Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Іміглюцераза — штучний фермент, який входить до складу препарату церезиму і може заміщувати природний фермент кислу β-глюкозидазу, якої у пацієнтів з хворобою Гоше недостатньо або яка є недостатньо активною. Він розщеплює жировий відхід, який називається глюкозилцерамідом. Без ферменту глюкозилцерамід накопичується в організмі, як правило, в печінці, селезінці та кістковому мозку, що викликає симптоми захворювання: анемію (низький рівень еритроцитів), втому, легкі синці та схильність до кровотечі, збільшена селезінка і печінка, болі в кістках і розриви.
| Іміглюцераза | |
| Є активним інгредієнтом в | d[1] |
|---|---|
| Міжнародна непатентована назва ВООЗ | imiglucerase[2], imiglucerasum, imiglucérase, imiglucerasa, имиглюцераза, إيميغلوسيراز і 伊米苷酶 |
| Застосовується для лікування | d[3], d[3], хвороба Гоше[4] і d[4] |
| Ця стаття може містити помилки з іншої мови. (липень 2022) |
Загальне
Хвороба
Хвороба Гоше — спадкове аутосомно-рецесивне метаболічне захворювання, що виникає внаслідок дефіциту лізосомного ферменту бета-глюкоцереброзидази (GBA). Це найчастіше лізосомальні захворювання. Найбільша поширеність відзначається серед євреїв Ашкеназі (1 на 855 чоловік), тоді як серед інших популяцій вона становить 1 на 100 тис. У Росії поширеність становить 1 на 50 тис., Тобто, приблизно, близько трьох тисяч пацієнтів. Церезим застосовується пацієнтам, які мають хворобу Гоше 1 типу, яка не вражає нервові клітини, або хворобу Гоше 3 типу, яка прогресує повільно і вражає нервові клітини. У пацієнтів повинні бути симптоми, що не впливають на нервову систему, включаючи одне або декілька з наступних станів:
- анемія;
- тромбоцитопенія (низький вміст тромбоцитів у крові);
- захворювання кісток;
- збільшена печінка або селезінка.
Найбільш частими ускладненнями хвороби Гоше є кістково-суглобові ураження, які є найчастішою причиною інвалідності та смертності при хвороби Гоше.
Препарати
Церезим — ліофілізований лікарський засіб, що випускається корпорацією Genzyme . Його вводять внутрішньовенно після відновлення як лікування типу 1 та 3 типу хвороби Гоше. Випускається у формах, що містять 200 або 400 одиниць на флакон. Питома активність високоочищеного ферменту людини становить 890 000 одиниць / мг. Типова доза становить 2,5 ОД / кг кожні два тижні, Це одне з дорожчих ліків, щорічна вартість у США складає 200 000 доларів на людину.
Дослідження
Раніше хворобу Гоше лікували за допомогою ферменту під назвою алглюцераза, який готували з плаценти людини. Іміглуцераза, діюча речовина Церезиму, є копією цього ферменту, який виробляється методом, відомим як «технологія рекомбінантної ДНК»: фермент виготовляється клітиною, яка отримала ген (ДНК), що дозволяє йому виробляти фермент. Іміглуцераза замінює фермент, що відсутній при хворобі Гоше, допомагаючи розщеплювати глюкозилцерамід і зупиняти його накопичення в організмі.
Для хвороби Гоше типу 1 Церезим був вивчений у трьох дослідженнях, в яких брали участь загалом 40 пацієнтів. Це прийнятна кількість, оскільки захворювання зустрічається рідко. Дослідження порівнювали здатність Церезиму та алглюцерази контролювати симптоми захворювання, такі як збільшення кількості еритроцитів та тромбоцитів у крові та зменшення розмірів печінки та селезінки.
Хвороба Гоше 3-го типу зустрічається вкрай рідко
Механізм дії
Іміглюцераза була отримана з генетично змінених клітин яєчників китайського хом'ячка. Рекомбінантна іміглюцераза на відміну від нативного ферменту (β-глюкоцереброзидази) для посилення фармакологічної дії додатково обробляється глікозидазамі (нейрамінідазою, β-N-ацетилглюкозамінідазою і β-галактозидази), в результаті чого структура її бічних вуглеводних ланцюгів закінчується залишками манози, а це, в свою чергу, забезпечує ефективну інтерналізацію білка в макрофаги, інші клітини, що несуть рецептори манози, і прояв специфічної ферментативної активності в уражених клітинах-мішенях.
