Цитидиндезамінази APOBEC родина консервативних білків ферментів які відщеплюють аміногрупу від азотистої основи цитозину

Цитидиндезамінази, APOBEC — родина консервативних білків ферментів, які відщеплюють аміногрупу від азотистої основи цитозину, яка включена до полінуклеотидного ланцюга нуклеїнових кислот. Належать до надродини цинк-залежних . Цитидин-дезамінази беруть участь у процесах редагування РНК, супермутагенезу в лімфоцитах, противірусного імунітету. Гени APOBEC наявні у хребетних тварин.

Історія відкриття

Назва APOBEC походить від англ. apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like, оскільки білок було вперше описано 1987 року як фермент, який змінює мРНК аполіпопротеїну B. Аполіпопротеїн B існує у двох формах: ApoB-100 й ApoB-48. Більша ізоформа ApoB-100 синтезується в печінці й відповідає за обмін ліпідів та повністю збігається з передбаченою послідовністю амінокислот з мРНК. Менша форма ApoB-48 у ентероцитах кодувалася такою ж довгою мРНК, але зі стоп-кодоном у 6457-му положенні замість глутаміну. Така зміна була викликана заміною триплету ЦАА на триплет УАА, що призводило до припинення трансляції білку.

Різноманіття і походження

Білки родини цитозин-дезаміназ у людини кодуються 11 генами: AID, APOBEC1, APOBEC2, APOBEC4 і кластером з 7 генів APOBEC3 (від APOBEC3A до APOBECH, один з генів кодує 2 білки D і E). Гени складаються з 5-8 екзонів, окрім гену APOBEC4, який має лише 2 екзони.

**Гени родини APOBEC у людини**
Ген	Хромосомна локалізація у людини	Кількість екзонів	Тканина	Клітинна локалізація	Функція, мішень
AID	12p13	5	B-лімфоцити, сім'яники	Цитоплазматичний білок, працює у ядрі	Дезамінування ДНК, гени імуноглобулінів
APOBEC1	12p13.1	5	Тонкий кишечник (у інших ссавців — кишечник)	Цитоплазматичний білок, працює у ядрі	Дезамінування мРНК аполіпопротеїну B, дезамінування ДНК
APOBEC2	6p21	3	Скелетні м'язи, серце	Цитоплазматичний і ядерний білок	Бере участь в ембріогенезі м'язів, мішені невідомі
APOBEC3A	22q13.1	5	Кератиноцити, клітини крові	Цитоплазматичний і ядерний білок	Дезамінування ДНК аденоасоційованих вірусів, .
APOBEC3B	22q13.1	8	Кишечник, матка, молочна залоза, кератиноцити та інші	Переважно ядерний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B
APOBEC3C	22q13.1	4	У багатьох тканинах	Цитоплазматичний і ядерний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3DE	22q13.1	7	Щитоподібна залоза, селезінка, лейкоцити	Невідомо	Дезамінування ДНК ретровірусів
APOBEC3F	22q13.1	8	У багатьох тканинах	Цитоплазматичний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3G	22q13.1	8	У багатьох тканинах, Т-лімфоцитах	Цитоплазматичний білок	Дезамінування ДНК ретровірусів, вірусу гепатиту B, ретротранспозонів
APOBEC3H	22q13.1	5	Лейкоцити, тимус, щитоподібна залоза, плацента	Невідомо	Дезамінування ДНК ретровірусів
APOBEC4	1q25.3	2	Сім'яники	Невідомо	Невідомі

Більшість генів цитозин-дезаміназ походять від гену AID. Його гомологи наявні у всіх хребетних включно з рибами, а також у безщелепних, що є показовим, оскільки імунна система безщелепних побудована незвичним способом: вона не має імуноглобулінів.

Ген APOBEC1 утворився завдяки дуплікації гену AID і наявний у всіх ссавців включно із сумчастими. Локус APOBEC3 з'явився після розділення ліній плацентарних і сумчастих ссавців, і наявний лише у плацентарних. Він бере свій початок з двох копій, які у одних ссавців (у гризунів і парнокопитних утворили один ген, а у інших (як то в непарнокопитних, хижих, кажанів і приматів) були багатократно дупліковані.

