Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Хронічна лімфоцитарна лейкемія ХЛЛ або хронічний лімфоцитарний лейкоз тип онкологічного захворювання крові при якому чер

Хронічний лімфолейкоз

Хронічний лімфолейкоз

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) або хронічний лімфоцитарний лейкоз — тип онкологічного захворювання крові, при якому червоний кістковий мозок утворює багато онкотрасформованих клітин лімфоїдної лінії — трансформованих проліферуючих попередників лімфоцитів (тип білих кров'яних клітин). Першопричиною ХЛЛ є мутація протоонкогену в клітинах лімфоїдної лінії червоного кісткового мозку з подальшою онкотрансформацією, утворенням злоякісного клону, що не знищується ніякими захисними механізмами: апоптозом, імунною системою. На початку патогенезу ХЛЛ симптомів зазвичай не буває. Пізніше можуть виникнути неболючі набряки лімфатичних вузлів, відчуття втоми, підвищення температури, нічне потовиділення або втрата ваги без ясних причин. Також може спостерігатися збільшення селезінки та низький рівень еритроцитів (анемія). Зазвичай стан пацієнта поступово погіршується роками. Фактори ризику включають спадковість — наявність серед предків випадків ХЛЛ. Цю патологію можуть викликати мутагени, зокрема різні пестициди, інсектициди. Патогенез ХЛЛ призводить до накопичення клітин лінії В-лімфоцитів у червоному кістковому мозку, лімфатичних вузлах та периферійній крові. Ці клітини не функціональні і витісняють здорові нормальні клітини крові. ХЛЛ ділиться на два основних типи з наступними двома типами злоякісних клітин:

  • Клітини з мутантним геном IGHV.
  • Клітини, шо мають мутації інших .
Хронічний лімфолейкоз
image
Мазок рідини з кісткового мозку пацієнта пофарбованою за Райтом з B-клітиною-попередницею гострої лімфобластної лейкемії
Мазок рідини з кісткового мозку пацієнта пофарбованою за Райтом з B-клітиною-попередницею гострої лімфобластної лейкемії
Спеціальність гематологія
Препарати d[1], алемтузумаб[1][2], меркаптопурин[1], циклофосфамід[1][2], хлорамбуцил[1][2], пегаспаргаза[1], кладрибін[1], іфосфамід[1], d[1], преднізон[2], бендамустин[2], d[2], d[2], нілотиніб[2], Пегфілграстим[2], доксорубіцин[2], d[2], ібрутиніб[2], d[2], дексаметазон[2], d[2], вінкристин[2], ритуксимаб[2], офатумумаб[2], обінутузумаб[2], хлорамбуцил[3], циклофосфамід[4] і d[5]
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11 XH15T2
МКХ-10 C91.1
9823
OMIM 109543
DiseasesDB 2641
MedlinePlus 000532
eMedicine /199313
MeSH D015451
image Chronic lymphocytic leukemia у Вікісховищі

Діагностика базується на аналізах крові, що дозволяють виявити велику кількість лімфоцитів на різних стадіях дозрівання в периферійній крові хворого. На ранніх стадіях патогенезу ХЛЛ перебіг захворювання безсимптомний, практикується лише спостереження за станом пацієнта, відомі методи втручання в перебіг захворювання можуть лише погіршити стан пацієнта і спровокувати негативні наслідки. Немає жодних фактів і випадків, коли втручання в перебіг захворювання на ранніх стадіях ХЛЛ мало б позитивні результати. Імунні дефекти виникають на початку перебігу ХЛЛ, збільшують ризик інфекцій, які слід належним чином лікувати антибіотиками. У пацієнтів з погіршення симптоматики та загостренням перебігу захворювання, перетворенням хронічної форми в гостру може застосовуватися хіміо- або імунотерапія. Станом на 2019 рік ібрутиніб є первинним рекомендованим препаратом. При загостренні перебігу ХЛЛ застосовуються препарати флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб. У 2015 році на ХЛЛ захворіло близько 904 000 людей у всьому світі і власлідок ХЛЛ більше 60 700 з них померло. Захворювання найчастіше зустрічається у людей старших 50 років. Чоловіки хворіють на ХЛЛ вдвічі частіше за жінок. (співвідношення 6,8 : 3,5). ХЛЛ рідше трапляється в корінних жителів Азії, аніж в представників інших народів. Серед населення США через 5 років після встановлення діагнозу виживає 83 % пацієнтів. Серед загальної смертності від онкологічних захворювань смертність від ХЛЛ становить 1 %.

Ознаки та симптоми

Діагноз ХЛЛ ставиться на онові рутинного аналізу крові, що показує високий рівень лейкоцитів, високий вміст лімфоцитів серед лейкоцитів. На ранніх етапах перебігу ХЛЛ симптомів хвороби не спостерігається. Інколи на ранніх етапах патогенезу ХЛЛ спостерігаються збільшені лімфовузли з інвазією в лімфовузли патологічних лімфобластів. У таких випадках цю патологію називають ще лімфоцитарною лімфомою. В окремих випадках ХЛЛ ракові клітини заповнюють червоний кістковий мозок, що призводить до зниження рівня еритроцитів, нейтрофілів, тромбоцитів, що проявляється в анемії, імунодефіциті, порушенні згортання крові. На більш пізніх стадіях патогенезу ХЛЛ простежується лихоманка, нічні потовиділення, втрата ваги, підвищена втомлюваність. ХЛЛ можна розглядати як форму лімфоцитарної лімфоми або форму гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) з іншими клінічними проявами та іншим перебігом захворювання. При цьому при ХЛЛ ракові клітини виникають і поширюються з червоного кісткового мозку, а при лімфоцитарних лімфомах (ЛЛ) ракові клітини виникають і поширюються з лімфатичних вузлів. Вважається, що у всіх випадках ХЛЛ має моноклональний характер і його можна вважати формою моноклонального В-клітинного ліфмфобластного лейкозу (МВЛЛ). Цю форму лейкозу ще називають хронічним лімфобластн6им лейкозом типу МВЛЛ. Ця форма простежується як безсимптомна, хронічна зі збільшенням кількості В-клітинних лімфоцитів. Ці В-лімфоцити є аномальними: клон утворюється з однієї В-клітини, і всі клітини клону мають одні і ті ж білкові та імунологічні маркери, одні і ті ж хромосомні мутації та генні мутації.