Експериментально показано, що іміглюцераза проникає в перитонеальні макрофаги миші і в клітини фібробластів миші лінії L929 по подібному механізму — шляхом взаємодії з маннозним рецептором (CD206) і її подальшої інтерналізації (переміщення рецепторної молекули від плазматичної мембрани в цитозоль).
Крім застосування іміглюцерази є ще один спосіб лікування: зменшення вироблення субстрату (власне глюкоцереброзидів) шляхом пригнічення ферменту глюкоцерамідсинтетази. Такий механізм дії має препарат міглустат (Завеска®), що приймається перорально. На тлі його прийому спостерігаються зменшення розмірів печінки і селезінки, зниження таких явищ як, підвищення гемоглобіну і кількості тромбоцитів.
Отримання
Першим препаратом для ферментативної замісної терапії була альглюцераза (GBA, виділена з плацентарного матеріалу людини). Препарат випускався під назвою Глуцераза. Наступним кроком було створення рекомбінантного білка, мутантної форми бета-глюкоцереброзидази людини з однією амінокислотною заміною Arg495His (іміглюцераза), експресувати в трансформованому лінії СНО (клітини яєчників китайського хом'ячка). Лікарський засіб на основі цього білка відомо під назвою Церезим.
Основною проблемою при отриманні іміглюцерази є її складний профіль глікозилювання. У природній глюкоцереброзидази є 4 сайта глікозилювання, при цьому, бічні ланцюги не містять кінцевих маноз У зв'язку з цим, природна глюкоцереброзидаза практично не здатна до проникнення в макрофаги за механізмом взаємодії з їх маннозними рецепторами. Рекомбінантна іміглюцераза має від однієї до дев'яти структур Man 3 → Man 9 і має більшу спорідненість до маннозних рецепторів на поверхні макрофагів. Однак, зазначені залишки манози «приховані» іншими цукрами і тому, щоб отримати активний білок, СНО-експресовану іміглюцеразу піддають в ході виділення і очищення подальшому процесингу з використанням ферментів, змінюють її патерн глікозилюванню.
Для вирішення цього завдання застосовувалася послідовна обробка білка нейрамінідазою, галактозидазою і β-N-ацетилглюкозамінідазою, для видалення, відповідно, залишків сіалова кислоти, галактози і N-ацетилглюкозамін. Ці кілька етапів ферментативної обробки дозволяють вивільнити значну кількість маннозних залишків таким чином, щоб бічні ланцюга гліканів переважно закінчувалися залишками манози. Отримана вуглеводна структура іміглюцерази відрізняється від такої глюкоцереброзидази, що забезпечує істотно більший час напівжиття in vivo і більш високу спорідненість до маннозних рецепторів на поверхні людських клітин.
Однак така послідовна обробка ферментами, хоча і дозволяє отримати активний білок, що не дуже ефективна, оскільки існує ризик неповного гідролізу відповідних моносахаридних ланок одним з ферментів, що блокує функцію наступних ферментів. Таким чином, даний підхід вимагає тривалого часу, великих кількостей ферментів і в підсумку виявляється досить дорогим, що, в кінцевому рахунку, значно збільшує вартість отриманого білка. Тому завдання розробки нових, більш економічних і ефективних, способів виділення і очищення біологічно активної глюкоцереброзидази зберігається.
Побічні ефекти
Найпоширенішим побічним ефектом є гіперчутливість, яка виникає приблизно у 3 % пацієнтів. Це пов'язано з такими симптомами, як кашель, задишка, висипання, свербіж та ангіоневротичний набряк . Менш поширеними побічними ефектами є запаморочення, головний біль, нудота, діарея та реакції на місці введення; вони виявляються менш ніж у 1 % пацієнтів
Додаткова інформація
Інші препарати для лікування хвороби Гоше
- (розробка припинена)
- Велаглюцераза альфа
- Таліглюцераза альфа
Примітки
- http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000157/human_med_000693.jsp
- Imiglucerase
- NDF-RT
- Drug Indications Extracted from FAERS — doi:10.5281/ZENODO.1435999
- ЦЕРЕЗИМ® 400 ОД (іміглюцераза) Посібник з проведення інфузій в домашніх умовах для пацієнта [Електронний ресурс]. — 2011. — Режим доступу до ресурсу: https://dec.gov.ua//wp-content/uploads/farmakonaglyad/letter-of-caution/2020/29-2.pdf [ 22 червня 2020 у Wayback Machine.].