APOBEC4, ймовірно, має незалежне від AID походження, оскільки в його складі багато негомологічних амінокислотних залишків.

AID має гомологію з ферментом метаболізму нуклеотидів CDA

Функції

Редагування РНК

Докладніше: Редагування РНК

Головним ферментом, який бере участь у редагуванні РНК шляхом дезамінування цитидину, в хребетних тварин є APOBEC1. Він редагує вже зрілі мРНК в ядрі. Для редагування необхідний білковий комплекс, до якого окрім APOBEC1 входить білок ACF (apobec-1 complementation factor), допоміжний фактор APOBEC1 і ще деякі білки. Цей комплекс розпізнає ділянку РНК у 30-40 нуклеотидів, яка утворює шпильку, причому цільовий цитозин міститься в «голівці» (неспареній ділянці) цієї шпильки. Білок ACF виконує адапторну функцію, забезпечуючи контакт дезамінази з РНК. Комплекс розпізнає послідовність UUUN(A/U)U, яка має міститися далі за сайтом редагування та перетинається з якірною послідовністю, до якої приєднується молекула ACF. Від ступеня збігу цієї ділянки різних РНК з послідовністю мРНК ApoB залежить ефективність редагування конкретного цитидину.

Основною мішенню редагування РНК є аполіпопротеїн B, білок ліпідного обміну, а APOBEC1 експресується переважно у кишечнику людини та додатково у печінці інших видів ссавців. Проте надалі науковці описали ще декілька сайтів редагування, переважно у 3'-нетрансльованих ділянках мРНК. У ссавців станом на 2013 рік було відомо лише чотири сайти редагування. Окрім транскрипту ApoB, редагується мРНК B-субодиниці сукцинатдегідрогенази мітохондрій у моноцитах людини, причому редагування активізується при гіпоксії, транскрипт гену фактору нейрофіброматозу NF-1, і мРНК репресору трансляції NAT-1. У всіх цих випадках редагування зі звичайного кодону, який відповідає амінокислоті, утворюються стоп-кодони, що призводить до синтезу вкороченої форми білка, яка може бути функціональною (як у ApoB) чи нефункціональною (при редагуванні NAT-1). Проте дослідження 2014 року виявило ще більше 50 подібних сайтів у кишечнику і печінці мишей.

Імунітет

Цитидиндезамінази завдяки своїй здатності вносити зміни у послідовність ДНК і РНК беруть участь у низці імунних процесів, зокрема блокаді реплікації вірусів, презентації антигенів, дозріванні клітинних рецепторів тощо.

AID необхідний для антигензалежної кінцевої диференціації B-лімфоцитів та для дозрівання й урізноманітнення антитіл. APOBEC1, окрім звичної регуляції ліпідного обміну також має антивірусні властивості, завдяки можливості редагувати не тільки РНК, але й ДНК. Цитидин-дезамінази APOBEC3 обмежують вірусну інфекцію і реплікацію таких вірусів як ВІЛ, віруси гепатиту С і гепатиту B. Зокрема APOBEC3G вперше було відкрито завдяки його взаємодії із білком ^[en] вірусу імунодефіциту людини.

Патології

Спадкові хвороби

У людини делеції у гені AID призводять до ^[en] (HIGM2) — імунодефіциту, при якому відсутні всі антитіла окрім класу IgM.

