Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Хвороба Гоше або Сфінголіпідоз ХГ рідкісне спадкове захворювання яке викликане генетичними мутаціями та успадковується з

Хвороба Гоше

Хвороба Гоше

Хвороба Гоше або Сфінголіпідоз (ХГ) — рідкісне спадкове захворювання, яке викликане генетичними мутаціями та успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ці мутації обумовлюють дефіцит активності лізосомального ферменту глюкоцереброзидази (також відомий як люкозилцерамідаза), внаслідок чого порушується лізосомальне зберігання. Це призводить до накопичення субстрату (глюкоцереброзиду) в лізосомах макрофагів та інших клітин, наприклад, остеобластів. Заповнені ліпідами «клітини Гоше» акумулюються в різних тканинах і органах, особливо в селезінці, печінці, кістковому мозку, легенях та мозку.

Хвороба Гоше
image
Кисла β-глюкозидаза
Кисла β-глюкозидаза
Спеціальністьендокринологія і неврологія[1]
ПрепаратиЦиклосерин[2], Велаглюцераза альфа[3], Іміглюцераза[3], d[3] і d[4]
Частота1:40 000
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-115C56.0Y
МКХ-10E75.2
OMIM230800
DiseasesDB5124
MedlinePlus000564
MeSHD005776
image Gaucher's disease у Вікісховищі

Прояви можуть включати збільшення селезінки та печінки, порушення функції печінки, або ураження кісток, що бувають досить болючими, серйозні неврологічні ускладнення, набряк лімфатичних вузлів та іноді, прилеглих до них суглобів, здуття живота, буруватий відтінок шкіри, анемію, низький рівень тромбоцитів у крові та жирові відкладення жовтого кольору на склері ока. Пацієнти з важкими формами можуть мати підвищенну вразливість до інфекційних захворювань. Деякі форми хвороби Гоше можна лікувати за допомогою ферментозамісної терапії.

Серед населення Західної та Східної Європаи частота Хвороби Гоше становить від 1:40 000 до 1:60 000. Нейропатичний тип ХГ зустрічається значно рідше і становить від 1:50 000 до 1:100 000 населення. Особиво поширеним захворювання є у популяції євреїв-ашкеназі, де частота досягає 1:850. Станом на 2022 рік в Україні живуть 67 пацієнтів з діагностованою хворобою Гоше.

Хвороба Гоше є найпоширенішою з лізосомальних хвороб накопичення. Є формою (підгрупа лізосомальних хвороб накопичення), оскільки пердбачає дисфункціональний метаболізм сфінголіпідів.

Симптоми та ознаки

  • Затримка фізичного та статевого розвитку;
  • Слабкість, підвищена втомлюваність (астенія);
  • Часті респіраторні інфекції;
  • Ознаки [ru] (підшкірні гематоми, підвищена кровоточивість слизових оболонок, тривалі кровотечі при малих оперативних втручаннях);
  • Біль у кістках та суглобах, часті переломи кісток;
  • Остеопороз: у 75 % пацієнтів розвиваються видимі аномалії кісток через накопичення в них глюкозилцераміду. Зазвичай описують деформацію дистального відділу стегнової кістки у формі колби Ерленмейера.
  • Неврологічна симптоматика (окорухова апраксія або збіжна косоокість, атаксія, зниження інтелекту, порушення чутливості);
  • Безболісна [en] (збільшення печінки та селезінки). Розмір селезінки може досягати 1500-3000 г, тоді як нормальний розмір — 50-200 г. Спленомегалія може зменшити здатність ураженої особи приймати їжу через тиск на шлунок. Хоча збільшення селезінки є безболісним, воно збільшує ризик її розриву, що призводить до важких ускладнень.
  • Лімфаденопатія, гіперпігментація шкіри в області ліктьових та колінних суглобів.
  • Фактором ризику є наявність у сімейному анамнезі спленектомії або інших наведених вище симптомів у рідних братів чи сестер;
  • Встановлено, що у пацієнтів із хворобою Гоше та їхніх гетерозиготних родичів-носіїв частіше зустрічається хвороба Паркінсона.

Серед перелічених ознак у пацієнтів із ХГ найчастіше виявляють гепатомегалію (87 %), спленомегалію (95 %), анемію (40 %), тромбоцитопенію (50 %), колби Ерленмеєра (49 %), інфільтрацію кісткового мозку (39 %), біль у кістках (27 %), остеопенію (20 %), затримку росту (<5 перцентиля — 28 % і в межах 5-25 перцентиля — 28 %).

Генетика

Усі типи хвороби Гоше передаються за автосомно-рецесивним типом. Для народження хворої дитини, обоє батьків повинні бути носіями. Якщо обидва батьки є носіями, ймовірність народження хворої дитини становить 1 до 3. Попередження народження дітей з ХГ полягає у проведенні [en] з подальшою та/або пренатальною діагностикою у сім'ях групи високого ризику захворювання.

Останні десятиріччя проводиться ретельний аналіз мутацій пов'язаних з хворобою Гоше. Хоча і було знайдено близько 300 мутацій гена GBA1, на переважну більшість пацієнтів припадає лише декілька з них. Вважається, що 4 мутації (N370S, IVS2 (+1), 84GG, L444P) зустрічаються у 96,5 % хворих ашкеназьких євреїв в західній півкулі та у 50–60 % пацієнтів неєврейської популяції. Наявність як мінімум однієї алелі з мутацією N370S виключає розвиток нейропатичного захворювання, а наявність L444P тісно пов'язана (хоча не винятково) із залученням нервової системи.

За наявністю деяких мутацій виділяють такі типи ХГ:

  • Тип I (гомозиготна N370S) — найпоширеніший, також званий «ненейропатичним» типом. Дуже часто зустрічається у євреїв-ашкеназі, у 100 разів частіше, ніж серед загального населення. Середній вік на момент встановлення діагнозу становить 28 років, а очікувана тривалість життя дещо зменшена.
  • Тип II (одна або дві алелі L444P) — характеризується гострими неврологічними проблемами у маленьких дітей. Фермент майже не виділяється в лізосоми. Прогноз поганий: більшість хворих помирає у віці до трьох років. Не має жодної специфіки для жодної етнічної групи.
  • Тип III (також одна або дві копії L444P, проте, можливо, затримані захисними поліморфізмами) зустрічається у шведських пацієнтів із регіону Норрботтен, серед арабів та у країнах Азії. У цієї групи хвороба розвивається дещо пізніше, але більшість помирає до свого 30-річчя.