- Общество с ограниченной ответственностью "Международный Биотехнологический Центр «Генериум». Способ очистки имиглюцеразы [Електронний ресурс] / Общество с ограниченной ответственностью "Международный Биотехнологический Центр «Генериум». — 2018. — Режим доступу до ресурсу: https://edrid.ru/rid/218.016.8c96.html [ 23 червня 2020 у Wayback Machine.].
- (англ.) Cerezyme / European Medicines Agency. — 2019.[ 28 січня 2021 у Wayback Machine.].
- (рос.)Lyagoskin, I. & Pantyushenko, M. & Strizhakova, O. & Kudina, N. & Prudnikova, E. & Chichkanova, P. & Abbasova, S.. (2020). Internalization of Recombinant Imiglucerase into Mouse Peritoneal Macrophages and L929 Mouse Fibroblasts. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 20. 42-49. DOI:10.30895/2221-996X-2020-20-1-42-49
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Imiglyuceraza shtuchnij ferment yakij vhodit do skladu preparatu cerezimu i mozhe zamishuvati prirodnij ferment kislu b glyukozidazu yakoyi u paciyentiv z hvoroboyu Goshe nedostatno abo yaka ye nedostatno aktivnoyu Vin rozsheplyuye zhirovij vidhid yakij nazivayetsya glyukozilceramidom Bez fermentu glyukozilceramid nakopichuyetsya v organizmi yak pravilo v pechinci selezinci ta kistkovomu mozku sho viklikaye simptomi zahvoryuvannya anemiyu nizkij riven eritrocitiv vtomu legki sinci ta shilnist do krovotechi zbilshena selezinka i pechinka boli v kistkah i rozrivi Imiglyuceraza Ye aktivnim ingrediyentom vd 1 Mizhnarodna nepatentovana nazva VOOZimiglucerase 2 imiglucerasum imiglucerase imiglucerasa imiglyuceraza إيميغلوسيراز i 伊米苷酶 Zastosovuyetsya dlya likuvannyad 3 d 3 hvoroba Goshe 4 i d 4 Cya stattya mozhe mistiti pomilki perekladu z inshoyi movi Bud laska dopomozhit polipshiti pereklad perevirivshi jogo yakist i pogodivshi vmist zi stilistichnimi pravilami Vikipediyi Original ne zaznacheno Bud laska ukazhit jogo lipen 2022 ZagalneHvoroba Hvoroba Goshe spadkove autosomno recesivne metabolichne zahvoryuvannya sho vinikaye vnaslidok deficitu lizosomnogo fermentu beta glyukocerebrozidazi GBA Ce najchastishe lizosomalni zahvoryuvannya Najbilsha poshirenist vidznachayetsya sered yevreyiv Ashkenazi 1 na 855 cholovik todi yak sered inshih populyacij vona stanovit 1 na 100 tis U Rosiyi poshirenist stanovit 1 na 50 tis Tobto priblizno blizko troh tisyach paciyentiv Cerezim zastosovuyetsya paciyentam yaki mayut hvorobu Goshe 1 tipu yaka ne vrazhaye nervovi klitini abo hvorobu Goshe 3 tipu yaka progresuye povilno i vrazhaye nervovi klitini U paciyentiv povinni buti simptomi sho ne vplivayut na nervovu sistemu vklyuchayuchi odne abo dekilka z nastupnih staniv anemiya trombocitopeniya nizkij vmist trombocitiv u krovi zahvoryuvannya kistok zbilshena pechinka abo selezinka Najbilsh chastimi uskladnennyami hvorobi Goshe ye kistkovo suglobovi urazhennya yaki ye najchastishoyu prichinoyu invalidnosti ta smertnosti pri hvorobi Goshe Preparati Cerezim liofilizovanij likarskij zasib sho vipuskayetsya korporaciyeyu Genzyme Jogo vvodyat vnutrishnovenno pislya vidnovlennya yak likuvannya tipu 1 ta 3 tipu hvorobi Goshe Vipuskayetsya u formah sho mistyat 200 abo 400 odinic na flakon Pitoma aktivnist visokoochishenogo fermentu lyudini stanovit 890 000 odinic mg Tipova doza stanovit 2 5 OD kg kozhni dva tizhni Ce odne z dorozhchih likiv shorichna