Примітки

Chen, SH and Habib, G and Yang, CY and Gu, ZW and Lee, BR and Weng, SA and Silberman and Cai, SJ and Deslypere, JP and Rosseneu, M and et, al. (1987). Apolipoprotein B-48 is the product of a messenger RNA with an organ-specific in-frame stop codon. Science. 238 (4825): 363—366. doi:10.1126/science.3659919.
Silvestro G. Conticello (2008). The AID/APOBEC family of nucleic acid mutators. ^[en]. 9 (6): 229. doi:10.1186/gb-2008-9-6-229. PMID 18598372.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Baysal, Bora E. and De Jong, Kitty and Liu, Biao and Wang, Jianmin and Patnaik, Santosh K. and Wallace, Paul K. and Taggart, Robert T. (9 2013). Hypoxia-inducible C-to-U coding RNA editing downregulates SDHB in monocytes,. doi:10.7717/peerj.152.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Gary R. Skuse,; Amedeo J. Cappione, Mark Sowden, Linda J. Metheny, and Harold C. Smith (1996). The Neurofibromatosis Type I Messenger RNA Undergoes Base-Modification RNA Editing. Nucl. Acids Res. 24 (3): 478—486. doi:10.1093/nar/24.3.478.
S Yamanaka; K S Poksay, K S Arnold, and T L Innerarity (1 лютого 1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in livers containing tumors caused by the transgene expression of the apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev. 11: 321—333. doi:10.1101/gad.11.3.321.
Valerie Blanc, Eddie Park, Sabine Schaefer, Melanie Miller, Yiing Lin, Susan Kennedy, Anja M. Billing, Hisham Ben Hamidane, Johannes Graumann, Ali Mortazavi, Joseph H. Nadeau & Nicholas O. Davidson (2014). Genome-wide identification and functional analysis of Apobec-1-mediated C-to-U RNA editing in mouse small intestine and liver. ^[en]. 15 (6): R79. doi:10.1186/gb-2014-15-6-r79. PMID 24946870.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Arnaud Moris, Shannon Murray & Sylvain Cardinaud (2014). AID and APOBECs span the gap between innate and adaptive immunity. . 5: 534. doi:10.3389/fmicb.2014.00534. PMID 25352838.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

Джерела

[apoB-1] Chen, SH and Habib, G and Yang, CY and Gu, ZW and Lee, BR and Weng, SA and Silberman and Cai, SJ and Deslypere, JP and Rosseneu, M and et, al. (1987). Apolipoprotein B-48 is the product of a messenger RNA with an organ-specific in-frame stop codon. Science. 238 (4825): 363—366. doi:10.1126/science.3659919.

[cont2008-2] Silvestro G. Conticello (2008). The AID/APOBEC family of nucleic acid mutators. ^[en]. 9 (6): 229. doi:10.1186/gb-2008-9-6-229. PMID 18598372.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[3] Baysal, Bora E. and De Jong, Kitty and Liu, Biao and Wang, Jianmin and Patnaik, Santosh K. and Wallace, Paul K. and Taggart, Robert T. (9 2013). Hypoxia-inducible C-to-U coding RNA editing downregulates SDHB in monocytes,. doi:10.7717/peerj.152.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[4] Gary R. Skuse,; Amedeo J. Cappione, Mark Sowden, Linda J. Metheny, and Harold C. Smith (1996). The Neurofibromatosis Type I Messenger RNA Undergoes Base-Modification RNA Editing. Nucl. Acids Res. 24 (3): 478—486. doi:10.1093/nar/24.3.478.

[5] S Yamanaka; K S Poksay, K S Arnold, and T L Innerarity (1 лютого 1997). A novel translational repressor mRNA is edited extensively in livers containing tumors caused by the transgene expression of the apoB mRNA-editing enzyme. Genes Dev. 11: 321—333. doi:10.1101/gad.11.3.321.

[6] Valerie Blanc, Eddie Park, Sabine Schaefer, Melanie Miller, Yiing Lin, Susan Kennedy, Anja M. Billing, Hisham Ben Hamidane, Johannes Graumann, Ali Mortazavi, Joseph H. Nadeau & Nicholas O. Davidson (2014). Genome-wide identification and functional analysis of Apobec-1-mediated C-to-U RNA editing in mouse small intestine and liver. ^[en]. 15 (6): R79. doi:10.1186/gb-2014-15-6-r79. PMID 24946870.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[immun-7] Arnaud Moris, Shannon Murray & Sylvain Cardinaud (2014). AID and APOBECs span the gap between innate and adaptive immunity. . 5: 534. doi:10.3389/fmicb.2014.00534. PMID 25352838.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()