Ускладнення

Ускладнення перебігу ХЛЛ можуть включати низький рівень антитіл крові (гіпогаммаглубулінемія), що призводить до імунодефіциту, рецидивів інфекційних захворювань, аутоімунної гемолітичної анемії (в 10 -15 % пацієнтів з ХЛЛ) та недостатності червоного кісткового мозку. ХЛЛ може трансформуватися в синдром Ріхтера, в прогресуючу дифузну великоклітинну В-лімфому, пролімфоцитарний лейкоз, лімфому Ходжкіна або в гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ). Частота передтворення ХЛЛ в ГЛЛ становить близько 5 % випадків ХЛЛ. Можливе враження шлунково-кишківникового тракту, бактеріальні враження кишківника. Подібні ускладнення простежують часто при трансформації ХЛЛ в синдром Ріхтера. Але бувають випадки враження кишківника і без трансформації в синдром Ріхтера.

image
Мікрофотографія лімфатичного вузла, враженого ХЛЛ, простежується характерний центр проліферації (праворуч), що складається з більших, світліших клітин.
image
Наявність так званих «розмитих клітин» на препараті крові хворого на НХЛ.

Діагностика

Підозра на діагнох ХЛЛ виникає внаслідок виявлення збільшення кількості лейкоцитів і вмісту лімфоцитів серед лейкоцитів в периферійній крові під час рутинного аналізу крові. Наявність високого лімфоцитозу, особливо в літніх людей, особливо якщо рівень лімфоцитів зростає в кілька разів, викликає підозру на наявність ХЛЛ. Тоді необхідно проводити додаткові діагностичні тести: проточну цитофлуориметрію, додаткові цитологічні дослідження, імінологічні дослідження, цитогенетичні дослідження. Якщо на препараті крові спостерігається велика кількість зруйнованих клітин – так званих «розмитих клітин», то це може свідчити про діагноз ХЛЛ. Такі «розмиті клітини» - це клітини з аномальним цитоскелетом, в якому бракує білка віментину. При ХЛЛ ракові клітини мають на поверхні маркери клітинної диференціації CD 5 та CD 23. Всі ракові клітини при ХЛЛ є одним клоном клітин – є генетично ідентичними. Ці аномальні попередники В-лімфоцитів різних стадій дозрівання не продукують нормальні антитіла. Нормальна популяція В-лімфоцитів поліклональна і продукує різні антитіла. Встановлення факту моноклональності популяції В-лімфоцитів периферійної крові є підставою для діагнозу ХЛЛ чи будь-якої іншої форми В-клітинного онкологічного захворювання, включно з В-клітинною неходжкінською лімфомою (НХЛ). Для встановлення діагнозу ХЛЛ необхідна комбінація мікроскопічного дослідження периферичної крові та аналізу лімфоцитів за допомогою проточної цитометрії для підтвердження клональності та експресії молекули маркера. І те, і інше легко досягти за допомогою невеликої кількості крові. Прилад проточного цитометра може досліджувати експресію молекул на окремих клітинах у рідинах. Це вимагає використання специфічних антитіл для маркування молекул флуоресцентними мітками, які розпізнає прилад. При ХЛЛ лімфоцити генетично клональні, з лінії В-клітин (експресують маркери молекул кластерів диференціації CD 19 і CD 20) і характерно експресують маркери молекул CD5 і CD23. Ці В-клітини нагадують нормальні лімфоцити під мікроскопом, хоч і трохи менші, і при розмазуванні на предметне скло крихкі, утворюючи безліч зруйнованих клітин, які називаються «розмитими клітинами». Імунологічні маркери ХЛЛ дозволяють ідентифікувати однорідну підгрупу класичної ХЛЛ, що відрізняється від атипової / змішаної ХЛЛ експресією п’яти маркерів (CD5, CD23, FMC7, CD22 та маркеру імуноглобулінового легкого ланцюга). Система оцінки ХЛЛ необхідна для диференціального діагнозу між класичною формою ХЛЛ та іншими В-клітинними хронічними лімфопроліферативними патологіями, але не для імунологічної різниці між змішаною / атиповою формами ХЛЛ та лімфомою мантійних клітин (злоякісні В-клітини МХЛ). Розрізнити ХЛЛ та МХЛ можна за допомогою маркерів CD54 та CD200. Серед рутинних маркерів найбільш виразною особливістю є коефіцієнт середньої інтенсивності флуоресценції CD20 / CD23.

Клінічні стадії

Стадія патогенезу, що визначає рівень захворювання, проводиться за допомогою системи Рея та Біне і базується, головним чином, на наявності низького рівня тромбоцитів та еритроцитів. Рання стадія захворювання не потребує лікування. ХЛЛ та ЛЛ вважаються одним і тим же основним захворюванням, лише з різними проявами.

Система стадій ХЛЛ Рея

  • Стадія 0: характеризується високим лімфоцитозом (> 15 000 клітин на мм куб.) без лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії.
  • I стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом з лімфаденопатією без гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії
  • II стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом з гепатомегалією або спленомегалією з лімфаденопатією або без неї.
  • III стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом та анемією (гемоглобін < 11 г / дл) з лімфаденопатією або без неї, гепатомегалія або спленомегалія
  • IV стадія: характеризується абсолютним лімфоцитозом і тромбоцитопенією (< 100 000 на мм куб.) з лімфаденопатією або без неї, гепатомегалією, спленомегалією або анемією.

Система стадій ХЛЛ Біне

  • Клінічна стадія A: характеризується відсутністю анемії або тромбоцитопенії та менш ніж трьома зонами ураження лімфоїдів (стадії Рея 0, I та II)
  • Клінічна стадія B: характеризується відсутністю анемії або тромбоцитопенії з трьома або більше ділянками ураження лімфоїдів (стадії Rai I і II)
  • Клінічна стадія C: характеризується анемією та / або тромбоцитопенією незалежно від кількості ділянок збільшення лімфоїдної клітини (Rai III та IV стадії)

Каріотипування

Більшість випадків ХЛЛ супроводжуються хромосомними мутаціями, що зачіпають протоонкогени, локалізовані в тих чи інших хромосомах і є характерними для ХЛЛ: делеції del(13q14), del(11q23), del(17p) – ці мутації вважаються первинними і є поганим прогнозом перебігу захворювання. Низку інших хромосомних мутацій при ХЛЛ вважають вторинними. Мутація del(13q14) простежується у 15 – 20 % випадків ХЛЛ і зачіпає ген miR15a/16-1. Втрата цього гена порушує апоптоз клітин та регуляцію протоонкогену BCL-2.