vartist u SShA skladaye 200 000 dolariv na lyudinu Doslidzhennya Ranishe hvorobu Goshe likuvali za dopomogoyu fermentu pid nazvoyu alglyuceraza yakij gotuvali z placenti lyudini Imigluceraza diyucha rechovina Cerezimu ye kopiyeyu cogo fermentu yakij viroblyayetsya metodom vidomim yak tehnologiya rekombinantnoyi DNK ferment vigotovlyayetsya klitinoyu yaka otrimala gen DNK sho dozvolyaye jomu viroblyati ferment Imigluceraza zaminyuye ferment sho vidsutnij pri hvorobi Goshe dopomagayuchi rozsheplyuvati glyukozilceramid i zupinyati jogo nakopichennya v organizmi Dlya hvorobi Goshe tipu 1 Cerezim buv vivchenij u troh doslidzhennyah v yakih brali uchast zagalom 40 paciyentiv Ce prijnyatna kilkist oskilki zahvoryuvannya zustrichayetsya ridko Doslidzhennya porivnyuvali zdatnist Cerezimu ta alglyucerazi kontrolyuvati simptomi zahvoryuvannya taki yak zbilshennya kilkosti eritrocitiv ta trombocitiv u krovi ta zmenshennya rozmiriv pechinki ta selezinki Hvoroba Goshe 3 go tipu zustrichayetsya vkraj ridko Mehanizm diyi Imiglyuceraza bula otrimana z genetichno zminenih klitin yayechnikiv kitajskogo hom yachka Rekombinantna imiglyuceraza na vidminu vid nativnogo fermentu b glyukocerebrozidazi dlya posilennya farmakologichnoyi diyi dodatkovo obroblyayetsya glikozidazami nejraminidazoyu b N acetilglyukozaminidazoyu i b galaktozidazi v rezultati chogo struktura yiyi bichnih vuglevodnih lancyugiv zakinchuyetsya zalishkami manozi a ce v svoyu chergu zabezpechuye efektivnu internalizaciyu bilka v makrofagi inshi klitini sho nesut receptori manozi i proyav specifichnoyi fermentativnoyi aktivnosti v urazhenih klitinah mishenyah Eksperimentalno pokazano sho imiglyuceraza pronikaye v peritonealni makrofagi mishi i v klitini fibroblastiv mishi liniyi L929 po podibnomu mehanizmu shlyahom vzayemodiyi z mannoznim receptorom CD206 i yiyi podalshoyi internalizaciyi peremishennya receptornoyi molekuli vid plazmatichnoyi membrani v citozol Krim zastosuvannya imiglyucerazi ye she odin sposib likuvannya zmenshennya viroblennya substratu vlasne glyukocerebrozidiv shlyahom prignichennya fermentu glyukoceramidsintetazi Takij mehanizm diyi maye preparat miglustat Zaveska sho prijmayetsya peroralno Na tli jogo prijomu sposterigayutsya zmenshennya rozmiriv pechinki i selezinki znizhennya takih yavish yak pidvishennya gemoglobinu i kilkosti trombocitiv Otrimannya Pershim preparatom dlya fermentativnoyi zamisnoyi terapiyi bula alglyuceraza GBA vidilena z placentarnogo materialu lyudini Preparat vipuskavsya pid nazvoyu Gluceraza Nastupnim krokom bulo stvorennya rekombinantnogo bilka mutantnoyi formi beta glyukocerebrozidazi lyudini z odniyeyu aminokislotnoyu zaminoyu Arg495His imiglyuceraza ekspresuvati v transformovanomu liniyi SNO klitini yayechnikiv kitajskogo hom yachka Likarskij zasib na osnovi cogo bilka vidomo pid nazvoyu Cerezim Osnovnoyu problemoyu pri otrimanni imiglyucerazi ye yiyi skladnij profil glikozilyuvannya U prirodnij glyukocerebrozidazi ye 4 sajta glikozilyuvannya pri comu bichni lancyugi ne mistyat kincevih manoz U zv yazku z cim prirodna glyukocerebrozidaza praktichno ne zdatna do proniknennya v makrofagi za mehanizmom vzayemodiyi z yih mannoznimi receptorami Rekombinantna imiglyuceraza maye vid odniyeyi do dev yati struktur Man 3 Man 9 i maye bilshu