Глюконеогене́з — метаболічний шлях утворення глюкози з нецукрових вуглецевих субстратів, таких як піруват, молочна кислота, гліцерин і . Глюкоза займає центральну роль в метаболізмі всіх організмів, від бактерій до людини, вона є універсальним джерелом енергії та будівельним блоком для синтезу багатьох речовин. Деякі органи людини використовують глюкозу як єдиний або основний енергетичний субстрат, наприклад мозок, еритроцити, кора нирок, яєчка, ембріональні тканини. Один тільки головний мозок потребує близько 120 г глюкози в день, тобто більше половини всієї глюкози, що зберігається у формі глікогену у скелетних м'язах та печінці. В періоди між прийомами їжі, довшого голодування або інтенсивних фізичних навантажень запас глюкози може вичерпуватись, тому існує метаболічний шлях глюконеогенезу, що забезпечує її утворення із невуглеводневих попередників, таких як піруват та близькі три- або чотирикарбонові сполуки. Глюконеогенез є енергозатратним процесом.
Метаболічний шлях глюконеогенезу присутній у представників всіх основних груп живої природи: бактерій, архебактерій, рослин, грибів і тварин. Реакції глюконеогенезу однакові у всіх організмів у всіх тканинах, проте може відрізнятись його метаболічний контекст.
Глюконеогенез забезпечує синтез глюкози із пірувату, а гліколіз навпаки — розщеплення глюкози до пірувату, проте глюконеогенез не є оберненою копією гліколізу, хоча багато реакцій (сім із десяти) є спільними для обидвох шляхів. Три реакції гліколізу дуже екзергонічними (тобто мають велику негативну зміну вільної енергії) і незворотні у живих клітинах: перетворення глюкози до , перетворення до та перетворення (ФЕП) до пірувату (див. (гліколіз)). У глюконеогенезі є обхідні шляхи (шунти) для цих реакцій, які також мають велику негативну зміну вільної енергії. Таким чином обидва шляхи — і гліколіз, і глюконеогенез — є незворотніми у клітині.
Локалізація і значення
Глюконеогенез відбувається у клітинах бактерій, архебактерій, грибів, рослин і тварин. Як і гліколіз, майже всі перетворення глюконеогенезу локалізується у цитоплазмі, проте в еукаріот перша реакція цього шляху відбувається у мітохондріях.
У тварин найважливішими попередниками глюкози є тривуглецеві сполуки, такі як піруват, лактат, гліцерол та деякі амінокислоти. У ссавців глюконеогенез найбільш інтенсивно протікає у печінці, а також деякою мірою у кірковому шарі нирок та епітелії тонкого кишківника. За добу в організмі людини синтезується до 80 г глюкози. Після фізичних навантажень молочна кислота утворена в скелетних м'язах переноситься кров'ю до печінки, де перетворюється у глюкозу, яка транспортується назад у м'язи і слугує там субстратом для синтезу глікогену. Цей метаболічний шлях отримав назву цикл Корі. Глюконеогенез відіграє особливе значення під час голодування, так методом ізотопного мічення було показано що на 22 годину утримання від вживання їжі він забезпечує утворення 64% всієї глюкози в крові, а на 46 годину ця цифра наближається до 100%.
Глюконеогенез також інтенсивно відбувається у насінні, яке проростає, і є частиною шляху, що перетворює запасні ліпіди та білки у дисахариди (переважно сахарозу), які можуть транспортуватись у всі тканини молодої рослини. Також глюконеогенез потрібний для перетворення первинних продуктів фотосинтезу до глюкози. Остання необхідна рослинам для синтезу клітинної стінки та як попередник нуклеотидів, коферментів та багатьох інших речовин.
Багато мікроорганізмів починають глюконеогенез із двокарбонових та трикарбонових сполук, наявних у середовищі, де вони живуть, таких як ацетат, лактат, пропіонат.
Реакції глюконеогенезу
Сім реакцій глюконеогенезу є оберненими до реакцій гліколізу. Енергетичний бар'єр трьох незворотних гліколітичних реакцій долається у глюконеогенезі обхідними шляхами, до них належать: синтез фосфоенолпірувату із пірувату, перетворення фруктозо-1,6-бісфосфату у фруктозо-6-фосфат та перетворення глюкозо-6-фосфату до глюкози. Така організація протилежних метаболічних шляхів не тільки дозволяє їм обидвом бути термодинамічно вигідними за однакових умов, а й дає можливість для їх роздільної регуляції.
Синтез фосфоенолпірувату із пірувату
Остання реакція гліколізу — перетворення фосфоенолпірувату у піруват із одночасним фосфорилюванням АДФ — має велику негативну зміну вільної енергії і тому є незворотною. В глюконеогенезі протилежне перетворення (пірувату у фосфсфоенолпіруват) відбувається обхідним шляхом, що складається як мінімум із двох реакцій, і в еукаріот потребує ферментів як мітохондрій так і цитоплазми. Протікання цієї стадії відрізняється в залежності від того піруват чи лактат є попередником у синтезі глюкози.
Піруват спершу перетворюється до вналслідок карбоксилювання піруваткарбоксилазою. Цей фермент використовує біотин як кофермент, реакція супроводжується гідролізом однієї молекули АТФ. Біотин виступає носієм бікарбонату, що попередньо активується шляхом утворення змішаного ангідриду (карбоксифосфату) внаслідок перенесення фосфатної групи із АТФ. Рівняння реакції:
- Піруват + АТФ + HCO-
3 → оксалоацетат + АДФ + Фн;
Реакція карбоксилювання необхідна для метаболічної активації пірувату.
Наступна реакція — одночасне декарбоксилювання та фосфорилювання оксалоацетату — каталізується ферментом , що потребує присутності іонів Mg2+ та ГТФ як донора фосфатної групи. Продуктом цієї реакції є фосфоенолпіруват, вона зворотна за клітинних умов.