Патофізіологія

image
Мікрофотографія макрофагів у просторі кісткового мозку пацієнта з хворобою Гоше. Макрофаги мають вигляд зім'ятого паперу. Фарбування гематоксиліном-еозином.

Хвороба спричинена дефектом для лізосомальної глюкоцереброзидази, також відомої як кисла β-глюкозидаза, ( 3.2.1.45, PDB 1OGS) на першій хромосомі (1q22). Фермент являє собою білок вагою 55,6 кілодальтон і довжиною 497 амінокислот, який каталізує гідроліз глюкоцереброзиду, компонента клітинної мембрани червоних і білих кров'яних тілець. При хворобі Гоше фермент не може функціонувати належним чином, внаслідок мутацій, і глюкоцереброзид накопичується. Макрофаги, що поглинають ці клітини, не можуть метаболізувати накопичені ліпіди, і перетворюються на «клітини Гоше», які під світловим мікроскопом виглядають як зім'ятий папір.

Різні типи мутацій в гені GBA1 (β-глюкозидази) визначають різну залишкову активність ферменту. При I типі спостерігається деяка залишкова активність ферменту, що запобігає розвитку нейропатологій при цьому типі. Хоча й існує деяка кореляція між генотипом і фенотипом захворювання, проте, ані кількість накопичених ліпідів, ані рівень залишкової активності ферменту не корелюють напряму із симптомами захворювання та їх важкістю. Цей факт зумовлює необхідність подальшого дослідження деяких симптомів, як от:

Гетерозиготні варіани для певних мутацій кислої β-глюкозидази півищують ризик розвитку хвороби Паркінсона приблизно у п'ять разів, що робить ХГ найпоширенішим відомим генетичним фактором ризику хвороби Паркінсона.

Також хворобу Гоше пов'язують з підвищенним ризиком розвитку раку, особливо мієломи. Вважається, що це відбувається через накопичення у клітинах глюкозилцераміду та складних глікосфінголіпідів.

Роль запальних процесів при хворобі Гоше вивчена недостатньо. Однак відомо, що сфінголіпіди беруть участь у запаленні та апоптозі. Також, у людей з хворобою Гоше спостерігається підвищений рівень маркерів активації макрофагів. До таких факторів відносять ангіотензинперетворюючий фермент, катепсин S, та CCL18 у плазмі крові; та фактор некрозу пухлини альфа в клітинах Гоше в селезінці.

Класифікація

За рівнем залучення нервової системи розрізняють три загальні клінічні підтипи хвороби Гоше (ХГ). Втім цей поділ зазнав певної критики через те, що він не охоплює повний спектр можливих симптомів (фенотипів). Також виникають складні гетерозиготні варіації, що значно ускладнює прогнозування перебігу захворювання.

ХГ I типу (ненейропатична, або вісцеральна форма, OMIM 230800) є найпоширенішою і найменш важкою формою захворювання. Симптоми можуть виникати у дитячому або зрілому віці і головним чином вражати печінку, селезінку та кістки. Часто спостерігаються збільшення печінки та значне збільшення селезінки (разом ); селезінка може розірватися і викликати додаткові ускладнення. Може спостерігатися значна слабкість скелета та важкі захворювання кісток. Збільшення селезінки та заміщення кісткового мозку викликають анемію, тромбоцитопенію та лейкопенію. Мозок і нервова система патологічно не уражені, але можуть виникнути ураження легенів і, рідко, нирок. У пацієнтів цієї групи зазвичай легко утворюються синці (через низький рівень тромбоцитів), вони схильні швидко втомлюватись через низьку кількість еритроцитів. Залежно від часу початку захворювання та його тяжкості, пацієнти типу I можуть доживати до зрілого віку. Симптоми та їх важкість може різко варіюватись серед пацієнтів.

ХГ II типу (гостра нейропатична форма, OMIM 230900) зазвичай проявляється протягом 6 місяців після народження. Частота захворюваності — близько 1 на 100 000 живонароджених. Симптоми включають збільшення печінки та селезінки, обширне та прогресуюче ураження головного мозку, порушення рухів очей, спастичність, судоми, ригідність кінцівок та погану здатність смоктати та ковтати. Хворі діти зазвичай помирають у віці до двох років.

ХГ III типу (хронічна невропатична, OMIM 231000) може проявлятись як у дитинстві, так і, іноді, дорослому віці та зустрічається приблизно у одного зі 100 000 живонароджених. Вона характеризується неврологічними симптомами більш м'якими порівняно з типом II, які, проте, повільно прогресують. Основні симптоми включають збільшення селезінки та/або печінки, судоми, погану координацію, порушення скелета, порушення рухів очей, захворювання крові, включаючи анемію, і проблеми з диханням. Пацієнти часто можуть доживати до підліткового, або навіть зрілого віку. Існує дві рідкісні форми хвороби: підтипи ІІІ типу — IIIb та ІІІс. IIIb поширена у Північній Швеції та характеризується переважанням вісцеральних проявів над невропатичними. При захворюванні з субтипом ІІІс відбувається ураження серцевих клапанів — цей субтип переважає серед палестинських арабів.

Діагностика

Хворобу Гоше припускають на підставі загальної клінічної картини. Початкове лабораторне дослідження може включати дослідження ферментів. У результаті активність ферменту менша за 15 % середньої активності у нормі вважається діагностичностичною.

При підозрі на хворобу Гоше для встановлення остаточного діагнозу слід провести такі дослідження:

  • вимірювання активності глюкоцереброзидази в сухих плямах крові як скринінг-метод, який дозволяє зменшити строки діагностики ХГ;
  • вимірювання активності глюкоцереброзидази у лейкоцитах крові, що є високоточним методом, який дозволяє встановити діагноз ХГ;
  • вимірювання активності хітотриозидази є допоміжним тестом при діагностиці ХГ, оскільки значна частка населення є носіями алелей, що призводять до низької активності цього ферменту. Крім того, активність хітотриозидази є важливим маркером успішності лікування ХГ;
  • молекулярно-генетична діагностика з метою виявлення мутацій у гені глюкоцереброзидази.