Супутні захворювання

Раніше випадки захворювань крові з подібною цитологічною картиною, але з фенотипом Т-клітин, називали Т-клітинним ХЛЛ. Але зараз ці форми ХЛЛ визнані окремою групою захворювань і в даний час класифікуються як Т-клітинні пролімфоцитарні лейкози. ХЛЛ не слід плутати з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) - вкрай агресивним лейкозом, який найчастіше діагностується у дітей і потребує інтенсивного лікування в стаціонарних умовах. Лімфоїдні розлади, які можуть проявлятися як хронічний лейкоз і які можна сплутати з типовим В-клітинним ХЛЛ:

  • Фолікулярна лімфома
  • Лімфома крайової зони селезінки
  • Вузлова крайова зона В-клітинної лімфоми
  • Мантійно-клітинна лімфома
  • Пролімфоцитарний лейкоз (В-клітиний або Т-клітиний)
  • Лімфоплазматична лімфома
  • Синдром Сезарі
  • Тліючий Т-клітинний лейкоз
  • Лімфома у дорослих
  • Гематологічні розлади, які можуть нагадувати ХЛЛ за своїм клінічним виглядом, поведінкою та мікроскопічним виглядом, включають лімфому мантійних клітин, лімфому крайової зони, пролімфоцитарний лейкоз В-клітин та лімфоплазматичну лімфому.

В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз - більш агресивна патологія, наявні клітини з подібним фенотипом, але клітини значно більші за нормальні лімфоцити і мають помітне ядерце. Ця різниця важлива, оскільки прогноз та терапія відрізняються від ХЛЛ. Волохатоклітинний лейкоз - це також новоутворення В-лімфоцитів, але новоутворені клітини мають чітку морфологію під мікроскопом (клітини лейкозу волохатих клітин мають на своїх поверхнях ніжні, схожі на волосся виступи) та унікальну експресію маркерних молекул. Всі В-клітинні злоякісні пухлини крові та кісткового мозку можна диференціювати між собою поєднанням клітинної мікроскопічної морфології, експресії молекули маркера та специфічних пухлинно-асоційованих генних дефектів. Найкраще це досягається аналізом крові, кісткового мозку та клітин лімфатичних вузлів у пацієнта цитологом, що проходить спеціальну підготовку щодо патологій крові. Для аналізу клітинних маркерів необхідний проточний цитометр, і для виявлення генетичних проблем у клітинах може знадобитися візуалізація змін ДНК за допомогою флуоресцентних зондів за допомогою FISH-діагностики.

Лікування

Лікування ХЛЛ полягає в першу чергу у контролі над хворобою та її симптомами, а не на прямому лікуванні. Щодо тих пацієнтів, які не мають або мають лише мінімальні симптоми, проводиться лише ретельне спостереження. У випадку загострення перебігу хвороби ХЛЛ лікується хіміотерапією, променевою терапією, біологічною терапією або трансплантацією кісткового мозку. Іноді симптоми лікують хірургічним шляхом (спленектомія - видалення збільшеної селезінки) або променевою терапією (знищення ракових клітин в набряклих лімфатичних вузлах). Початкове лікування ХЛЛ залежить від точного діагнозу та прогресування захворювання, і навіть з урахуванням переваг та досвіду лікаря. ХЛЛ вважається невиліковним і прогресує повільно. Багато людей з ХЛЛ ведуть нормальне та активне життя протягом багатьох років - в деяких випадках десятиліть. Через повільний патогенез на ранніх стадіях ХЛЛ, переважно, не лікується, оскільки вважається, що раннє втручання ХЛЛ не покращує час виживання або якість життя. Натомість стан контролюється з часом, щоб виявити будь-які зміни в схемі захворювання. Рішення розпочати лікування ХЛЛ приймається, коли симптоми або показники крові у людини вказують на те, що хвороба прогресувала до такої міри, що вона може вплинути на якість життя. Клінічні стадії, такі як чотириступінчаста система Рея та класифікація стадій Біне, можуть допомогти визначити, коли і як лікувати пацієнта. Визначити, коли починати лікування та якими засобами часто важко, жодної переваги виживання не спостерігається при лікуванні захворювання на ранніх стадіях патогенезу. Робоча група Національного інституту раку США сформулювала настанови щодо лікування ХЛЛ з конкретними показниками, які слід виконувати до загострення захворювання.

Хіміотерапія

Комбіновані схеми хіміотерапії ефективні як при вперше діагностованому, так і при рецидиві ХЛЛ. Комбінації флударабіну з алкилирующими агентами (циклофосфамідом) дають вищі показники реакції та довшу виживання без прогресування, ніж окремі агенти:

  • FC (флударабін з циклофосфамідом)
  • FR (флударабін з ритуксимабом)
  • FCR (флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб)
  • CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізолон)

Хоча було показано, що пуриновий аналог флударабін забезпечує чудові показники відповіді на хлорамбуцил як первинну терапію, жодні дані не свідчать про те, що раннє використання флударабіну покращує загальну виживаність, і деякі клініцисти вважають за краще резервувати флударабін для рецидивів захворювання. Хемоімунотерапія FCR показала, що покращує рівень відповіді, виживання без прогресування та загальну виживаність у великому рандомізованому дослідженні у пацієнтів з ХЛЛ, відібраних для належної фізичної підготовленості. Це було перше клінічне випробування, яке показало, що вибір терапії першої лінії може покращити загальну виживаність пацієнтів з ХЛЛ. Алкілуючі агенти, дозволені для ХЛЛ, включають бендамустин і циклофосфамід.

Цільова терапія

Цільова терапія атакує ракові клітини як конкретну мішень, з метою не нашкодити нормальним клітинам. Цілеспрямовані препарати, що застосовуються при ХЛЛ, включають венетоклакс (інгібітор Bcl-2), ібрутиніб (інгібітор тирозинкінази Брутона), іделалізиб та дувелісіб (інгібітори деяких форм ферменту фосфоїнозитид 3-кінази), а також моноклональні антитіла проти CD20 (ритуксимаб), офатумумаб та обінутузумаб) та CD52 (алемтузумаб).