- Оксалоацетат + ГТФ → фосфоенолпіруват + ГДФ + CO2;
Сумарне рівняння процесу:
- Піруват + АТФ + ГТФ + HCO-
3 → Фосфоенолпіруват + АДФ + ГДФ + Фн + CO2, ΔG0= 0,9 кДж/моль.
Таким чином для перетворення пірувату до фосфоенолпірувату необхідний гідроліз двох молекул нуклеотидтрифосфатів, тоді як протилежний процес у гліколізі дозволяє синтезувати тільки одну молекулу АТФ. Хоча стандартна зміна вільної енергії для сумарного процесу становить 0,9 кДж/моль, в реальних умовах завдяки дуже низькій концентрації фосфоенолпірувату ΔG = −25 кДж/моль, тобто перетворення є сильно екзергонічним і незворотним.
Човниковий транспорт оксалоацетату
Утворення оксалоацетату є так званою циклу трикарбонових кислот, тобто такою, що підтримує достатній рівень його метаболітів. Тому, як і сам ЦТК, вона відбувається у матриксі мітохондрій, піруваткарбоксилаза є виключно мітохондріальним ферментом в еукаріот. Натомість локалізація ФЕП-карбоксикінази відрізняється у різних організмів: у печінці мишей та пацюків вона міститься тільки в цитозолі, у кролів та голубів — тільки в мітохондріях, а в людини та морських свинок приблизно порівну розподілена між двома компартментами. Решта ж ферментів глюконеогенезу є цитозольними, таким чином для проходження цього метаболічного шляху оксалоацетат або фосфоенолпіруват повинні транспортуватись із мітохондрій у цитоплазму. Конкретний механізм транспорту залежить від організму та речовини, що виступає попередником у синтезі глюкози.
Якщо попередником є піруват, то використовується переважно малатний шлях транспорту. Піровиноградна кислота переноситься до матриксу мітохондрій або утворюється там із амінокислоти аланіну в реакції переамінування, тут відбувається карбоксилазна реакція. Утворений оксалоацетат не може бути транспортований до цитзолю, через те, що внутрішня мембрана мітохондрій не має для нього транспортера. Тому оксалоацетат відновлюється до малату за рахунок перенесення гідрид іона із НАДH. Попри те, що стандартна зміна вільної енергії для цієї реакції досить висока, за умов характерних для матриксу мітохондрій (зокрема високої концентрації оксалоацетату), вона є оборотною (ΔG~0). Утворений L-малат покидає мітохондрії за посередництва спеціального переносника і в цитоплазмі знову окиснюється до оксалоацетату. Останній перетворюється до ФЕП. Цей шлях забезпечує експорт у цитозоль не тільки оксалоацетату а й відновних еквівалентів НАДН, необхідних для протікання глюконеогензу (відновлення до ). В цитоплазмі співвідношення НАДН/НАД+ становить близько 8×10−4 і є в сто тисяч раз меншим ніж у мітохондріях. Утворення малату у матриксі мітохондрій, його транспорт у цитоплазму і дегідрогенізація забезпечує баланс між утвореним та використаним НАДН у цитоплазмі під час глюконеогенезу.
Дещо відрізняється початок глюконеогенезу в тому випадку, коли субстратом для синтезу глюкози слугує лактат (утворений в еритроцитах або скелетних м'язах під час інтенсивних навантажень). В такому разі молочна кислота дегідрогенізується у цитоплазмі, ця реакція є джерелом НАДН, а отже нема потреби у перенесенні відновних еквівалентів у вигляді малату із мітохондрій. Утворений піруват транспортується до мітохондрій, де є субстратом для піруваткарбоксилази. Після цього оксалоацетат відразу ж у матриксі підлягає декарбоксилюванню та фосфорилюванню завдяки мітохондріальній фосфоенолпіруваткарбоксикіназі. Утворений фосфоенолпіруват покидає мітохондрії.
Існує ще один шлях, що не передбачає перенесення НАДН — аспартатний. У цьому випадку оксалоацетат у матриксі вступає в реакцію переамінування з амінокислотами катлізовану аспартатамінотрансферазою. Внаслідок цього він перетворюється в аспартат, який транспортується в цитозоль. Там знову відбувається переамінування за участі аспартатамінотрасферази, внаслідок чого утворюється оксалоацетат. Цей шлях також використовується тоді, коли попередником у глюконеогенезі є молочна кислота, зокрема організмами що не містять мітохондріальної ФЕП-каброксикінази.
Фосфорилазні реакції глюконеогенезу
Дві інші незворотні стадії гліколізу — кіназні реакції: фосфорилювання фруктозо-6-фосфату та глюкози із використанням АТФ. Обернені реакції вимагали би перенесення фосфатної групи із фосфорильованих моносахаридів назад на АДФ, проте в глюконеогенезі цього не відбувається, відповідні перетворення натомість каталізуються іншими ензимами — фосфатазами ( (ФБФ-1) та ). Фосфатазні реакції — це простий гідроліз, продуктом якого є фосфатна кислота:
- Фруктозо-1,6-бісфосфат + H2O → фруктозо-6-фосфат + Фн;
- Глюкозо-6-фосфат + H2O → глюкоза + Фн.
Обидва ферменти є магній-залежними. Глюкозо-6-фосфатаза відсутня у більшості тканин, тому глюконеогенез в них завершується формуванням глюкозо-6-фосфату, який може бути використаний для синтезу глікогену або участі в інших метаболічних шляхах. Такі тканини не здатні поповнювати рівень глюкози в крові, оскільки глюкозо-6-фосфат не може транспортуватись плазматичною мембраною. Глюкозо-6-фосфатаза присутня у гепатоцитах, та, в меншій мірі, в клітинах печінки та епітелію тонкого кишківника. Локалізується вона у порожнині ендоплазматичного ретикулуму, куди спеціальним переносником транспортується глюкозо-6-фосфат, а пізніше іншим транспортним білком викачується глюкоза і фосфат.