Лікування

Для пацієнтів із типом I та більшою частиною типів III внутрішньовенною рекомбінантною глюкоцереброзидазою може зменшити розмір печінки та селезінки, заповільнити розвиток аномалій скелета та зняти інші симптоми. Таке лікування коштує приблизно 200 000 доларів США на рік для однієї людини і повинно тривати довічно. У зв'язку з рідкістю даного захворювання, досілідження необхідних терапевтичних дозуваннь є дуже складним, тому щодо цього питання досі точаться дискусії Через низьку поширеність звороби Гоше, у багатьох країнах цей препарат визнаний орфанним препаратом, що означає, що уряди фінансово компенсують ринкову недоцільність дослідження та виробництва таких препаратів, пов'язану з маленьким попитом на них.

Першим препаратом для лікування хвороби Гоше була [en] (Ceredase), яка була версією глюкоцереброзидази, яку збирали з плацентарної тканини людини, а потім модифікували ферментами. Він був схвалений FDA у 1991 році та був пізніше вилучений з ринку через схвалення подібних препаратів, виготовлених за технологією рекомбінантної ДНК замість виділення з тканини. Пепарати, отримані рекомбінантним шляхом, є кращими, оскільки у разі їх використання відсутня небезпека інфекційних хвороб, джерелом яких можуть бути тканини, які використовуються для виділення ферменту, а також забезпечується стабільніша структура ферменту від партії до партії. Окрім того вони дешевші у виробництві.

Сьогодні в Україні зареєстровані такі препарати для ферментозамісної терапії:

  • Таліглюцераза (Елелісо, Pfizer) — рекомбінантний аналог лізосомальної глюкоцереброзидази людини, виробляється за технологією рекомбінантної ДНК із використанням культури рослинних клітин (моркви);
  • Велаглюцераза альфа — виготовляється за допомогою людської лінії фібробластів; амінокислотна послідовність у препараті ідентична ендогенній глюкоцереброзидазі;
  • Іміглюцераза — виготовляється [en].

Крім основного лікування, хворому на ХГ призначається симптоматичне лікування (при остеопорозі — дієта, збагачена кальцієм, вітаміном D, при кістковому кризі — аналгетики, при бактеріальній інфекції — антибактеріальну терапію, ортопедичне лікування, при неврологічній симптоматиці — ноотропи, протиепілептичні препарати, міорелаксанти тощо). Також при веденні пацієнта з ХГ важливе значення має профілактика сепсису при функціональному гіпоспленізмі, основним напрямком якої є вакцинація проти пневмококової, менінгококової та .

image
Філіп Гоше (1854—1918)

Історія

Хвороба була вперше розпізнана французьким лікарем , який описав її в 1882 році та дав назву. У 1902 році Натан Бріл відкрив спосіб її успадкування. Пошкодження нейронів, пов'язане з цією хворобою, було виявлено в 1920-х роках, а біохімічні основи хвороби були з'ясовані в 1960-х роках . У квітні 1991 року FDA схвалила перше ефективне лікування захворювання — препарат (Ceredase). Покращений препарат, іміглюцераза (Cerezyme), був схвалений FDA в травні 1994 року і замінив використання Ceredase.

