Холінестерази — група ферментів з класу гідролаз карбонових кислот, субстратами яких є складні ефіри холіну з оцтовою, пропіоновою або олійною кислотами. Однією з важливих якісних реакцій на фермент є інгібування алкалоїдом в концентрації 10−5 — 10−8 М.
Холінестераза | |
---|---|
Тривимірна модель молекули ацетилхолінестерази | |
Ідентифікатори | |
Символ | ACHE |
Інші символи | YT |
HUGO | |
OMIM | |
RefSeq | |
UniProt | |
Інша інформація | |
Локус | Хр. 7 |
Butyrylcholinesterase | |
---|---|
Ідентифікатори | |
Символ | BCHE |
Інші символи | CHE1, CHE2, E1 |
Entrez | |
HUGO | |
OMIM | |
RefSeq | |
UniProt | |
Інша інформація | |
Локус | Хр. 3 |
Номенклатура холінестераз
- Назва першої підгрупи гідролаз — ацетилхолін-ацетилгідролаза (шифр ферменту 3.1.1.7)
Найчастіше використовують тривіальні назви — ацетилхолінестеразою, ацетилхолінгідролаза або холінестераза I. Цей підтип ферментів гідролізує ацетилхолін.
- Назва другої підгрупи гідролаз — ацетилхолін-ацілгідролаза (шифр ферменту 3.1.1.8), а тривіальна назва холінестераза, з синонімами псевдохолінестераза, бутирилхолінестераза, холінестераза II, пропіонілхолінестераза. Гідролізує бутирилхолін, пропіонілхолін та ін.
Біологічна роль
- Ацетилхолінестераза (КФ 3.1.1.7) грає ключову роль в процесах нейрогуморальної і синаптичної передачі: у холінергічних синапсах каталізує гідроліз ацетилхоліну, і, як наслідок, припиняє вплив даного медіатора на холінорецептор, що відповідає за збудження нервового волокна. При інгібуванні АХЕ звільнення рецепторів від ацетилхоліну відбувається дуже повільно (тільки за допомогою дифузії), і передача нервових імпульсів заблокована на рівні (нейротрансміттер <-> постсинаптична мембрана). Це викликає дезорганізацію процесів організму, а при важких отруєннях (зокрема фосфорорганічними бойовими отруйними речовинами) може привести до летального результату.
- Сироваткова холінестерази (КФ 3.1.1.8.) Виконує в організмі захисні функції. Зокрема, вона охороняє від інактивації ацетилхолінестеразою, оскільки з великою швидкістю гідролізує інгібітор даного ферменту — бутирилхолін. Встановлено, що введення в кров тварин сироваткової холінестерази коня або рекомбінантних холінестерази людини на 100 % захищає їх від смертельних доз зарину, зоман і VX-газів, а також карбаматів. Холінестераза є головним ферментом, який метаболізує кокаїн і його похідні з утворенням нетоксичних продуктів розпаду, тому її використовують при передозуванні цієї психоактивної речовини.
Взаємодія холінестерази із інгібіторами і реактиваторами
Інгібітор — це речовина, яка знижує активність ферментів (каталітичні отрути). Інгібіторами холінестерази є деякі природні і синтетичні сполуки: фосфорорганічні сполуки (ФОС), ефіри N-алкилкарбамінових кислот (карбамати), четвертинні амонієві основи, гетероциклічні сполуки, що містять третинний або четвертинний атом азоту. Деякі характеристики даних речовин представлені в табл. 1. ФОС і карбамати іноді називають «напівсубстратами» або «поганими субстратами».
- ФОС гідролізуються в активному центрі ферменту, залишок фосфорилу взаємодіє з ОН-групою серину активного центру з утворенням «фосфорил-ферменту». Наступна стадія каталізу — гідроліз «фосфорит-ферменту» водою і утворення вільного ферменту — йде дуже повільно, так що активність ферменту не відновлюється. Процес є незворотнім. Активність «фосфорит-ферменту» можна відновити за допомогою реактиваторів (наприклад діпіроксиму) який витісняє залишок фосфорилу із зв'язку холінестерази, і молекула ферменту звільняється для взаємодії із субстратом. Фосфорорганічні сполуки мають потужну отруйну дію на організм. Причиною отруєння є накопичення негідролізованого ацетилхоліну, що призводить спочатку до прискорення проведення нервових імпульсів (збудження) і далі до блокування передачі нервових імпульсів (параліч). ФОС використовують в якості бойових отруйних речовин (БОВ), інсектицидів і лікарських засобів.