Енергетичні затрати глюконеогенезу
Формування глюкози із пірувату є термодинамічно невигідним процесом, тому воно повинне бути спряжене із екзергонічними реакціями, а саме гідролізом нуклеотидтрифосфатів. Сумарне рівняння глюконеогенезу, у випадку, коли вихідною речовиною виступає піруват, має такий вигляд:
- 2 Піруват + 4АТФ + 2ГТФ + 2НАДН(H+) + 4H2O → глюкоза + 4АДФ + 2ГТФ + 6Фн + 2НАД+;
Отже для утворення однієї молекули глюкози необхідна енергія шести високоенргетичних фосфатних груп (чотирьох від АТФ та двох від ГТФ). Також в цьому процесі використовуються дві молекули НАДН для відновлення 1,3-бісфосфогліцерату.
Для порівняння сумарне рівняння гліколізу:
- Глюкоза + 2АДФ + 2Фр + НАД+ → 2 піруват + 2АТФ + 2H2O + НАДН(H+);
Очевидно, що глюконеогенез не є просто оберненим до гліколізу, оскільки в такому разі для його проходження вистачало би всього двох молекул АТФ. Глюконеогенез відносно енергетично «дорогий» метаболічний шлях, багато із енергії потрібно для забезпечення його незворотності. За клітинних умов сумарна зміна вільної енергії у процесі гліколізу становить близько −63 кДж/моль, а в глюконеогенезі — −16 кДж/моль.
Попередники у синтезі глюкози
Глюкогенні амінокислоти | |
---|---|
Аланін | Піруват |
Цистеїн | |
Гліцин | |
Серин | |
Треонін | |
Триптофан | |
Аргінін | |
Глутамат | |
Глутамін | |
Гістидин | |
Пролін | |
Ізолейцин | |
Метіонін | |
Треонін | |
Валін | |
Фенілаланін | Фумарат |
Тирозин | |
Аспарагін | |
Аспартат |
Піруват і проміжні продукти ЦТК
Описаний метаболічний шлях глюконеогенезу може використовуватись для біосинтезу глюкози не тільки зі пірувату та лактату, а також і багатьох інших речовин, зокрема проміжних продуктів циклу трикарбонових кислот (ЦТК). Такі сполуки як цитрат, , , , сукцинат, фумарат та малат перетворюються в ході ЦТК до оксалоацетату, а отже можуть бути субстратами для глюконеогенезу.
Карбонові скелети більшості амінокислот також можуть бути перетворені до пірувату або проміжних продуктів ЦТК (див. таблицю зліва) і виступати попередниками глюкози, вони називаються глюкогенними. Серед 20 стандартних амінокислот тільки дві: лейцин та лізин не можуть використовуватись для синтезу глюкози.
Серед глюкогенних амінокислот найбільше значення для глюконеогенезу мають аланін та глутамін, оскільки вони виступають основними переносниками аміногруп від різних органів до печінки. У мітохондріях гепатоцитів від них відщеплюються аміногрупи, а карбонові скелети використовуються на біосинтез глюкози.
Гліцерол
Попередником у синтезі глюкози також може виступати продукт гідролізу нейтральних жирів гілцерол. Для цього у клітинах печінки він фосфорилюється , після чого відбувається окиснення другого атома Карбону і утворюється гліцеральдегід-3-фосфат, який може вступати в глюконеогенез. Хоча є важливим попередником у синтезі тригліцеридів в адипоцитах, ці клітини не мають гліцеролкінази. Тому вони використовують для синтезу цієї речовини скорочений варіант глюконеогенезу: , який включає перетворення пірувату до дигідроксиацетонфосфату із його подальшим відновленням до гліцеролфосфату.
Жирні кислоти
Більшість жирних кислот (як і дві неглюкогенні амінокислоти лейцин та лізин) розщеплюються до ацетил-КоА, який в організмі тварин не може бути використаний для глюконеогензу через відсутність метаболічного шляху перетворення ацетил-КоА у піруват або оксалоацетат. Проте у рослин, деяких грибів (зокрема дріжджів), водоростей, найпростіших та бактерій наявний модифікований варіант ЦТК [en], що дозволяє синтезувати оксалоацетат із ацетил-КоА. Таким чином ці організми можуть використовувати жирні кислоти для синтезу глюкози. У рослин цей шлях важливий під час проростання насіння, до того часу як у молодої рослини з'являться листки і почнеться повноцінний фотосинтез, вона повинна покладатись на запасні жири як джерело енергії і будівельних блоків, зокрема для синтезу клітинних стінок.
Регуляція глюконеогенезу
Якби гліколіз та глюконеогенез могли протікати одночасно з високою інтенсивністю в клітині, результатом було би даремне споживання енергії і перетворення її у тепло. Наприклад фосфофруктокіназна та фруктозо-1,6-фосфатазна реакції:
- Фруктозо-6-фосфат + АТФ → фруктозо-1,6-бісфосфат + АДФ;
- Фруктозо-1,6-бісфосфат + H2O → фруктозо-6-фосфат + Фн;
давали би в сумі тільки гідроліз АТФ (відбувається так званий ):
- АТФ + H2O → АДФ+ Фн.
Тому ці два шляхи реципрокно регулюються , шляхом ковалентної модифікації ферментів та регуляції їхнього синтезу. На швидкість глюконеогенезу також впливає доступність субстратів. Загалом, коли клітині потрібна енергія, в ній більш активно відбувається гліколіз, а коли енергії є в надлишку, то переважатиме глюконеогенез.
Регуляція піруваткарбоксилази
Піруваткарбоксилаза є першим регуляторним ферментом глюконеогенезу. Для функціонування вона потребує приєднання алостеричного активатора ацетил-КоА, високий рівень якого свідчить про достатній запас жирних кислот, які можуть бути окиснені з метою отримання енергії. Проте продукт піруваткарбоксилазної реакції — оксалоацетат — використовуватиметься на поповнення циклу трикарбонових кислот, а не на глюконеогенез, якщо тільки ЦТК не інгібуватиметься високими рівнями АТФ або НАДН. Негативним модулятором піруваткарбоксилази є АДФ.