Посилання

  1. Bednařík J., Ambler Z., Růžička E. Klinická neurologie: část speciální —
    d:Track:Q90835855
  2. NDF-RT
    d:Track:Q21008030
  3. Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
    d:Track:Q56863002
  4. Inxight: Drugs Database
    d:Track:Q57664317
  5. Наказ МО3 від 19 серпня 2015 року № 529 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хворобі Гоше»
  6. Ягмур В. Б. Хвороба Гоше (сучасний погляд на проблему) / В. Б. Ягмур // Гастроентерологія. — 2015. — № 3. — С. 147—152.
  7. Антимонопольний комітет України - Лікування хвороби Гоше: АМКУ надав рекомендації Міністерству охорони здоров’я України. amcu.gov.ua (ua) . Процитовано 12 липня 2022.
  8. Dandana A, Ben Khelifa S, Chahed H, Miled A, Ferchichi S (2016). Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology. 83 (1): 13—23. doi:10.1159/000440865. PMID 26588331.
  9. Хвороба Гоше: must know для педіатрів. PfizerPro Ukraine. Процитовано 12.07.2022.
  10. McNeill A, Duran R, Hughes DA, Mehta A, Schapira AH (August 2012). A clinical and family history study of Parkinson's disease in heterozygous glucocerebrosidase mutation carriers. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 83 (8): 853—4. doi:10.1136/jnnp-2012-302402. PMC 3927562. PMID 22577228.
  11. Grabowski GA (October 2008). Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease. Lancet. 372 (9645): 1263—71. doi:10.1016/S0140-6736(08)61522-6. PMID 19094956.
  12. Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA, Mistry P, Pastores GM, Velentgas P, vom Dahl S (December 2008). Life expectancy in Gaucher disease type 1. American Journal of Hematology. 83 (12): 896—900. doi:10.1002/ajh.21305. PMC 3743399. PMID 18980271.
  13. Dahl N, Lagerström M, Erikson A, Pettersson U (August 1990). Gaucher disease type III (Norrbottnian type) is caused by a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase gene. American Journal of Human Genetics. 47 (2): 275—8. PMC 1683716. PMID 2378352.
  14. Sidransky E (October 2012). Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discovery Medicine. 14 (77): 273—81. PMC 4141347. PMID 23114583.
  15. Simons K, Gruenberg J (November 2000). Jamming the endosomal system: lipid rafts and lysosomal storage diseases. Trends in Cell Biology. 10 (11): 459—62. doi:10.1016/S0962-8924(00)01847-X. PMID 11050411.
  16. Westbroek W, Gustafson AM, Sidransky E (September 2011). Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism. Trends in Molecular Medicine. 17 (9): 485—93. doi:10.1016/j.molmed.2011.05.003. PMC 3351003. PMID 21723784.
  17. Hein LK, Meikle PJ, Hopwood JJ, Fuller M (December 2007). Secondary sphingolipid accumulation in a macrophage model of Gaucher disease. Molecular Genetics and Metabolism. 92 (4): 336—45. doi:10.1016/j.ymgme.2007.08.001. PMID 17881272.
  18. Batta G, Soltész L, Kovács T, Bozó T, Mészár Z, Kellermayer M, Szöllősi J, Nagy P (January 2018). Alterations in the properties of the cell membrane due to glycosphingolipid accumulation in a model of Gaucher disease. Scientific Reports. 8 (1): 157. Bibcode:2018NatSR...8..157B. doi:10.1038/s41598-017-18405-8. PMC 5760709. PMID 29317695.
  19. Grabowski GA (2012). Gaucher disease and other storage disorders. Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2012: 13—8. doi:10.1182/asheducation.v2012.1.13.3797921. PMID 23233555.
  20. Beals, Jacquelyn K (19 листопада 2008). ASHG 2008: Gaucher Disease Mutation Carriers at Higher Risk for Parkinson's Disease. Medscape Medical News.
  21. Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R (November 2004). Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson's disease in Ashkenazi Jews. The New England Journal of Medicine. 351 (19): 1972—7. doi:10.1056/NEJMoa033277. PMID 15525722.
  22. Arends M, van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CE (June 2013). Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease; a systematic review of the literature. British Journal of Haematology. 161 (6): 832—42. doi:10.1111/bjh.12335. PMID 23594419.
  23. Thomas AS, Mehta A, Hughes DA (May 2014). Gaucher disease: haematological presentations and complications. British Journal of Haematology. 165 (4): 427—40. doi:10.1111/bjh.12804. PMID 24588457.
  24. Ayto R, Hughes DA (2013). Gaucher disease and myeloma. Critical Reviews in Oncogenesis. 18 (3): 247—68. doi:10.1615/critrevoncog.2013006061. PMID 23510067.
  25. Barth BM, Shanmugavelandy SS, Tacelosky DM, Kester M, Morad SA, Cabot MC (2013). Gaucher's disease and cancer: a sphingolipid perspective. Critical Reviews in Oncogenesis. 18 (3): 221—34. doi:10.1615/critrevoncog.2013005814. PMC 3604879. PMID 23510065.
  26. Nagral A (March 2014). Gaucher disease. Journal of Clinical and Experimental Hepatology. 4 (1): 37—50. doi:10.1016/j.jceh.2014.02.005. PMC 4017182. PMID 25755533.
  27. Bennett LL, Mohan D (September 2013). Gaucher disease and its treatment options. The Annals of Pharmacotherapy. 47 (9): 1182—93. doi:10.1177/1060028013500469. PMID 24259734.
  28. [1] [Шаблон:Webarchive:помилка: Перевірте аргументи |url= value. Порожньо.]
  29. Dreborg S, Erikson A, Hagberg B (March 1980). Gaucher disease--Norrbottnian type. I. General clinical description. European Journal of Pediatrics. 133 (2): 107—18. doi:10.1007/BF00441578. PMID 7363908.
  30. Gaucher Disease. symptoma. Процитовано 7 грудня 2015.
  31. Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM (March 2015). Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD010324. doi:10.1002/14651858.CD010324.pub2. PMID 25812601.
