperglikemiya Pripinennya prijomu Oskilki klonidin prignichuye simpatichnu peredachu kotra prizvodit do znizhennya arterialnogo tisku raptove pripinennya prijomu mozhe prizvesti do gostroyi gipertenziyi cherez vidnovlennya simpatichnogo vidtoku U krajnih vipadkah ce mozhe privesti do gipertonichnogo krizu sho vimagaye nevidkladnoyi medichnoyi dopomogi Pripinennya terapiyi klonidinu zazvichaj slid postupovo znizhuvati shob uniknuti povtornih efektiv Likuvannya gipertenziyi sprichinenoyi vidminoyu klonidinu zalezhit vid tyazhkosti stanu Povtorne vvedennya klonidinu v legkih vipadkah alfa i beta blokatoriv v bilsh nevidkladnih situaciyah Beta blokatori nikoli ne slid vikoristovuvati okremo dlya likuvannya sindromu vidmini klonidinu oskilki bude prodovzhuvatis Zastosuvannya v kriminalisticiU 1980 1990 h rokah ochni krapli za rahunok visokoyi koncentraciyi rechovini zastosovuvalis u kriminalnih cilyah iz snodijnoyu metoyu Zokrema buli vipadki vikoristannya klonidinu poviyami stosovno kliyentiv vinik specialnij termin klofelinnici kliyentiv shodo povij riznomanitni grabizhniki u poyizdah lyudi sho vidayut sebe za taksistiv Periodichno traplyalis smertelni vipadki Na danij moment u zv yazku z suvorishim obigom danoyi formi vipusku na danij moment v Ukrayini ne zareyestrovana vzagali chastota otruyennya suttyevo zmenshilas U tabletovanij ta in yekcijnij formi dozuvannya znachno menshe Primitki Arhiv originalu za 26 grudnya 2012 Procitovano 19 lyutogo 2013 Canny S A Cruz Y Southern M R Griffin P R 13 listopada 2011 PubChem promiscuity a web resource for gathering compound promiscuity data from PubChem Bioinformatics T 28 1 s 140 141 doi 10 1093 bioinformatics btr622 ISSN 1367 4803 Procitovano 1 grudnya 2021 Stahle Helmut 2000 06 Best Practice amp Research Clinical Anaesthesiology angl T 14 2 s 237 246 doi 10 1053 bean 2000 0079 Arhiv originalu za 16 travnya 2022 Procitovano 1 grudnya 2021 New Drugs American Hospital Formulary Service Drug Information 95 Supplement B London Palgrave Macmillan UK 1995 s 2 18 Brunton Laurence L Hilal Dandan Randa Knollmann Bjorn C 2018 Goodman amp Gilman s the pharmacological basis of therapeutics vid Thirteenth edition New York ISBN 978 1 259 58473 2 OCLC 993810322 ADHD drugs risk of cardiovascular events Reactions Weekly T 1590 1 2016 02 s 1 1 doi 10 1007 s40278 016 15053 5 ISSN 0114 9954 Procitovano 1 grudnya 2021 Arhiv 26246 originalu za 4 lyutogo 2020 Procitovano 1 grudnya 2021 Kompendium ukr Arhiv originalu za 1 grudnya 2021 Procitovano 1 grudnya 2021 Catapres Encyclopedia of Autism Spectrum Disorders New York NY Springer New York 2013 s 532 532 Soni Helena 3 veresnya 2014 Emergency Nurse T 22 5 s 12 12 doi 10 7748 en 22 5 12 s13 ISSN 1354 5752 Arhiv originalu za 31 travnya 2020 Procitovano 1 grudnya 2021 Goodman Louis S Gilman Alfred Brunton Laurence L Lazo John S Parker Keith L 2006 vid 11th ed New York McGraw Hill ISBN 0 07 142280 3 OCLC 56982354 Arhiv originalu za 30 travnya 2020 Procitovano 1 grudnya 2021 Klinicheskaya toksikologiya detej i podrostkov v 2 tomah pod red Markovoj I V Afanaseva I V Cybulkina E 1999 g T2 r 1 4