Регуляція ФЕП-карбоксикінази
ФЕП-карбоксикіназа каталізує перший комітований крок глюконеогенезу (тобто такий, що однозначно визначає метаболізм певної сполуки по цьому шляху). У ссавців його регуляція відбувається переважно на транскрипційному рівні у відповідь на зміну дієти та рівня гормонів. Зокрема, глюкагон, глюкокортикоїди та стимулюють синтез ФЕП-каброксикінази, в той час як інсулін пригнічує її. Наприклад, під час голодування у крові підвищується рівень глюкагону, що викликає синтез цАМФ у гепатоцитах. Останній зв'язується із транскрипційним фактором CREB (англ. CRE-binding protein, CRE-зв'язуючий білок), а останній приєднується до регуляторної ділянки (англ. cAMP response element, цАМФ-чутливий елемент) у промоторі гену ФЕП-карбоксикінази, активуючи експресію останнього.
Регуляція фруктозо-1,6-бісфосфатази
Останній регуляторний фермент глюконеогенезу інгібується АМФ, високий рівень якого свідчить про вичерпання запасів АТФ. У гепатоцитах його активність прив'язана до рівня глюкози в крові завдяки сигнальній молекулі , яка одночасно виступає алостеричним інгібітором фруктозо-1,6-бісфосфатази та алостеричним активатором відповідного ферменту гліколізу — фосфофруктокінази. Концентрація фруктозо-2,6-бісфосфату залежить від швидкості її утворення із фруктозо-6-фосфату (ФФК-2) та гідролізу (ФБФаза-2). ФФК-2 та ФБФаза-2 — це дві різні активності одного біфункціонального ферменту, який «перемикається» шляхом фосфорилювання.
У випадку, коли рівень глюкагону в крові високий, він стимулює у гепатоцитах цАМФ-залежний сигнальний шлях, що призводить до фосфорилювання біфункціонального ферменту . Фосфорильована форма цього білка функціонує як ФБФаза-2 і гідролізує фруктозо-2,6-бісфосфат, внаслідок чого відбувається активація фруктозо-1,6-бісфосфатази і пригнічення фосфофруктокінази-1. Отже глюконеогенез відбувається інтенсивніше ніж гліколіз. Інсулін викликає протилежну відповідь: дефосфорилювання біфункціонального ферменту, збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, активацію ФФК-1 та пригнічення ФБФази-1.
Примітки
- Nelson et al, 2008, с. 552.
- Губський, 2007, с. 212.
- Voet et al, 2011, с. 871.
- Voet et al, 2011, с. 872.
- Prescott, 2002, с. 209.
- Nelson et al, 2008, с. 553.
- Nelson et al, 2008, с. 554.
- Nelson et al, 2008, с. 555.
- Berg et al, 2007, с. 463.
- Губський, 2007, с. 213.
- Voet et al, 2011, с. 873.
- Voet et al, 2011, с. 876.
- Nelson et al, 2008, с. 556.
- Voet et al, 2011, с. 877.
- Voet et al, 2011, с. 887.
- Berg et al, 2007, с. 464.
- Nelson et al, 2008, с. 557.
- Prescott, 2002, с. 216.
- Voet et al, 2011, с. 874.
- Berg et al, 2007, с. 465.
- Voet et al, 2011, с. 879.
- Berg et al, 2007, с. 466.
- Nelson et al, 2008, с. 558.
Джерела
Вікісховище має мультимедійні дані за темою: Глюконеогенез |
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2007). Biochemistry (вид. 6th). W.H. Freeman and Company. ISBN .
- Nelson D.L., Cox M.M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry (вид. 5th). W. H. Freeman. ISBN .
- Prescott L.M. (2002). Microbiology (вид. 5th). McGraw−Hill. ISBN .
- Voet D., Voet J.G. (2011). Biochemistry (вид. 4th). Wiley. с. 487—496. ISBN .
- Губський Ю.І. (2007). Біологічна хімія. Київ-Вінниця: Нова книга. с. 191. ISBN .
Посилання
- ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ [ 10 березня 2016 у Wayback Machine.] //Фармацевтична енциклопедія
- Глюконеогенез // Універсальний словник-енциклопедія. — 4-те вид. — К. : Тека, 2006.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Glyukoneogene z metabolichnij shlyah utvorennya glyukozi z necukrovih vuglecevih substrativ takih yak piruvat molochna kislota glicerin i Glyukoza zajmaye centralnu rol v metabolizmi vsih organizmiv vid bakterij do lyudini vona ye universalnim dzherelom energiyi ta budivelnim blokom dlya sintezu bagatoh rechovin Deyaki organi lyudini vikoristovuyut glyukozu yak yedinij abo osnovnij energetichnij substrat napriklad mozok eritrociti kora nirok yayechka embrionalni tkanini Odin tilki golovnij mozok potrebuye blizko 120 g glyukozi v den tobto bilshe polovini vsiyeyi glyukozi sho zberigayetsya u formi glikogenu u skeletnih m yazah ta pechinci V periodi mizh prijomami yizhi dovshogo goloduvannya abo intensivnih fizichnih navantazhen zapas glyukozi mozhe vicherpuvatis tomu isnuye metabolichnij shlyah glyukoneogenezu sho zabezpechuye yiyi utvorennya iz nevuglevodnevih poperednikiv takih yak piruvat ta blizki tri abo chotirikarbonovi spoluki Glyukoneogenez ye energozatratnim procesom Shema reakcij glyukoneogenezu Metabolichnij shlyah glyukoneogenezu prisutnij u predstavnikiv vsih