  32. Deegan PB, Cox TM (2012). Imiglucerase in the treatment of Gaucher disease: a history and perspective. Drug Design, Development and Therapy. 6: 81—106. doi:10.2147/DDDT.S14395. PMC 3340106. PMID 22563238.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  33. World Health Organization. WHO Drug Information 5:3 1991. p 123
  34. Aetna. Last reviewed 8 August 2014 Clinical Policy Bulletin Number: 0442: Enzyme-replacement Therapy for Lysosomal Storage Disorders
  35. FDA Prescription and Over-the-Counter Drug Product List. 32ND Edition Cumulative Supplement Number 3: March 2012.
  36. Gaucher PCE (1882). De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [Primary epithelioma of the spleen, idiopathic hypertrophy of the spleen without leukemia] (academic thesis) (фр.). Paris, France.[]
  37. Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D (January 1965). Metabolism of glucocerebrosides II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher's disease. Biochemical and Biophysical Research Communications. 18 (2): 221—5. doi:10.1016/0006-291X(65)90743-6. PMID 14282020.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Hvoroba Goshe abo Sfingolipidoz HG ridkisne spadkove zahvoryuvannya yake viklikane genetichnimi mutaciyami ta uspadkovuyetsya za autosomno recesivnim tipom Ci mutaciyi obumovlyuyut deficit aktivnosti lizosomalnogo fermentu glyukocerebrozidazi takozh vidomij yak lyukozilceramidaza vnaslidok chogo porushuyetsya lizosomalne zberigannya Ce prizvodit do nakopichennya substratu glyukocerebrozidu v lizosomah makrofagiv ta inshih klitin napriklad osteoblastiv Zapovneni lipidami klitini Goshe akumulyuyutsya v riznih tkaninah i organah osoblivo v selezinci pechinci kistkovomu mozku legenyah ta mozku Hvoroba GosheKisla b glyukozidazaKisla b glyukozidazaSpecialnistendokrinologiya i nevrologiya 1 PreparatiCikloserin 2 Velaglyuceraza alfa 3 Imiglyuceraza 3 d 3 i d 4 Chastota1 40 000Klasifikaciya ta zovnishni resursiMKH 115C56 0YMKH 10E75 2OMIM230800DiseasesDB5124MedlinePlus000564MeSHD005776 Gaucher s disease u Vikishovishi Proyavi mozhut vklyuchati zbilshennya selezinki ta pechinki porushennya funkciyi pechinki abo urazhennya kistok sho buvayut dosit bolyuchimi serjozni nevrologichni uskladnennya nabryak limfatichnih vuzliv ta inodi prileglih do nih suglobiv zduttya zhivota buruvatij vidtinok shkiri anemiyu nizkij riven trombocitiv u krovi ta zhirovi vidkladennya zhovtogo koloru na skleri oka Paciyenti z vazhkimi formami mozhut mati pidvishennu vrazlivist do infekcijnih zahvoryuvan Deyaki formi hvorobi Goshe mozhna likuvati za dopomogoyu fermentozamisnoyi terapiyi Sered naselennya Zahidnoyi ta Shidnoyi Yevropai chastota Hvorobi Goshe stanovit vid 1 40 000 do 1 60 000 Nejropatichnij tip HG zustrichayetsya znachno ridshe i stanovit vid 1 50 000 do 1 100 000 naselennya Osobivo poshirenim zahvoryuvannya ye u populyaciyi yevreyiv ashkenazi de chastota dosyagaye 1 850 Stanom na 2022 rik v Ukrayini zhivut 67 paciyentiv z diagnostovanoyu hvoroboyu Goshe Hvoroba Goshe ye najposhirenishoyu z lizosomalnih hvorob nakopichennya Ye formoyu pidgrupa lizosomalnih hvorob nakopichennya oskilki perdbachaye disfunkcionalnij metabolizm sfingolipidiv Simptomi ta oznakiZatrimka fizichnogo ta statevogo rozvitku Slabkist pidvishena vtomlyuvanist asteniya Chasti respiratorni infekciyi Oznaki ru pidshkirni gematomi pidvishena krovotochivist slizovih obolonok trivali krovotechi pri malih operativnih vtruchannyah Bil u kistkah ta suglobah chasti perelomi kistok Osteoporoz u 75 paciyentiv rozvivayutsya vidimi anomaliyi kistok cherez nakopichennya v nih glyukozilceramidu Zazvichaj opisuyut deformaciyu distalnogo viddilu stegnovoyi kistki u formi kolbi Erlenmejera Nevrologichna simptomatika okoruhova apraksiya abo zbizhna kosookist ataksiya znizhennya intelektu porushennya chutlivosti Bezbolisna en zbilshennya pechinki ta selezinki Rozmir selezinki mozhe dosyagati 1500 3000 g todi yak normalnij rozmir 50 200 g Splenomegaliya mozhe zmenshiti zdatnist urazhenoyi osobi prijmati yizhu cherez tisk na shlunok Hocha zbilshennya selezinki ye bezbolisnim vono zbilshuye rizik yiyi rozrivu sho prizvodit do vazhkih uskladnen Limfadenopatiya giperpigmentaciya shkiri v oblasti liktovih ta kolinnih suglobiv Faktorom riziku ye nayavnist u simejnomu anamnezi splenektomiyi abo inshih navedenih vishe simptomiv u ridnih brativ chi sester Vstanovleno sho u paciyentiv iz hvoroboyu Goshe ta yihnih geterozigotnih rodichiv nosiyiv chastishe zustrichayetsya hvoroba Parkinsona Sered perelichenih oznak u paciyentiv iz HG najchastishe viyavlyayut gepatomegaliyu 87 splenomegaliyu 95 anemiyu 40 trombocitopeniyu 50 kolbi Erlenmeyera 49 infiltraciyu kistkovogo mozku 39 bil u kistkah 27 osteopeniyu 20 zatrimku rostu lt 5 percentilya 28 i v mezhah 5 25 percentilya 28 GenetikaUsi tipi hvorobi Goshe peredayutsya za avtosomno recesivnim tipom Dlya narodzhennya hvoroyi ditini oboye batkiv povinni buti nosiyami Yaksho obidva batki ye nosiyami jmovirnist narodzhennya hvoroyi ditini stanovit 1 do 3 Poperedzhennya narodzhennya ditej z HG polyagaye u provedenni en z podalshoyu ta abo prenatalnoyu diagnostikoyu u sim yah grupi visokogo riziku zahvoryuvannya Ostanni desyatirichchya provoditsya retelnij analiz mutacij pov yazanih z hvoroboyu Goshe Hocha i bulo znajdeno blizko 300 mutacij gena GBA1 na perevazhnu bilshist paciyentiv pripadaye lishe dekilka z nih Vvazhayetsya sho 4 mutaciyi N370S IVS2 1 84GG L444P zustrichayutsya u 96 5 hvorih ashkenazkih yevreyiv v zahidnij