Трансплантація стовбурових клітин

Аутологічна трансплантація стовбурових клітин з використанням власних клітин реципієнта не застосовується. Щодо хворих на ХЛЛ молодого віку з великим ризиком смертності іноді розглядаються варіанти алогенної трансплантації кровотворних стовбурових клітин (HSCT) зі знищенням власних клітин червоного кісткового мозку хворого, але такі процедури мають високий ризик смертності.

Стійка до хіміотерапії форма ХЛЛ

Стійка до хіміотерапії форма ХЛЛ - це форма цього захворювання, при якій злоякісні лімфобласти не реагують на хіміотерапію, проявляють таку ж стійскість до хіміотерапії як і нормальні клітини. У цьому випадку розглядаються більш агресивні методи лікування, включаючи трансплантацію червоного кісткового мозку після застосування леналідоміду, флавопіридолу. Іноді застосовують моноклональне антитіло алемтузумаб (спрямоване проти CD52).

ХЛЛ та вагітність

Під час вагітності інколи виникають випадки на ХЛЛ. Лікування ХЛЛ в цьому випадку відкладають до закінчення вагітності, застосування терапії ХЛЛ під час вагітності може привести з високою імовірністю до вад розвитку плоду або до загибелі плоду чи викидня.

Прогноз

Прогностичними факторами перебігу ХЛЛ є типи генетичних мутацій, виявлених в ракових лімфобластах. Мутації гена IGHV є позитивними прогностичними факторами – середній час життя пацієнтів становить 20 - 25 років, тоді як інші мутації є гіршими прогностичними факторами: делеція del(13q14) знижує середню виживаність до 17 років, трисомія 12 хромосоми знижує середню виживаність до 9 – 11 років, такі самі показники зниження виживаності стосуються делеції del(11q23). Хоча прогноз перебігу ХЛЛ дуже мінливий і залежить від різних факторів, включаючи різні мутації, середня 5-річна відносна виживаність становить 86,1%. Довжина теломер вважається важливим прогностичним показником виживання.

Джерела

  • O'Brien S., Gribben J. G. (2008). Chronic Lymphocytic Leukemia // CRC Press. p. 19. .
  • Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. 26 October 2017. Retrieved 19 December 2017.
  • Chronic Lymphocytic Leukemia — Cancer Stat Facts // seer.cancer.gov. Retrieved 20 December 2017.
  • Kipps T. J., Stevenson F. K. , Wu C. J., Croce C. M., Packham G., Wierda W. G., et al. (January 2017). Chronic lymphocytic leukaemia // Nature Reviews. Disease Primers. 3: 16096. doi:10.1038/nrdp.2016.96. PMC 5336551. PMID 28102226.
  • Ferri F. F. (2017). Ferri's Clinical Advisor 2018 E-Book: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences. p. 750. .
  • Vos Theo, Allen Christine, Arora Megha, Barber Ryan M., et al. (October 2016). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990—2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. — 388 (10053): 1545—1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282.
  • Wang Haidong, Naghavi Mohsen, Allen Christine et al. (October 2016). Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980—2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. 388 (10053): 1459—1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281.
  • Boelens J., Lust S., Vanhoecke B., Offner F. (February 2009). Chronic lymphocytic leukaemia // Anticancer Research. 29 (2): 605–15. PMID 19331210.
  • Hallek M., Shanafelt T. D., Eichhorst B. (April 2018). Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 391 (10129): 1524–1537. doi:10.1016/S0140-6736(18)30422-7. PMID 29477250. S2CID 3517733.
  • Stilgenbauer Stephan, Furman Richard R., Zent Clive S. (2015-05-01). Management of Chronic Lymphocytic Leukemia // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - (35): 164–175. doi:10.14694/EdBook_AM.2015.35.164. ISSN 1548-8748. PMID 25993154.
  • Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment // National Cancer Institute. - 1 January 1980. Retrieved 19 February 2019.
  • Hallek M. (September 2017). Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and treatment // American Journal of Hematology. - 92 (9): 946–965. doi:10.1002/ajh.24826. PMID 28782884.
  1. NDF-RT
    d:Track:Q21008030
  2. Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
    d:Track:Q56863002
  3. Inxight: Drugs Database
    d:Track:Q57664317
  4. Inxight: Drugs Database
    d:Track:Q57664317
  5. Inxight: Drugs Database
    d:Track:Q57664317