osnovnih grup zhivoyi prirodi bakterij arhebakterij roslin gribiv i tvarin Reakciyi glyukoneogenezu odnakovi u vsih organizmiv u vsih tkaninah prote mozhe vidriznyatis jogo metabolichnij kontekst Glyukoneogenez zabezpechuye sintez glyukozi iz piruvatu a glikoliz navpaki rozsheplennya glyukozi do piruvatu prote glyukoneogenez ne ye obernenoyu kopiyeyu glikolizu hocha bagato reakcij sim iz desyati ye spilnimi dlya obidvoh shlyahiv Tri reakciyi glikolizu duzhe ekzergonichnimi tobto mayut veliku negativnu zminu vilnoyi energiyi i nezvorotni u zhivih klitinah peretvorennya glyukozi do peretvorennya do ta peretvorennya FEP do piruvatu div glikoliz U glyukoneogenezi ye obhidni shlyahi shunti dlya cih reakcij yaki takozh mayut veliku negativnu zminu vilnoyi energiyi Takim chinom obidva shlyahi i glikoliz i glyukoneogenez ye nezvorotnimi u klitini Lokalizaciya i znachennyaGlyukoneogenez vidbuvayetsya u klitinah bakterij arhebakterij gribiv roslin i tvarin Yak i glikoliz majzhe vsi peretvorennya glyukoneogenezu lokalizuyetsya u citoplazmi prote v eukariot persha reakciya cogo shlyahu vidbuvayetsya u mitohondriyah U tvarin najvazhlivishimi poperednikami glyukozi ye trivuglecevi spoluki taki yak piruvat laktat glicerol ta deyaki aminokisloti U ssavciv glyukoneogenez najbilsh intensivno protikaye u pechinci a takozh deyakoyu miroyu u kirkovomu shari nirok ta epiteliyi tonkogo kishkivnika Za dobu v organizmi lyudini sintezuyetsya do 80 g glyukozi Pislya fizichnih navantazhen molochna kislota utvorena v skeletnih m yazah perenositsya krov yu do pechinki de peretvoryuyetsya u glyukozu yaka transportuyetsya nazad u m yazi i sluguye tam substratom dlya sintezu glikogenu Cej metabolichnij shlyah otrimav nazvu cikl Kori Glyukoneogenez vidigraye osoblive znachennya pid chas goloduvannya tak metodom izotopnogo michennya bulo pokazano sho na 22 godinu utrimannya vid vzhivannya yizhi vin zabezpechuye utvorennya 64 vsiyeyi glyukozi v krovi a na 46 godinu cya cifra nablizhayetsya do 100 Glyukoneogenez takozh intensivno vidbuvayetsya u nasinni yake prorostaye i ye chastinoyu shlyahu sho peretvoryuye zapasni lipidi ta bilki u disaharidi perevazhno saharozu yaki mozhut transportuvatis u vsi tkanini molodoyi roslini Takozh glyukoneogenez potribnij dlya peretvorennya pervinnih produktiv fotosintezu do glyukozi Ostannya neobhidna roslinam dlya sintezu klitinnoyi stinki ta yak poperednik nukleotidiv kofermentiv ta bagatoh inshih rechovin Bagato mikroorganizmiv pochinayut glyukoneogenez iz dvokarbonovih ta trikarbonovih spoluk nayavnih u seredovishi de voni zhivut takih yak acetat laktat propionat Reakciyi glyukoneogenezuSim reakcij glyukoneogenezu ye obernenimi do reakcij glikolizu Energetichnij bar yer troh nezvorotnih glikolitichnih reakcij dolayetsya u glyukoneogenezi obhidnimi shlyahami do nih nalezhat sintez fosfoenolpiruvatu iz piruvatu peretvorennya fruktozo 1 6 bisfosfatu u fruktozo 6 fosfat ta peretvorennya glyukozo 6 fosfatu do glyukozi Taka organizaciya protilezhnih metabolichnih shlyahiv ne tilki dozvolyaye yim obidvom buti termodinamichno vigidnimi za odnakovih umov a j daye mozhlivist dlya yih rozdilnoyi regulyaciyi Sintez fosfoenolpiruvatu iz piruvatu Ostannya reakciya glikolizu peretvorennya fosfoenolpiruvatu u piruvat iz odnochasnim fosforilyuvannyam ADF maye veliku negativnu zminu vilnoyi energiyi i tomu ye nezvorotnoyu V glyukoneogenezi protilezhne peretvorennya piruvatu u fosfsfoenolpiruvat vidbuvayetsya obhidnim shlyahom sho skladayetsya yak minimum iz dvoh reakcij i v eukariot potrebuye fermentiv yak mitohondrij tak i citoplazmi Protikannya ciyeyi stadiyi vidriznyayetsya v zalezhnosti vid togo piruvat chi laktat ye poperednikom u sintezi glyukozi Piruvat spershu peretvoryuyetsya do vnalslidok karboksilyuvannya piruvatkarboksilazoyu Cej ferment vikoristovuye biotin yak koferment reakciya suprovodzhuyetsya gidrolizom odniyeyi molekuli ATF Biotin vistupaye nosiyem bikarbonatu sho poperedno aktivuyetsya shlyahom utvorennya zmishanogo angidridu karboksifosfatu vnaslidok perenesennya fosfatnoyi grupi iz ATF Rivnyannya reakciyi Piruvat ATF HCO 3 oksaloacetat ADF Fn Reakciya karboksilyuvannya neobhidna dlya metabolichnoyi aktivaciyi piruvatu Nastupna reakciya odnochasne dekarboksilyuvannya ta fosforilyuvannya oksaloacetatu katalizuyetsya fermentom sho potrebuye prisutnosti ioniv Mg2 ta GTF yak donora fosfatnoyi grupi Produktom ciyeyi reakciyi ye fosfoenolpiruvat vona zvorotna za klitinnih umov Oksaloacetat GTF fosfoenolpiruvat GDF CO2 Sumarne rivnyannya procesu Piruvat ATF GTF HCO 3 Fosfoenolpiruvat ADF GDF Fn CO2 DG0 0 9 kDzh mol