pivkuli ta u 50 60 paciyentiv neyevrejskoyi populyaciyi Nayavnist yak minimum odniyeyi aleli z mutaciyeyu N370S viklyuchaye rozvitok nejropatichnogo zahvoryuvannya a nayavnist L444P tisno pov yazana hocha ne vinyatkovo iz zaluchennyam nervovoyi sistemi Za nayavnistyu deyakih mutacij vidilyayut taki tipi HG Tip I gomozigotna N370S najposhirenishij takozh zvanij nenejropatichnim tipom Duzhe chasto zustrichayetsya u yevreyiv ashkenazi u 100 raziv chastishe nizh sered zagalnogo naselennya Serednij vik na moment vstanovlennya diagnozu stanovit 28 rokiv a ochikuvana trivalist zhittya desho zmenshena Tip II odna abo dvi aleli L444P harakterizuyetsya gostrimi nevrologichnimi problemami u malenkih ditej Ferment majzhe ne vidilyayetsya v lizosomi Prognoz poganij bilshist hvorih pomiraye u vici do troh rokiv Ne maye zhodnoyi specifiki dlya zhodnoyi etnichnoyi grupi Tip III takozh odna abo dvi kopiyi L444P prote mozhlivo zatrimani zahisnimi polimorfizmami zustrichayetsya u shvedskih paciyentiv iz regionu Norrbotten sered arabiv ta u krayinah Aziyi U ciyeyi grupi hvoroba rozvivayetsya desho piznishe ale bilshist pomiraye do svogo 30 richchya PatofiziologiyaMikrofotografiya makrofagiv u prostori kistkovogo mozku paciyenta z hvoroboyu Goshe Makrofagi mayut viglyad zim yatogo paperu Farbuvannya gematoksilinom eozinom Hvoroba sprichinena defektom dlya lizosomalnoyi glyukocerebrozidazi takozh vidomoyi yak kisla b glyukozidaza 3 2 1 45 PDB 1OGS na pershij hromosomi 1q22 Ferment yavlyaye soboyu bilok vagoyu 55 6 kilodalton i dovzhinoyu 497 aminokislot yakij katalizuye gidroliz glyukocerebrozidu komponenta klitinnoyi membrani chervonih i bilih krov yanih tilec Pri hvorobi Goshe ferment ne mozhe funkcionuvati nalezhnim chinom vnaslidok mutacij i glyukocerebrozid nakopichuyetsya Makrofagi sho poglinayut ci klitini ne mozhut metabolizuvati nakopicheni lipidi i peretvoryuyutsya na klitini Goshe yaki pid svitlovim mikroskopom viglyadayut yak zim yatij papir Rizni tipi mutacij v geni GBA1 b glyukozidazi viznachayut riznu zalishkovu aktivnist fermentu Pri I tipi sposterigayetsya deyaka zalishkova aktivnist fermentu sho zapobigaye rozvitku nejropatologij pri comu tipi Hocha j isnuye deyaka korelyaciya mizh genotipom i fenotipom zahvoryuvannya prote ani kilkist nakopichenih lipidiv ani riven zalishkovoyi aktivnosti fermentu ne korelyuyut napryamu iz simptomami zahvoryuvannya ta yih vazhkistyu Cej fakt zumovlyuye neobhidnist podalshogo doslidzhennya deyakih simptomiv yak ot blokuvannya endo lizosomalnoyi sistemi Stres endoplazmatichnogo retikulumu zminenij lipidnij sklad membran po vsij klitini vklyuchayuchi plazmatichnu membranu i nastupni zmini v dinamichnih i signalnih vlastivostyah klitinnoyi membrani zapalennya viklikane sekreciyeyu citokiniv v rezultati nakopichennya sfingolipidiv ta nejrodegeneraciya vnaslidok nakopichennya glyukozilsfingozinu sho ye nejrotoksinom Geterozigotni variani dlya pevnih mutacij kisloyi b glyukozidazi pivishuyut rizik rozvitku hvorobi Parkinsona priblizno u p yat raziv sho robit HG najposhirenishim vidomim genetichnim faktorom riziku hvorobi Parkinsona Takozh hvorobu Goshe pov yazuyut z pidvishennim rizikom rozvitku raku osoblivo miyelomi Vvazhayetsya sho ce vidbuvayetsya cherez nakopichennya u klitinah glyukozilceramidu ta skladnih glikosfingolipidiv Rol zapalnih procesiv pri hvorobi Goshe vivchena nedostatno Odnak vidomo sho sfingolipidi berut uchast u zapalenni ta apoptozi Takozh u lyudej z hvoroboyu Goshe sposterigayetsya pidvishenij riven markeriv aktivaciyi makrofagiv Do takih faktoriv vidnosyat angiotenzinperetvoryuyuchij ferment katepsin S ta CCL18 u plazmi krovi ta faktor nekrozu puhlini alfa v klitinah Goshe v selezinci KlasifikaciyaZa rivnem zaluchennya nervovoyi sistemi rozriznyayut tri zagalni klinichni pidtipi hvorobi Goshe HG Vtim cej podil zaznav pevnoyi kritiki cherez te sho vin ne ohoplyuye povnij spektr mozhlivih simptomiv fenotipiv Takozh vinikayut skladni geterozigotni variaciyi sho znachno uskladnyuye prognozuvannya perebigu zahvoryuvannya HG I tipu nenejropatichna abo visceralna forma OMIM 230800 ye najposhirenishoyu i najmensh vazhkoyu formoyu zahvoryuvannya Simptomi mozhut vinikati u dityachomu abo zrilomu vici i golovnim chinom vrazhati pechinku selezinku ta kistki Chasto sposterigayutsya zbilshennya pechinki ta znachne zbilshennya selezinki razom selezinka mozhe rozirvatisya i viklikati dodatkovi uskladnennya Mozhe sposterigatisya znachna slabkist skeleta ta vazhki zahvoryuvannya kistok Zbilshennya selezinki ta zamishennya kistkovogo mozku viklikayut anemiyu trombocitopeniyu ta lejkopeniyu Mozok i nervova sistema patologichno ne urazheni ale mozhut viniknuti urazhennya legeniv i ridko nirok U paciyentiv ciyeyi grupi zazvichaj legko utvoryuyutsya sinci cherez nizkij riven trombocitiv voni shilni shvidko vtomlyuvatis cherez nizku kilkist eritrocitiv Zalezhno vid chasu pochatku zahvoryuvannya ta jogo tyazhkosti paciyenti tipu I mozhut dozhivati do zrilogo viku Simptomi ta yih vazhkist mozhe rizko variyuvatis sered paciyentiv HG II tipu gostra nejropatichna forma OMIM 230900 zazvichaj proyavlyayetsya protyagom 6 misyaciv pislya narodzhennya Chastota zahvoryuvanosti blizko 1 na 100 000 zhivonarodzhenih Simptomi vklyuchayut zbilshennya pechinki ta selezinki obshirne ta progresuyuche urazhennya golovnogo mozku porushennya ruhiv ochej spastichnist sudomi rigidnist kincivok ta poganu zdatnist smoktati ta kovtati Hvori diti zazvichaj pomirayut u vici do dvoh rokiv HG III tipu hronichna nevropatichna