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Hronichna limfocitarna lejkemiya HLL abo hronichnij limfocitarnij lejkoz tip onkologichnogo zahvoryuvannya krovi pri yakomu chervonij kistkovij mozok utvoryuye bagato onkotrasformovanih klitin limfoyidnoyi liniyi transformovanih proliferuyuchih poperednikiv limfocitiv tip bilih krov yanih klitin Pershoprichinoyu HLL ye mutaciya protoonkogenu v klitinah limfoyidnoyi liniyi chervonogo kistkovogo mozku z podalshoyu onkotransformaciyeyu utvorennyam zloyakisnogo klonu sho ne znishuyetsya niyakimi zahisnimi mehanizmami apoptozom imunnoyu sistemoyu Na pochatku patogenezu HLL simptomiv zazvichaj ne buvaye Piznishe mozhut viniknuti nebolyuchi nabryaki limfatichnih vuzliv vidchuttya vtomi pidvishennya temperaturi nichne potovidilennya abo vtrata vagi bez yasnih prichin Takozh mozhe sposterigatisya zbilshennya selezinki ta nizkij riven eritrocitiv anemiya Zazvichaj stan paciyenta postupovo pogirshuyetsya rokami Faktori riziku vklyuchayut spadkovist nayavnist sered predkiv vipadkiv HLL Cyu patologiyu mozhut viklikati mutageni zokrema rizni pesticidi insekticidi Patogenez HLL prizvodit do nakopichennya klitin liniyi V limfocitiv u chervonomu kistkovomu mozku limfatichnih vuzlah ta periferijnij krovi Ci klitini ne funkcionalni i vitisnyayut zdorovi normalni klitini krovi HLL dilitsya na dva osnovnih tipi z nastupnimi dvoma tipami zloyakisnih klitin Klitini z mutantnim genom IGHV Klitini sho mayut mutaciyi inshih Hronichnij limfolejkozMazok ridini z kistkovogo mozku paciyenta pofarbovanoyu za Rajtom z B klitinoyu poperedniceyu gostroyi limfoblastnoyi lejkemiyiMazok ridini z kistkovogo mozku paciyenta pofarbovanoyu za Rajtom z B klitinoyu poperedniceyu gostroyi limfoblastnoyi lejkemiyiSpecialnist gematologiyaPreparati d 1 alemtuzumab 1 2 merkaptopurin 1 ciklofosfamid 1 2 hlorambucil 1 2 pegaspargaza 1 kladribin 1 ifosfamid 1 d 1 prednizon 2 bendamustin 2 d 2 d 2 nilotinib 2 Pegfilgrastim 2 doksorubicin 2 d 2 ibrutinib 2 d 2 deksametazon 2 d 2 vinkristin 2 rituksimab 2 ofatumumab 2 obinutuzumab 2 hlorambucil 3 ciklofosfamid 4 i d 5 Klasifikaciya ta zovnishni resursiMKH 11 XH15T2MKH 10 C91 19823OMIM 109543DiseasesDB 2641MedlinePlus 000532eMedicine 199313MeSH D015451 Chronic lymphocytic leukemia u Vikishovishi Diagnostika bazuyetsya na analizah krovi sho dozvolyayut viyaviti veliku kilkist limfocitiv na riznih stadiyah dozrivannya v periferijnij krovi hvorogo Na rannih stadiyah patogenezu HLL perebig zahvoryuvannya bezsimptomnij praktikuyetsya lishe sposterezhennya za stanom paciyenta vidomi metodi vtruchannya v perebig zahvoryuvannya mozhut lishe pogirshiti stan paciyenta i sprovokuvati negativni naslidki Nemaye zhodnih faktiv i vipadkiv koli vtruchannya v perebig zahvoryuvannya na rannih stadiyah HLL malo b pozitivni rezultati Imunni defekti vinikayut na pochatku perebigu HLL zbilshuyut rizik infekcij yaki slid nalezhnim chinom likuvati antibiotikami U paciyentiv z pogirshennya simptomatiki ta zagostrennyam perebigu zahvoryuvannya peretvorennyam hronichnoyi formi v gostru mozhe zastosovuvatisya himio abo imunoterapiya Stanom na 2019 rik ibrutinib ye pervinnim rekomendovanim preparatom Pri zagostrenni perebigu HLL zastosovuyutsya preparati fludarabin ciklofosfamid ta rituksimab U 2015 roci na HLL zahvorilo blizko 904 000 lyudej u vsomu sviti i vlaslidok HLL bilshe 60 700 z nih pomerlo Zahvoryuvannya najchastishe zustrichayetsya u lyudej starshih 50 rokiv Choloviki hvoriyut na HLL vdvichi chastishe za zhinok spivvidnoshennya 6 8 3 5 HLL ridshe traplyayetsya v korinnih zhiteliv Aziyi anizh v predstavnikiv inshih narodiv Sered naselennya SShA cherez 5 rokiv pislya vstanovlennya diagnozu vizhivaye 83 paciyentiv Sered zagalnoyi smertnosti vid onkologichnih zahvoryuvan smertnist vid HLL stanovit 1 Oznaki ta simptomiDiagnoz HLL stavitsya na onovi rutinnogo analizu krovi sho pokazuye visokij riven lejkocitiv visokij vmist limfocitiv sered lejkocitiv Na rannih etapah perebigu HLL simptomiv hvorobi ne sposterigayetsya Inkoli na rannih etapah patogenezu HLL sposterigayutsya zbilsheni limfovuzli z invaziyeyu v limfovuzli patologichnih limfoblastiv U takih vipadkah cyu patologiyu nazivayut she limfocitarnoyu limfomoyu V okremih vipadkah HLL rakovi klitini zapovnyuyut chervonij kistkovij mozok sho prizvodit do znizhennya rivnya eritrocitiv nejtrofiliv trombocitiv sho proyavlyayetsya v anemiyi imunodeficiti porushenni zgortannya krovi Na bilsh piznih stadiyah patogenezu HLL prostezhuyetsya lihomanka nichni potovidilennya vtrata vagi pidvishena vtomlyuvanist HLL mozhna rozglyadati yak formu limfocitarnoyi limfomi abo formu gostrogo limfoblastnogo lejkozu GLL z inshimi klinichnimi proyavami ta inshim perebigom zahvoryuvannya Pri comu pri HLL rakovi klitini vinikayut i poshiryuyutsya z chervonogo kistkovogo mozku a pri limfocitarnih limfomah LL rakovi klitini vinikayut i poshiryuyutsya z limfatichnih vuzliv Vvazhayetsya sho u vsih vipadkah HLL maye monoklonalnij harakter i jogo mozhna vvazhati formoyu monoklonalnogo V klitinnogo lifmfoblastnogo lejkozu MVLL Cyu formu lejkozu she nazivayut hronichnim limfoblastn6im lejkozom tipu MVLL Cya forma prostezhuyetsya yak bezsimptomna hronichna zi zbilshennyam kilkosti V klitinnih limfocitiv Ci V limfociti ye anomalnimi klon utvoryuyetsya z odniyeyi V klitini i vsi klitini klonu mayut odni i ti zh