Takim chinom dlya peretvorennya piruvatu do fosfoenolpiruvatu neobhidnij gidroliz dvoh molekul nukleotidtrifosfativ todi yak protilezhnij proces u glikolizi dozvolyaye sintezuvati tilki odnu molekulu ATF Hocha standartna zmina vilnoyi energiyi dlya sumarnogo procesu stanovit 0 9 kDzh mol v realnih umovah zavdyaki duzhe nizkij koncentraciyi fosfoenolpiruvatu DG 25 kDzh mol tobto peretvorennya ye silno ekzergonichnim i nezvorotnim Chovnikovij transport oksaloacetatu Shema troh shlyahiv transportu promizhnih produktiv glyukoneogenezu iz mitohondrij u citoplazmu Utvorennya oksaloacetatu ye tak zvanoyu ciklu trikarbonovih kislot tobto takoyu sho pidtrimuye dostatnij riven jogo metabolitiv Tomu yak i sam CTK vona vidbuvayetsya u matriksi mitohondrij piruvatkarboksilaza ye viklyuchno mitohondrialnim fermentom v eukariot Natomist lokalizaciya FEP karboksikinazi vidriznyayetsya u riznih organizmiv u pechinci mishej ta pacyukiv vona mistitsya tilki v citozoli u kroliv ta golubiv tilki v mitohondriyah a v lyudini ta morskih svinok priblizno porivnu rozpodilena mizh dvoma kompartmentami Reshta zh fermentiv glyukoneogenezu ye citozolnimi takim chinom dlya prohodzhennya cogo metabolichnogo shlyahu oksaloacetat abo fosfoenolpiruvat povinni transportuvatis iz mitohondrij u citoplazmu Konkretnij mehanizm transportu zalezhit vid organizmu ta rechovini sho vistupaye poperednikom u sintezi glyukozi Yaksho poperednikom ye piruvat to vikoristovuyetsya perevazhno malatnij shlyah transportu Pirovinogradna kislota perenositsya do matriksu mitohondrij abo utvoryuyetsya tam iz aminokisloti alaninu v reakciyi pereaminuvannya tut vidbuvayetsya karboksilazna reakciya Utvorenij oksaloacetat ne mozhe buti transportovanij do citzolyu cherez te sho vnutrishnya membrana mitohondrij ne maye dlya nogo transportera Tomu oksaloacetat vidnovlyuyetsya do malatu za rahunok perenesennya gidrid iona iz NADH Popri te sho standartna zmina vilnoyi energiyi dlya ciyeyi reakciyi dosit visoka za umov harakternih dlya matriksu mitohondrij zokrema visokoyi koncentraciyi oksaloacetatu vona ye oborotnoyu DG 0 Utvorenij L malat pokidaye mitohondriyi za poserednictva specialnogo perenosnika i v citoplazmi znovu okisnyuyetsya do oksaloacetatu Ostannij peretvoryuyetsya do FEP Cej shlyah zabezpechuye eksport u citozol ne tilki oksaloacetatu a j vidnovnih ekvivalentiv NADN neobhidnih dlya protikannya glyukoneogenzu vidnovlennya do V citoplazmi spivvidnoshennya NADN NAD stanovit blizko 8 10 4 i ye v sto tisyach raz menshim nizh u mitohondriyah Utvorennya malatu u matriksi mitohondrij jogo transport u citoplazmu i degidrogenizaciya zabezpechuye balans mizh utvorenim ta vikoristanim NADN u citoplazmi pid chas glyukoneogenezu Desho vidriznyayetsya pochatok glyukoneogenezu v tomu vipadku koli substratom dlya sintezu glyukozi sluguye laktat utvorenij v eritrocitah abo skeletnih m yazah pid chas intensivnih navantazhen V takomu razi molochna kislota degidrogenizuyetsya u citoplazmi cya reakciya ye dzherelom NADN a otzhe nema potrebi u perenesenni vidnovnih ekvivalentiv u viglyadi malatu iz mitohondrij Utvorenij piruvat transportuyetsya do mitohondrij de ye substratom dlya piruvatkarboksilazi Pislya cogo oksaloacetat vidrazu zh u matriksi pidlyagaye dekarboksilyuvannyu ta fosforilyuvannyu zavdyaki mitohondrialnij fosfoenolpiruvatkarboksikinazi Utvorenij fosfoenolpiruvat pokidaye mitohondriyi Isnuye she odin shlyah sho ne peredbachaye perenesennya NADN aspartatnij U comu vipadku oksaloacetat u matriksi vstupaye v reakciyu pereaminuvannya z aminokislotami katlizovanu aspartataminotransferazoyu Vnaslidok cogo vin peretvoryuyetsya v aspartat yakij transportuyetsya v citozol Tam znovu vidbuvayetsya pereaminuvannya za uchasti aspartataminotrasferazi vnaslidok chogo utvoryuyetsya oksaloacetat Cej shlyah takozh vikoristovuyetsya todi koli poperednikom u glyukoneogenezi ye molochna kislota zokrema organizmami sho ne mistyat mitohondrialnoyi FEP kabroksikinazi Fosforilazni reakciyi glyukoneogenezu Dvi inshi nezvorotni stadiyi glikolizu kinazni reakciyi fosforilyuvannya fruktozo 6 fosfatu ta glyukozi iz vikoristannyam ATF Oberneni reakciyi vimagali bi perenesennya fosfatnoyi grupi iz fosforilovanih monosaharidiv nazad na ADF prote v glyukoneogenezi cogo ne vidbuvayetsya vidpovidni peretvorennya natomist katalizuyutsya inshimi enzimami fosfatazami FBF 1 ta Fosfatazni reakciyi ce prostij gidroliz produktom yakogo ye fosfatna kislota Fruktozo 1 6 bisfosfat H2O fruktozo 6 fosfat Fn Glyukozo 6 fosfat H2O glyukoza Fn Obidva fermenti ye magnij zalezhnimi Glyukozo 6 fosfataza vidsutnya u bilshosti