OMIM 231000 mozhe proyavlyatis yak u ditinstvi tak i inodi doroslomu vici ta zustrichayetsya priblizno u odnogo zi 100 000 zhivonarodzhenih Vona harakterizuyetsya nevrologichnimi simptomami bilsh m yakimi porivnyano z tipom II yaki prote povilno progresuyut Osnovni simptomi vklyuchayut zbilshennya selezinki ta abo pechinki sudomi poganu koordinaciyu porushennya skeleta porushennya ruhiv ochej zahvoryuvannya krovi vklyuchayuchi anemiyu i problemi z dihannyam Paciyenti chasto mozhut dozhivati do pidlitkovogo abo navit zrilogo viku Isnuye dvi ridkisni formi hvorobi pidtipi III tipu IIIb ta IIIs IIIb poshirena u Pivnichnij Shveciyi ta harakterizuyetsya perevazhannyam visceralnih proyaviv nad nevropatichnimi Pri zahvoryuvanni z subtipom IIIs vidbuvayetsya urazhennya sercevih klapaniv cej subtip perevazhaye sered palestinskih arabiv DiagnostikaHvorobu Goshe pripuskayut na pidstavi zagalnoyi klinichnoyi kartini Pochatkove laboratorne doslidzhennya mozhe vklyuchati doslidzhennya fermentiv U rezultati aktivnist fermentu mensha za 15 serednoyi aktivnosti u normi vvazhayetsya diagnostichnostichnoyu Pri pidozri na hvorobu Goshe dlya vstanovlennya ostatochnogo diagnozu slid provesti taki doslidzhennya vimiryuvannya aktivnosti glyukocerebrozidazi v suhih plyamah krovi yak skrining metod yakij dozvolyaye zmenshiti stroki diagnostiki HG vimiryuvannya aktivnosti glyukocerebrozidazi u lejkocitah krovi sho ye visokotochnim metodom yakij dozvolyaye vstanoviti diagnoz HG vimiryuvannya aktivnosti hitotriozidazi ye dopomizhnim testom pri diagnostici HG oskilki znachna chastka naselennya ye nosiyami alelej sho prizvodyat do nizkoyi aktivnosti cogo fermentu Krim togo aktivnist hitotriozidazi ye vazhlivim markerom uspishnosti likuvannya HG molekulyarno genetichna diagnostika z metoyu viyavlennya mutacij u geni glyukocerebrozidazi LikuvannyaDlya paciyentiv iz tipom I ta bilshoyu chastinoyu tipiv III vnutrishnovennoyu rekombinantnoyu glyukocerebrozidazoyu mozhe zmenshiti rozmir pechinki ta selezinki zapovilniti rozvitok anomalij skeleta ta znyati inshi simptomi Take likuvannya koshtuye priblizno 200 000 dolariv SShA na rik dlya odniyeyi lyudini i povinno trivati dovichno U zv yazku z ridkistyu danogo zahvoryuvannya dosilidzhennya neobhidnih terapevtichnih dozuvann ye duzhe skladnim tomu shodo cogo pitannya dosi tochatsya diskusiyi Cherez nizku poshirenist zvorobi Goshe u bagatoh krayinah cej preparat viznanij orfannim preparatom sho oznachaye sho uryadi finansovo kompensuyut rinkovu nedocilnist doslidzhennya ta virobnictva takih preparativ pov yazanu z malenkim popitom na nih Pershim preparatom dlya likuvannya hvorobi Goshe bula en Ceredase yaka bula versiyeyu glyukocerebrozidazi yaku zbirali z placentarnoyi tkanini lyudini a potim modifikuvali fermentami Vin buv shvalenij FDA u 1991 roci ta buv piznishe viluchenij z rinku cherez shvalennya podibnih preparativ vigotovlenih za tehnologiyeyu rekombinantnoyi DNK zamist vidilennya z tkanini Peparati otrimani rekombinantnim shlyahom ye krashimi oskilki u razi yih vikoristannya vidsutnya nebezpeka infekcijnih hvorob dzherelom yakih mozhut buti tkanini yaki vikoristovuyutsya dlya vidilennya fermentu a takozh zabezpechuyetsya stabilnisha struktura fermentu vid partiyi do partiyi Okrim togo voni deshevshi u virobnictvi Sogodni v Ukrayini zareyestrovani taki preparati dlya fermentozamisnoyi terapiyi Taliglyuceraza Eleliso Pfizer rekombinantnij analog lizosomalnoyi glyukocerebrozidazi lyudini viroblyayetsya za tehnologiyeyu rekombinantnoyi DNK iz vikoristannyam kulturi roslinnih klitin morkvi Velaglyuceraza alfa vigotovlyayetsya za dopomogoyu lyudskoyi liniyi fibroblastiv aminokislotna poslidovnist u preparati identichna endogennij glyukocerebrozidazi Imiglyuceraza vigotovlyayetsya en Krim osnovnogo likuvannya hvoromu na HG priznachayetsya simptomatichne likuvannya pri osteoporozi diyeta zbagachena kalciyem vitaminom D pri kistkovomu krizi analgetiki pri bakterialnij infekciyi antibakterialnu terapiyu ortopedichne likuvannya pri nevrologichnij simptomatici nootropi protiepileptichni preparati miorelaksanti tosho Takozh pri vedenni paciyenta z HG vazhlive znachennya maye profilaktika sepsisu pri funkcionalnomu giposplenizmi osnovnim napryamkom yakoyi ye vakcinaciya proti pnevmokokovoyi meningokokovoyi ta Filip Goshe 1854 1918 IstoriyaHvoroba bula vpershe rozpiznana francuzkim likarem yakij opisav yiyi v 1882 roci ta dav nazvu U 1902 roci Natan Bril vidkriv sposib yiyi uspadkuvannya Poshkodzhennya nejroniv pov yazane z ciyeyu hvoroboyu bulo viyavleno v 1920 h rokah a biohimichni osnovi hvorobi buli z yasovani v 1960 h rokah U kvitni 1991 roku FDA shvalila pershe efektivne likuvannya zahvoryuvannya preparat Ceredase Pokrashenij preparat imiglyuceraza Cerezyme buv shvalenij FDA v travni 1994 roku i zaminiv vikoristannya Ceredase PosilannyaBednarik J Ambler Z Ruzicka E Klinicka neurologie cast specialni ISBN 978 80 7387 389 9 d Track Q90835855 NDF RT d Track Q21008030 Drug Indications Extracted from FAERS doi 10 5281 ZENODO 1435999 d Track Q56863002 Inxight Drugs Database d Track Q57664317 Nakaz MO3 vid 19 serpnya 2015 roku 529 Pro zatverdzhennya ta vprovadzhennya mediko tehnologichnih dokumentiv zi standartizaciyi medichnoyi dopomogi pri hvorobi Goshe Yagmur V B Hvoroba Goshe suchasnij poglyad na problemu V B Yagmur Gastroenterologiya 2015 3 S 147 152 Antimonopolnij komitet Ukrayini Likuvannya hvorobi Goshe AMKU nadav rekomendaciyi Ministerstvu ohoroni zdorov ya Ukrayini amcu gov ua ua Procitovano 12 lipnya 