bilkovi ta imunologichni markeri odni i ti zh hromosomni mutaciyi ta genni mutaciyi UskladnennyaUskladnennya perebigu HLL mozhut vklyuchati nizkij riven antitil krovi gipogammaglubulinemiya sho prizvodit do imunodeficitu recidiviv infekcijnih zahvoryuvan autoimunnoyi gemolitichnoyi anemiyi v 10 15 paciyentiv z HLL ta nedostatnosti chervonogo kistkovogo mozku HLL mozhe transformuvatisya v sindrom Rihtera v progresuyuchu difuznu velikoklitinnu V limfomu prolimfocitarnij lejkoz limfomu Hodzhkina abo v gostrij limfoblastnij lejkoz GLL Chastota peredtvorennya HLL v GLL stanovit blizko 5 vipadkiv HLL Mozhlive vrazhennya shlunkovo kishkivnikovogo traktu bakterialni vrazhennya kishkivnika Podibni uskladnennya prostezhuyut chasto pri transformaciyi HLL v sindrom Rihtera Ale buvayut vipadki vrazhennya kishkivnika i bez transformaciyi v sindrom Rihtera Mikrofotografiya limfatichnogo vuzla vrazhenogo HLL prostezhuyetsya harakternij centr proliferaciyi pravoruch sho skladayetsya z bilshih svitlishih klitin Nayavnist tak zvanih rozmitih klitin na preparati krovi hvorogo na NHL DiagnostikaPidozra na diagnoh HLL vinikaye vnaslidok viyavlennya zbilshennya kilkosti lejkocitiv i vmistu limfocitiv sered lejkocitiv v periferijnij krovi pid chas rutinnogo analizu krovi Nayavnist visokogo limfocitozu osoblivo v litnih lyudej osoblivo yaksho riven limfocitiv zrostaye v kilka raziv viklikaye pidozru na nayavnist HLL Todi neobhidno provoditi dodatkovi diagnostichni testi protochnu citofluorimetriyu dodatkovi citologichni doslidzhennya iminologichni doslidzhennya citogenetichni doslidzhennya Yaksho na preparati krovi sposterigayetsya velika kilkist zrujnovanih klitin tak zvanih rozmitih klitin to ce mozhe svidchiti pro diagnoz HLL Taki rozmiti klitini ce klitini z anomalnim citoskeletom v yakomu brakuye bilka vimentinu Pri HLL rakovi klitini mayut na poverhni markeri klitinnoyi diferenciaciyi CD 5 ta CD 23 Vsi rakovi klitini pri HLL ye odnim klonom klitin ye genetichno identichnimi Ci anomalni poperedniki V limfocitiv riznih stadij dozrivannya ne produkuyut normalni antitila Normalna populyaciya V limfocitiv poliklonalna i produkuye rizni antitila Vstanovlennya faktu monoklonalnosti populyaciyi V limfocitiv periferijnoyi krovi ye pidstavoyu dlya diagnozu HLL chi bud yakoyi inshoyi formi V klitinnogo onkologichnogo zahvoryuvannya vklyuchno z V klitinnoyu nehodzhkinskoyu limfomoyu NHL Dlya vstanovlennya diagnozu HLL neobhidna kombinaciya mikroskopichnogo doslidzhennya periferichnoyi krovi ta analizu limfocitiv za dopomogoyu protochnoyi citometriyi dlya pidtverdzhennya klonalnosti ta ekspresiyi molekuli markera I te i inshe legko dosyagti za dopomogoyu nevelikoyi kilkosti krovi Prilad protochnogo citometra mozhe doslidzhuvati ekspresiyu molekul na okremih klitinah u ridinah Ce vimagaye vikoristannya specifichnih antitil dlya markuvannya molekul fluorescentnimi mitkami yaki rozpiznaye prilad Pri HLL limfociti genetichno klonalni z liniyi V klitin ekspresuyut markeri molekul klasteriv diferenciaciyi CD 19 i CD 20 i harakterno ekspresuyut markeri molekul CD5 i CD23 Ci V klitini nagaduyut normalni limfociti pid mikroskopom hoch i trohi menshi i pri rozmazuvanni na predmetne sklo krihki utvoryuyuchi bezlich zrujnovanih klitin yaki nazivayutsya rozmitimi klitinami Imunologichni markeri HLL dozvolyayut identifikuvati odnoridnu pidgrupu klasichnoyi HLL sho vidriznyayetsya vid atipovoyi zmishanoyi HLL ekspresiyeyu p yati markeriv CD5 CD23 FMC7 CD22 ta markeru imunoglobulinovogo legkogo lancyuga Sistema ocinki HLL neobhidna dlya diferencialnogo diagnozu mizh klasichnoyu formoyu HLL ta inshimi V klitinnimi hronichnimi limfoproliferativnimi patologiyami ale ne dlya imunologichnoyi riznici mizh zmishanoyu atipovoyu formami HLL ta limfomoyu mantijnih klitin zloyakisni V klitini MHL Rozrizniti HLL ta MHL mozhna za dopomogoyu markeriv CD54 ta CD200 Sered rutinnih markeriv najbilsh viraznoyu osoblivistyu ye koeficiyent serednoyi intensivnosti fluorescenciyi CD20 CD23 Klinichni stadiyiStadiya patogenezu sho viznachaye riven zahvoryuvannya provoditsya za dopomogoyu sistemi Reya ta Bine i bazuyetsya golovnim chinom na nayavnosti nizkogo rivnya trombocitiv ta eritrocitiv Rannya stadiya zahvoryuvannya ne potrebuye likuvannya HLL ta LL vvazhayutsya odnim i tim zhe osnovnim zahvoryuvannyam lishe z riznimi proyavami Sistema stadij HLL Reya Stadiya 0 harakterizuyetsya visokim limfocitozom gt 15 000 klitin na mm kub bez limfadenopatiyi gepatosplenomegaliyi anemiyi abo trombocitopeniyi I stadiya harakterizuyetsya absolyutnim limfocitozom z limfadenopatiyeyu bez gepatosplenomegaliyi anemiyi abo trombocitopeniyi II stadiya harakterizuyetsya absolyutnim limfocitozom z gepatomegaliyeyu abo splenomegaliyeyu z limfadenopatiyeyu abo bez neyi III stadiya harakterizuyetsya absolyutnim limfocitozom ta anemiyeyu gemoglobin lt 11 g dl z limfadenopatiyeyu abo bez neyi gepatomegaliya abo splenomegaliya IV stadiya harakterizuyetsya absolyutnim limfocitozom i trombocitopeniyeyu lt 100 000 na mm kub z limfadenopatiyeyu abo bez neyi gepatomegaliyeyu splenomegaliyeyu abo anemiyeyu Sistema stadij HLL Bine Klinichna stadiya A harakterizuyetsya vidsutnistyu anemiyi abo trombocitopeniyi ta mensh nizh troma zonami urazhennya limfoyidiv stadiyi Reya 0 I ta II Klinichna stadiya B harakterizuyetsya vidsutnistyu anemiyi abo trombocitopeniyi