tkanin tomu glyukoneogenez v nih zavershuyetsya formuvannyam glyukozo 6 fosfatu yakij mozhe buti vikoristanij dlya sintezu glikogenu abo uchasti v inshih metabolichnih shlyahah Taki tkanini ne zdatni popovnyuvati riven glyukozi v krovi oskilki glyukozo 6 fosfat ne mozhe transportuvatis plazmatichnoyu membranoyu Glyukozo 6 fosfataza prisutnya u gepatocitah ta v menshij miri v klitinah pechinki ta epiteliyu tonkogo kishkivnika Lokalizuyetsya vona u porozhnini endoplazmatichnogo retikulumu kudi specialnim perenosnikom transportuyetsya glyukozo 6 fosfat a piznishe inshim transportnim bilkom vikachuyetsya glyukoza i fosfat Energetichni zatrati glyukoneogenezuFormuvannya glyukozi iz piruvatu ye termodinamichno nevigidnim procesom tomu vono povinne buti spryazhene iz ekzergonichnimi reakciyami a same gidrolizom nukleotidtrifosfativ Sumarne rivnyannya glyukoneogenezu u vipadku koli vihidnoyu rechovinoyu vistupaye piruvat maye takij viglyad 2 Piruvat 4ATF 2GTF 2NADN H 4H2O glyukoza 4ADF 2GTF 6Fn 2NAD Otzhe dlya utvorennya odniyeyi molekuli glyukozi neobhidna energiya shesti visokoenrgetichnih fosfatnih grup chotiroh vid ATF ta dvoh vid GTF Takozh v comu procesi vikoristovuyutsya dvi molekuli NADN dlya vidnovlennya 1 3 bisfosfogliceratu Dlya porivnyannya sumarne rivnyannya glikolizu Glyukoza 2ADF 2Fr NAD 2 piruvat 2ATF 2H2O NADN H Ochevidno sho glyukoneogenez ne ye prosto obernenim do glikolizu oskilki v takomu razi dlya jogo prohodzhennya vistachalo bi vsogo dvoh molekul ATF Glyukoneogenez vidnosno energetichno dorogij metabolichnij shlyah bagato iz energiyi potribno dlya zabezpechennya jogo nezvorotnosti Za klitinnih umov sumarna zmina vilnoyi energiyi u procesi glikolizu stanovit blizko 63 kDzh mol a v glyukoneogenezi 16 kDzh mol Poperedniki u sintezi glyukoziGlyukogenni aminokisloti Alanin Piruvat Cisteyin Glicin Serin Treonin Triptofan Arginin Glutamat Glutamin Gistidin Prolin Izolejcin Metionin Treonin Valin Fenilalanin Fumarat Tirozin Asparagin Aspartat Piruvat i promizhni produkti CTK Shema vklyuchennya aminokislot promizhnih produktiv CTK ta glicerolu v proces glyukoneogenezu Opisanij metabolichnij shlyah glyukoneogenezu mozhe vikoristovuvatis dlya biosintezu glyukozi ne tilki zi piruvatu ta laktatu a takozh i bagatoh inshih rechovin zokrema promizhnih produktiv ciklu trikarbonovih kislot CTK Taki spoluki yak citrat sukcinat fumarat ta malat peretvoryuyutsya v hodi CTK do oksaloacetatu a otzhe mozhut buti substratami dlya glyukoneogenezu Karbonovi skeleti bilshosti aminokislot takozh mozhut buti peretvoreni do piruvatu abo promizhnih produktiv CTK div tablicyu zliva i vistupati poperednikami glyukozi voni nazivayutsya glyukogennimi Sered 20 standartnih aminokislot tilki dvi lejcin ta lizin ne mozhut vikoristovuvatis dlya sintezu glyukozi Sered glyukogennih aminokislot najbilshe znachennya dlya glyukoneogenezu mayut alanin ta glutamin oskilki voni vistupayut osnovnimi perenosnikami aminogrup vid riznih organiv do pechinki U mitohondriyah gepatocitiv vid nih vidsheplyuyutsya aminogrupi a karbonovi skeleti vikoristovuyutsya na biosintez glyukozi Glicerol Poperednikom u sintezi glyukozi takozh mozhe vistupati produkt gidrolizu nejtralnih zhiriv gilcerol Dlya cogo u klitinah pechinki vin fosforilyuyetsya pislya chogo vidbuvayetsya okisnennya drugogo atoma Karbonu i utvoryuyetsya gliceraldegid 3 fosfat yakij mozhe vstupati v glyukoneogenez Hocha ye vazhlivim poperednikom u sintezi trigliceridiv v adipocitah ci klitini ne mayut glicerolkinazi Tomu voni vikoristovuyut dlya sintezu ciyeyi rechovini skorochenij variant glyukoneogenezu yakij vklyuchaye peretvorennya piruvatu do digidroksiacetonfosfatu iz jogo podalshim vidnovlennyam do glicerolfosfatu Zhirni kisloti Bilshist zhirnih kislot yak i dvi neglyukogenni aminokisloti lejcin ta lizin rozsheplyuyutsya do acetil KoA yakij v organizmi tvarin ne mozhe buti vikoristanij dlya glyukoneogenzu cherez vidsutnist metabolichnogo shlyahu peretvorennya acetil KoA u piruvat abo oksaloacetat Prote u roslin deyakih gribiv zokrema drizhdzhiv vodorostej najprostishih ta bakterij nayavnij modifikovanij variant CTK en sho dozvolyaye sintezuvati oksaloacetat iz acetil KoA Takim chinom ci organizmi mozhut vikoristovuvati zhirni kisloti dlya sintezu glyukozi U roslin cej shlyah vazhlivij pid chas prorostannya nasinnya do togo chasu yak u molodoyi roslini z yavlyatsya listki i pochnetsya povnocinnij fotosintez vona povinna pokladatis na zapasni zhiri yak dzherelo energiyi i budivelnih blokiv zokrema dlya sintezu klitinnih stinok Regulyaciya glyukoneogenezuYakbi glikoliz ta glyukoneogenez mogli