2022 Dandana A Ben Khelifa S Chahed H Miled A Ferchichi S 2016 Gaucher Disease Clinical Biological and Therapeutic Aspects Pathobiology 83 1 13 23 doi 10 1159 000440865 PMID 26588331 Hvoroba Goshe must know dlya pediatriv PfizerPro Ukraine Procitovano 12 07 2022 McNeill A Duran R Hughes DA Mehta A Schapira AH August 2012 A clinical and family history study of Parkinson s disease in heterozygous glucocerebrosidase mutation carriers Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 83 8 853 4 doi 10 1136 jnnp 2012 302402 PMC 3927562 PMID 22577228 Grabowski GA October 2008 Phenotype diagnosis and treatment of Gaucher s disease Lancet 372 9645 1263 71 doi 10 1016 S0140 6736 08 61522 6 PMID 19094956 Weinreb NJ Deegan P Kacena KA Mistry P Pastores GM Velentgas P vom Dahl S December 2008 Life expectancy in Gaucher disease type 1 American Journal of Hematology 83 12 896 900 doi 10 1002 ajh 21305 PMC 3743399 PMID 18980271 Dahl N Lagerstrom M Erikson A Pettersson U August 1990 Gaucher disease type III Norrbottnian type is caused by a single mutation in exon 10 of the glucocerebrosidase gene American Journal of Human Genetics 47 2 275 8 PMC 1683716 PMID 2378352 Sidransky E October 2012 Gaucher disease insights from a rare Mendelian disorder Discovery Medicine 14 77 273 81 PMC 4141347 PMID 23114583 Simons K Gruenberg J November 2000 Jamming the endosomal system lipid rafts and lysosomal storage diseases Trends in Cell Biology 10 11 459 62 doi 10 1016 S0962 8924 00 01847 X PMID 11050411 Westbroek W Gustafson AM Sidransky E September 2011 Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism Trends in Molecular Medicine 17 9 485 93 doi 10 1016 j molmed 2011 05 003 PMC 3351003 PMID 21723784 Hein LK Meikle PJ Hopwood JJ Fuller M December 2007 Secondary sphingolipid accumulation in a macrophage model of Gaucher disease Molecular Genetics and Metabolism 92 4 336 45 doi 10 1016 j ymgme 2007 08 001 PMID 17881272 Batta G Soltesz L Kovacs T Bozo T Meszar Z Kellermayer M Szollosi J Nagy P January 2018 Alterations in the properties of the cell membrane due to glycosphingolipid accumulation in a model of Gaucher disease Scientific Reports 8 1 157 Bibcode 2018NatSR 8 157B doi 10 1038 s41598 017 18405 8 PMC 5760709 PMID 29317695 Grabowski GA 2012 Gaucher disease and other storage disorders Hematology American Society of Hematology Education Program 2012 13 8 doi 10 1182 asheducation v2012 1 13 3797921 PMID 23233555 Beals Jacquelyn K 19 listopada 2008 ASHG 2008 Gaucher Disease Mutation Carriers at Higher Risk for Parkinson s Disease Medscape Medical News Aharon Peretz J Rosenbaum H Gershoni Baruch R November 2004 Mutations in the glucocerebrosidase gene and Parkinson s disease in Ashkenazi Jews The New England Journal of Medicine 351 19 1972 7 doi 10 1056 NEJMoa033277 PMID 15525722 Arends M van Dussen L Biegstraaten M Hollak CE June 2013 Malignancies and monoclonal gammopathy in Gaucher disease a systematic review of the literature British Journal of Haematology 161 6 832 42 doi 10 1111 bjh 12335 PMID 23594419 Thomas AS Mehta A Hughes DA May 2014 Gaucher disease haematological presentations and complications British Journal of Haematology 165 4 427 40 doi 10 1111 bjh 12804 PMID 24588457 Ayto R Hughes DA 2013 Gaucher disease and myeloma Critical Reviews in Oncogenesis 18 3 247 68 doi 10 1615 critrevoncog 2013006061 PMID 23510067 Barth BM Shanmugavelandy SS Tacelosky DM Kester M Morad SA Cabot MC 2013 Gaucher s disease and cancer a sphingolipid perspective Critical Reviews in Oncogenesis 18 3 221 34 doi 10 1615 critrevoncog 2013005814 PMC 3604879 PMID 23510065 Nagral A March 2014 Gaucher disease Journal of Clinical and Experimental Hepatology 4 1 37 50 doi 10 1016 j jceh 2014 02 005 PMC 4017182 PMID 25755533 Bennett LL Mohan D September 2013 Gaucher disease and its treatment options The Annals of Pharmacotherapy 47 9 1182 93 doi 10 1177 1060028013500469 PMID 24259734 1 Shablon Webarchive pomilka Perevirte argumenti url value Porozhno Dreborg S Erikson A Hagberg B March 1980 Gaucher disease Norrbottnian type I General clinical description European Journal of Pediatrics 133 2 107 18 doi 10 1007 BF00441578 PMID 7363908 Gaucher Disease symptoma Procitovano 7 grudnya 2015 Shemesh E Deroma L Bembi B Deegan P Hollak C Weinreb NJ Cox TM March 2015 Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease The Cochrane Database of Systematic Reviews 3 CD010324 doi 10 1002 14651858 CD010324 pub2 PMID 25812601 Deegan PB Cox TM 2012 Imiglucerase in the treatment of Gaucher disease a history and perspective Drug Design Development and Therapy 6 81 106 doi 10 2147 DDDT S14395 PMC 3340106 PMID 22563238 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya World Health Organization WHO Drug Information 5 3 1991 p 123 Aetna Last reviewed 8 August 2014 Clinical Policy Bulletin Number 0442 Enzyme replacement Therapy for Lysosomal Storage Disorders FDA Prescription and Over the Counter Drug Product List 32ND Edition Cumulative Supplement Number 3 March 2012 Gaucher PCE 1882 De l epithelioma primitif de la rate hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie Primary epithelioma of the spleen idiopathic hypertrophy of the spleen without leukemia academic thesis fr Paris France storinka Brady RO Kanfer JN Shapiro D January 1965 Metabolism of glucocerebrosides II Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher s disease Biochemical and Biophysical Research Communications 18 2 221 5 doi 10 1016 0006 291X 65 90743 6 PMID 14282020

Дата публікації:
Топ