sporidnenist do mannoznih receptoriv na poverhni makrofagiv Odnak zaznacheni zalishki manozi prihovani inshimi cukrami i tomu shob otrimati aktivnij bilok SNO ekspresovanu imiglyucerazu piddayut v hodi vidilennya i ochishennya podalshomu procesingu z vikoristannyam fermentiv zminyuyut yiyi patern glikozilyuvannyu Dlya virishennya cogo zavdannya zastosovuvalasya poslidovna obrobka bilka nejraminidazoyu galaktozidazoyu i b N acetilglyukozaminidazoyu dlya vidalennya vidpovidno zalishkiv sialova kisloti galaktozi i N acetilglyukozamin Ci kilka etapiv fermentativnoyi obrobki dozvolyayut vivilniti znachnu kilkist mannoznih zalishkiv takim chinom shob bichni lancyuga glikaniv perevazhno zakinchuvalisya zalishkami manozi Otrimana vuglevodna struktura imiglyucerazi vidriznyayetsya vid takoyi glyukocerebrozidazi sho zabezpechuye istotno bilshij chas napivzhittya in vivo i bilsh visoku sporidnenist do mannoznih receptoriv na poverhni lyudskih klitin Odnak taka poslidovna obrobka fermentami hocha i dozvolyaye otrimati aktivnij bilok sho ne duzhe efektivna oskilki isnuye rizik nepovnogo gidrolizu vidpovidnih monosaharidnih lanok odnim z fermentiv sho blokuye funkciyu nastupnih fermentiv Takim chinom danij pidhid vimagaye trivalogo chasu velikih kilkostej fermentiv i v pidsumku viyavlyayetsya dosit dorogim sho v kincevomu rahunku znachno zbilshuye vartist otrimanogo bilka Tomu zavdannya rozrobki novih bilsh ekonomichnih i efektivnih sposobiv vidilennya i ochishennya biologichno aktivnoyi glyukocerebrozidazi zberigayetsya Pobichni efekti Najposhirenishim pobichnim efektom ye giperchutlivist yaka vinikaye priblizno u 3 paciyentiv Ce pov yazano z takimi simptomami yak kashel zadishka visipannya sverbizh ta angionevrotichnij nabryak Mensh poshirenimi pobichnimi efektami ye zapamorochennya golovnij bil nudota diareya ta reakciyi na misci vvedennya voni viyavlyayutsya mensh nizh u 1 paciyentivDodatkova informaciyaInshi preparati dlya likuvannya hvorobi Goshe rozrobka pripinena Velaglyuceraza alfa Taliglyuceraza alfaPrimitkihttp www ema europa eu ema index jsp curl pages medicines human medicines 000157 human med 000693 jsp Imiglucerase d Track Q6120337d Track Q109496594 NDF RT d Track Q21008030 Drug Indications Extracted from FAERS doi 10 5281 ZENODO 1435999 d Track Q56863002 CEREZIM 400 OD imiglyuceraza Posibnik z provedennya infuzij v domashnih umovah dlya paciyenta Elektronnij resurs 2011 Rezhim dostupu do resursu https dec gov ua wp content uploads farmakonaglyad letter of caution 2020 29 2 pdf 22 chervnya 2020 u Wayback Machine Obshestvo s ogranichennoj otvetstvennostyu Mezhdunarodnyj Biotehnologicheskij Centr Generium Sposob ochistki imiglyucerazy Elektronnij resurs Obshestvo s ogranichennoj otvetstvennostyu Mezhdunarodnyj Biotehnologicheskij Centr Generium 2018 Rezhim dostupu do resursu https edrid ru rid 218 016 8c96 html 23 chervnya 2020 u Wayback Machine angl Cerezyme European Medicines Agency 2019 28 sichnya 2021 u Wayback Machine ros Lyagoskin I amp Pantyushenko M amp Strizhakova O amp Kudina N amp Prudnikova E amp Chichkanova P amp Abbasova S 2020 Internalization of Recombinant Imiglucerase into Mouse Peritoneal Macrophages and L929 Mouse Fibroblasts BIOpreparations Prevention Diagnosis Treatment 20 42 49 DOI 10 30895 2221 996X 2020 20 1 42 49