protikati odnochasno z visokoyu intensivnistyu v klitini rezultatom bulo bi daremne spozhivannya energiyi i peretvorennya yiyi u teplo Napriklad fosfofruktokinazna ta fruktozo 1 6 fosfatazna reakciyi Fruktozo 6 fosfat ATF fruktozo 1 6 bisfosfat ADF Fruktozo 1 6 bisfosfat H2O fruktozo 6 fosfat Fn davali bi v sumi tilki gidroliz ATF vidbuvayetsya tak zvanij ATF H2O ADF Fn Tomu ci dva shlyahi reciprokno regulyuyutsya shlyahom kovalentnoyi modifikaciyi fermentiv ta regulyaciyi yihnogo sintezu Na shvidkist glyukoneogenezu takozh vplivaye dostupnist substrativ Zagalom koli klitini potribna energiya v nij bilsh aktivno vidbuvayetsya glikoliz a koli energiyi ye v nadlishku to perevazhatime glyukoneogenez Regulyaciya piruvatkarboksilazi Piruvatkarboksilaza ye pershim regulyatornim fermentom glyukoneogenezu Dlya funkcionuvannya vona potrebuye priyednannya alosterichnogo aktivatora acetil KoA visokij riven yakogo svidchit pro dostatnij zapas zhirnih kislot yaki mozhut buti okisneni z metoyu otrimannya energiyi Prote produkt piruvatkarboksilaznoyi reakciyi oksaloacetat vikoristovuvatimetsya na popovnennya ciklu trikarbonovih kislot a ne na glyukoneogenez yaksho tilki CTK ne ingibuvatimetsya visokimi rivnyami ATF abo NADN Negativnim modulyatorom piruvatkarboksilazi ye ADF Regulyaciya FEP karboksikinazi FEP karboksikinaza katalizuye pershij komitovanij krok glyukoneogenezu tobto takij sho odnoznachno viznachaye metabolizm pevnoyi spoluki po comu shlyahu U ssavciv jogo regulyaciya vidbuvayetsya perevazhno na transkripcijnomu rivni u vidpovid na zminu diyeti ta rivnya gormoniv Zokrema glyukagon glyukokortikoyidi ta stimulyuyut sintez FEP kabroksikinazi v toj chas yak insulin prignichuye yiyi Napriklad pid chas goloduvannya u krovi pidvishuyetsya riven glyukagonu sho viklikaye sintez cAMF u gepatocitah Ostannij zv yazuyetsya iz transkripcijnim faktorom CREB angl CRE binding protein CRE zv yazuyuchij bilok a ostannij priyednuyetsya do regulyatornoyi dilyanki angl cAMP response element cAMF chutlivij element u promotori genu FEP karboksikinazi aktivuyuchi ekspresiyu ostannogo Regulyaciya fruktozo 1 6 bisfosfatazi Shema regulyaciyi glikolizu ta glyukoneogenezu Ostannij regulyatornij ferment glyukoneogenezu ingibuyetsya AMF visokij riven yakogo svidchit pro vicherpannya zapasiv ATF U gepatocitah jogo aktivnist priv yazana do rivnya glyukozi v krovi zavdyaki signalnij molekuli yaka odnochasno vistupaye alosterichnim ingibitorom fruktozo 1 6 bisfosfatazi ta alosterichnim aktivatorom vidpovidnogo fermentu glikolizu fosfofruktokinazi Koncentraciya fruktozo 2 6 bisfosfatu zalezhit vid shvidkosti yiyi utvorennya iz fruktozo 6 fosfatu FFK 2 ta gidrolizu FBFaza 2 FFK 2 ta FBFaza 2 ce dvi rizni aktivnosti odnogo bifunkcionalnogo fermentu yakij peremikayetsya shlyahom fosforilyuvannya U vipadku koli riven glyukagonu v krovi visokij vin stimulyuye u gepatocitah cAMF zalezhnij signalnij shlyah sho prizvodit do fosforilyuvannya bifunkcionalnogo fermentu Fosforilovana forma cogo bilka funkcionuye yak FBFaza 2 i gidrolizuye fruktozo 2 6 bisfosfat vnaslidok chogo vidbuvayetsya aktivaciya fruktozo 1 6 bisfosfatazi i prignichennya fosfofruktokinazi 1 Otzhe glyukoneogenez vidbuvayetsya intensivnishe nizh glikoliz Insulin viklikaye protilezhnu vidpovid defosforilyuvannya bifunkcionalnogo fermentu zbilshennya koncentraciyi fruktozo 2 6 bisfosfatu aktivaciyu FFK 1 ta prignichennya FBFazi 1 PrimitkiNelson et al 2008 s 552 Gubskij 2007 s 212 Voet et al 2011 s 871 Voet et al 2011 s 872 Prescott 2002 s 209 Nelson et al 2008 s 553 Nelson et al 2008 s 554 Nelson et al 2008 s 555 Berg et al 2007 s 463 Gubskij 2007 s 213 Voet et al 2011 s 873 Voet et al 2011 s 876 Nelson et al 2008 s 556 Voet et al 2011 s 877 Voet et al 2011 s 887 Berg et al 2007 s 464 Nelson et al 2008 s 557 Prescott 2002 s 216 Voet et al 2011 s 874 Berg et al 2007 s 465 Voet et al 2011 s 879 Berg et al 2007 s 466 Nelson et al 2008 s 558 DzherelaVikishovishe maye multimedijni dani za temoyu Glyukoneogenez Berg JM Tymoczko JL Stryer L 2007 Biochemistry vid 6th W H Freeman and Company ISBN 0 7167 8724 5 Nelson D L Cox M M 2008 Lehninger Principles of Biochemistry vid 5th W H Freeman ISBN 978 0 7167 7108 1 Prescott L M 2002 Microbiology vid 5th McGraw Hill ISBN 0 07 282905 2 Voet D Voet J G 2011 Biochemistry vid 4th Wiley s 487 496 ISBN 978 0470 57095 1 Gubskij Yu I 2007 Biologichna himiya Kiyiv Vinnicya Nova kniga s 191 ISBN 978 966 382 017 0 PosilannyaGLYuKONEOGENEZ 10 bereznya 2016 u Wayback Machine Farmacevtichna enciklopediya Glyukoneogenez Universalnij slovnik enciklopediya 4 te vid K Teka 2006