z troma abo bilshe dilyankami urazhennya limfoyidiv stadiyi Rai I i II Klinichna stadiya C harakterizuyetsya anemiyeyu ta abo trombocitopeniyeyu nezalezhno vid kilkosti dilyanok zbilshennya limfoyidnoyi klitini Rai III ta IV stadiyi KariotipuvannyaBilshist vipadkiv HLL suprovodzhuyutsya hromosomnimi mutaciyami sho zachipayut protoonkogeni lokalizovani v tih chi inshih hromosomah i ye harakternimi dlya HLL deleciyi del 13q14 del 11q23 del 17p ci mutaciyi vvazhayutsya pervinnimi i ye poganim prognozom perebigu zahvoryuvannya Nizku inshih hromosomnih mutacij pri HLL vvazhayut vtorinnimi Mutaciya del 13q14 prostezhuyetsya u 15 20 vipadkiv HLL i zachipaye gen miR15a 16 1 Vtrata cogo gena porushuye apoptoz klitin ta regulyaciyu protoonkogenu BCL 2 Suputni zahvoryuvannyaRanishe vipadki zahvoryuvan krovi z podibnoyu citologichnoyu kartinoyu ale z fenotipom T klitin nazivali T klitinnim HLL Ale zaraz ci formi HLL viznani okremoyu grupoyu zahvoryuvan i v danij chas klasifikuyutsya yak T klitinni prolimfocitarni lejkozi HLL ne slid plutati z gostrim limfoblastnim lejkozom GLL vkraj agresivnim lejkozom yakij najchastishe diagnostuyetsya u ditej i potrebuye intensivnogo likuvannya v stacionarnih umovah Limfoyidni rozladi yaki mozhut proyavlyatisya yak hronichnij lejkoz i yaki mozhna splutati z tipovim V klitinnim HLL Folikulyarna limfoma Limfoma krajovoyi zoni selezinki Vuzlova krajova zona V klitinnoyi limfomi Mantijno klitinna limfoma Prolimfocitarnij lejkoz V klitinij abo T klitinij Limfoplazmatichna limfoma Sindrom Sezari Tliyuchij T klitinnij lejkoz Limfoma u doroslih Gematologichni rozladi yaki mozhut nagaduvati HLL za svoyim klinichnim viglyadom povedinkoyu ta mikroskopichnim viglyadom vklyuchayut limfomu mantijnih klitin limfomu krajovoyi zoni prolimfocitarnij lejkoz V klitin ta limfoplazmatichnu limfomu V klitinnij prolimfocitarnij lejkoz bilsh agresivna patologiya nayavni klitini z podibnim fenotipom ale klitini znachno bilshi za normalni limfociti i mayut pomitne yaderce Cya riznicya vazhliva oskilki prognoz ta terapiya vidriznyayutsya vid HLL Volohatoklitinnij lejkoz ce takozh novoutvorennya V limfocitiv ale novoutvoreni klitini mayut chitku morfologiyu pid mikroskopom klitini lejkozu volohatih klitin mayut na svoyih poverhnyah nizhni shozhi na volossya vistupi ta unikalnu ekspresiyu markernih molekul Vsi V klitinni zloyakisni puhlini krovi ta kistkovogo mozku mozhna diferenciyuvati mizh soboyu poyednannyam klitinnoyi mikroskopichnoyi morfologiyi ekspresiyi molekuli markera ta specifichnih puhlinno asocijovanih gennih defektiv Najkrashe ce dosyagayetsya analizom krovi kistkovogo mozku ta klitin limfatichnih vuzliv u paciyenta citologom sho prohodit specialnu pidgotovku shodo patologij krovi Dlya analizu klitinnih markeriv neobhidnij protochnij citometr i dlya viyavlennya genetichnih problem u klitinah mozhe znadobitisya vizualizaciya zmin DNK za dopomogoyu fluorescentnih zondiv za dopomogoyu FISH diagnostiki LikuvannyaLikuvannya HLL polyagaye v pershu chergu u kontroli nad hvoroboyu ta yiyi simptomami a ne na pryamomu likuvanni Shodo tih paciyentiv yaki ne mayut abo mayut lishe minimalni simptomi provoditsya lishe retelne sposterezhennya U vipadku zagostrennya perebigu hvorobi HLL likuyetsya himioterapiyeyu promenevoyu terapiyeyu biologichnoyu terapiyeyu abo transplantaciyeyu kistkovogo mozku Inodi simptomi likuyut hirurgichnim shlyahom splenektomiya vidalennya zbilshenoyi selezinki abo promenevoyu terapiyeyu znishennya rakovih klitin v nabryaklih limfatichnih vuzlah Pochatkove likuvannya HLL zalezhit vid tochnogo diagnozu ta progresuvannya zahvoryuvannya i navit z urahuvannyam perevag ta dosvidu likarya HLL vvazhayetsya nevilikovnim i progresuye povilno Bagato lyudej z HLL vedut normalne ta aktivne zhittya protyagom bagatoh rokiv v deyakih vipadkah desyatilit Cherez povilnij patogenez na rannih stadiyah HLL perevazhno ne likuyetsya oskilki vvazhayetsya sho rannye vtruchannya HLL ne pokrashuye chas vizhivannya abo yakist zhittya Natomist stan kontrolyuyetsya z chasom shob viyaviti bud yaki zmini v shemi zahvoryuvannya Rishennya rozpochati likuvannya HLL prijmayetsya koli simptomi abo pokazniki krovi u lyudini vkazuyut na te sho hvoroba progresuvala do takoyi miri sho vona mozhe vplinuti na yakist zhittya Klinichni stadiyi taki yak chotiristupinchasta sistema Reya ta klasifikaciya stadij Bine mozhut dopomogti viznachiti koli i yak likuvati paciyenta Viznachiti koli pochinati likuvannya ta yakimi zasobami chasto vazhko zhodnoyi perevagi vizhivannya ne sposterigayetsya pri likuvanni zahvoryuvannya na rannih stadiyah patogenezu Robocha grupa Nacionalnogo institutu raku SShA sformulyuvala nastanovi shodo likuvannya HLL z konkretnimi pokaznikami yaki slid vikonuvati do zagostrennya zahvoryuvannya Himioterapiya Kombinovani shemi himioterapiyi efektivni yak pri vpershe diagnostovanomu tak i pri recidivi HLL Kombinaciyi fludarabinu z alkiliruyushimi agentami ciklofosfamidom dayut vishi pokazniki reakciyi ta dovshu vizhivannya bez progresuvannya nizh okremi agenti FC fludarabin z ciklofosfamidom FR fludarabin z rituksimabom FCR fludarabin ciklofosfamid ta rituksimab CHOP ciklofosfamid doksorubicin vinkristin ta prednizolon Hocha bulo pokazano sho purinovij analog fludarabin zabezpechuye chudovi pokazniki vidpovidi na hlorambucil yak pervinnu terapiyu zhodni dani ne svidchat pro te sho rannye vikoristannya fludarabinu pokrashuye zagalnu vizhivanist i deyaki klinicisti vvazhayut za krashe rezervuvati fludarabin dlya recidiviv zahvoryuvannya Hemoimunoterapiya FCR pokazala sho pokrashuye riven vidpovidi vizhivannya bez progresuvannya ta zagalnu vizhivanist u velikomu randomizovanomu doslidzhenni u paciyentiv z HLL vidibranih dlya nalezhnoyi fizichnoyi pidgotovlenosti Ce bulo pershe klinichne viprobuvannya yake pokazalo sho vibir terapiyi pershoyi liniyi mozhe pokrashiti zagalnu vizhivanist paciyentiv z HLL Alkiluyuchi agenti dozvoleni dlya HLL vklyuchayut bendamustin i ciklofosfamid Cilova terapiya Cilova terapiya atakuye rakovi klitini yak konkretnu mishen z metoyu ne nashkoditi normalnim klitinam Cilespryamovani preparati sho zastosovuyutsya pri HLL vklyuchayut venetoklaks ingibitor Bcl 2 ibrutinib ingibitor tirozinkinazi Brutona idelalizib ta duvelisib ingibitori deyakih form fermentu fosfoyinozitid 3 kinazi a takozh monoklonalni antitila proti CD20 rituksimab ofatumumab ta obinutuzumab ta CD52 alemtuzumab Transplantaciya stovburovih klitin Autologichna transplantaciya stovburovih klitin z vikoristannyam vlasnih klitin recipiyenta ne zastosovuyetsya Shodo hvorih na HLL molodogo viku z velikim rizikom smertnosti inodi rozglyadayutsya varianti alogennoyi transplantaciyi krovotvornih stovburovih klitin HSCT zi znishennyam vlasnih klitin chervonogo kistkovogo mozku hvorogo ale taki proceduri mayut visokij rizik smertnosti Stijka do himioterapiyi forma HLL Stijka do himioterapiyi forma HLL ce forma cogo zahvoryuvannya pri yakij zloyakisni limfoblasti ne reaguyut na himioterapiyu proyavlyayut taku zh stijskist do himioterapiyi yak i normalni klitini U comu vipadku rozglyadayutsya bilsh agresivni metodi likuvannya vklyuchayuchi transplantaciyu chervonogo kistkovogo mozku pislya zastosuvannya lenalidomidu flavopiridolu Inodi zastosovuyut monoklonalne antitilo alemtuzumab spryamovane proti CD52 HLL ta vagitnistPid chas vagitnosti inkoli vinikayut vipadki na HLL Likuvannya HLL v comu vipadku vidkladayut do zakinchennya vagitnosti zastosuvannya terapiyi HLL pid chas vagitnosti mozhe privesti z visokoyu imovirnistyu do vad rozvitku plodu abo do zagibeli plodu chi vikidnya PrognozPrognostichnimi faktorami perebigu HLL ye tipi genetichnih mutacij viyavlenih v rakovih limfoblastah Mutaciyi gena IGHV ye pozitivnimi prognostichnimi faktorami serednij chas zhittya paciyentiv stanovit 20 25 rokiv todi yak inshi mutaciyi ye girshimi prognostichnimi faktorami deleciya del 13q14 znizhuye serednyu vizhivanist do 17 rokiv trisomiya 12 hromosomi znizhuye serednyu vizhivanist do 9 11 rokiv taki sami pokazniki znizhennya vizhivanosti stosuyutsya deleciyi del 11q23 Hocha prognoz perebigu HLL duzhe minlivij i zalezhit vid riznih faktoriv vklyuchayuchi rizni mutaciyi serednya 5 richna vidnosna vizhivanist stanovit 86 1 Dovzhina telomer vvazhayetsya vazhlivim prognostichnim pokaznikom vizhivannya DzherelaO Brien S Gribben J G 2008 Chronic Lymphocytic Leukemia CRC Press p 19 ISBN 9781420068962 Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment National Cancer Institute 26 October 2017 Retrieved 19 December 2017 Chronic Lymphocytic Leukemia Cancer Stat Facts seer cancer gov Retrieved 20 December 2017 Kipps T J Stevenson F K Wu C J Croce C M Packham G Wierda W G et al January 2017 Chronic lymphocytic leukaemia Nature Reviews Disease Primers 3 16096 doi 10 1038 nrdp 2016 96 PMC 5336551 PMID 28102226 Ferri F F 2017 Ferri s Clinical Advisor 2018 E Book 5 Books in 1 Elsevier Health Sciences p 750 ISBN 9780323529570 Vos Theo Allen Christine Arora Megha Barber Ryan M et al October 2016 Global regional and national incidence prevalence and years lived with disability for 310 diseases and injuries 1990 2015 a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 Lancet 388 10053 1545 1602 doi 10 1016 S0140 6736 16 31678 6 PMC 5055577 PMID 27733282 Wang Haidong Naghavi Mohsen Allen Christine et al October 2016 Global regional and national life expectancy all cause mortality and cause specific mortality for 249 causes of death 1980 2015 a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 Lancet 388 10053 1459 1544 doi 10 1016 s0140 6736 16 31012 1 PMC 5388903 PMID 27733281 Boelens J Lust S Vanhoecke B Offner F February 2009 Chronic lymphocytic leukaemia Anticancer Research 29 2 605 15 PMID 19331210 Hallek M Shanafelt T D Eichhorst B April 2018 Chronic lymphocytic leukaemia Lancet 391 10129 1524 1537 doi 10 1016 S0140 6736 18 30422 7 PMID 29477250 S2CID 3517733 Stilgenbauer Stephan Furman Richard R Zent Clive S 2015 05 01 Management of Chronic Lymphocytic Leukemia American Society of Clinical Oncology Educational Book 35 164 175 doi 10 14694 EdBook AM 2015 35 164 ISSN 1548 8748 PMID 25993154 Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment National Cancer Institute 1 January 1980 Retrieved 19 February 2019 Hallek M September 2017 Chronic lymphocytic leukemia 2017 update on diagnosis risk stratification and treatment American Journal of Hematology 92 9 946 965 doi 10 1002 ajh 24826 PMID 28782884 NDF RT d Track Q21008030 Drug Indications Extracted from FAERS doi 10 5281 ZENODO 1435999 d Track Q56863002 Inxight Drugs Database d Track Q57664317 Inxight Drugs Database d Track Q57664317 Inxight Drugs Database d Track Q57664317

Дата публікації:
Топ