- Карбамати так само, як і ФОС, гідролізуються в активному центрі ферменту, відщеплений залишок карбамінової кислоти взаємодіє з ОН-групою серину з утворенням «карбамоїл-ферменту». Наступна стадія каталізу — його гідроліз водою і утворення вільного ферменту — йде швидше, ніж гідроліз «фосфорит-ферменту», але повільніше, ніж природних «ацил-ферментів». Активність холінестерази блокується карбаматами на кілька годин і потім відновлюється. Це оборотний тип інгібування. Карбамати широко використовуються в якості лікарських засобів для лікування нейродегенеративних захворювань, при паралічі та інших хворобах. Описано також масштабне застосування фізостигміну — оборотного інгібітора холінестерази — як профілактичний засіб від можливого отруєння БОВ. У 1991 р в період війни в Аденській затоці фізостигмін був введений 400 тис. американських солдатів з метою швидкоплинного блокування (і, отже, захисту від інактивації) ацетилхолінестерази і холінестерази, так як очікувалася атака армії Іраку з використанням нервових газів.
Клас з'єднань | Тип зв'язку з холінестеразою | Інгібування | Препарати |
---|---|---|---|
Фосфорорганічні сполуки | Ковалентний в активному центрі | Необоротне | хлорофос, тиофос, армін, зарин, табун |
Карбамати | Ковалентний зв'язок в активному центрі | Оборотне | фізостигмін, карбаріл (севин), неостигмін (прозерин), амінокарб |
Четвертинні амонієві і гетероциклічні сполуки | Комплекс з аніонним центром ферменту | Конкурентне | алкалоїди, галантамін, такрин, донепезил, едрофонія хлорид |
Роль активності холінестерази у анестезіології
Необхідність вивчення варіантів холінестерази виникла в середині 1960-х років.[] В цей час у хірургії стали використовувати міорелаксант для короткочасної зупинки дихання у пацієнтів на 3-10 хв. Розрахунок проводився на людину з нормальною активністю сироваткової холінестерази, але виникли ускладнення — якщо активність холінестерази у пацієнта знижена або відсутня, то кількість міорелаксанта, що впливає на нервово-м'язове з'єднання, значно зростає і тривалість апное може скласти кілька годин (відзначений випадок 9-годинного апное), що може загрожувати життю хворого. При проведенні хірургічних операцій чутливими до сукцинілхоліну виявляються від 4 до 7 % хворих. У Данії в 1972 році був створений Дослідницький центр холінестерази, в якому до 2000 році обстежувалися 2300 пацієнтів із 62 сімей.
Зміна активності холінестерази при різних захворюваннях
Активність холінестерази знижується при:
- застійних явищах в печінці (внаслідок порушення гемодинаміки, нефрити, нефротичний синдром)
- механічній (обтураційній) жовтяниці
- жовчнокам'яній хворобі
- холециститі
- холангіті
- цирозі печінки
- запальних процесах в печінці (агресивний, гострий гепатит — значно)
- інфаркті міокарда
- злоякісних новоутвореннях
- ревматизмі
- запальних ураженнях шкіри і м'язів (дерматоміозит);
- м'язової дистрофії
- хронічних захворюваннях нирок
- пізніх термінах вагітності
- станах, пов'язаних зі зниженням рівня альбуміну в плазмі (холінестераза синтезується в клітинах печінки спільно з альбумінової фракцією)
- отруєнні деякими інсектицидами і пестицидами (фосфорорганічними сполуками і карбаматами), застосовуваними в сільському господарстві; грибами, миш'яком, міорелаксантами
- використанні інгібіторів овуляції
- використанні глюкокортикоїдів при протизапальній терапії або в якості імуносупресорів.
У багатьох випадках зниження активності холінестерази в сироватці обумовлена зниженням синтезуючої функції печінки.
Активність холінестерази збільшується при:
- гіперліпопротеїнемія IV типу
- бронхіальній астмі
- важких захворюваннях нирок
- ожирінні
- алкоголізмі
- виразковій хворобі шлунка і запальних захворюваннях тонкого кишечника
- міомі матки.
Зображення
Див. також
Примітки
- (рос.)Д. Г. Кнорре. «Биологическая химия: Учеб. для хим., биол. и мед. спец. вузов». — 3-е. — М.: «Высшая школа», 2000. — С. 457. — .
- А. П. Бресткин, А. П. Кузнецова. «Холинэстеразы наземных животных и гидробионтов». — Владивосток: «Высшая школа», 1997. — С. 15.
- Краткая химическая энциклопедия. — 1. — М.:Советская энциклопедия, 1961. — Т. 1. — С. 282.
- Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.:Новая волна, 2002. — С. 201.
- Старостина В.К.,Дёгтева С.Д. Холинэстераза: методы анализа и диагностическое значение. — Новосибирск:Вектор-Бест, 2008. — С. 14.
Література
- Степась Ю. М., Лаповець Л. Є., Акімова В. М. ОЦІНКА ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ ФЕРМЕНТАТИВНОЇ АКТИВНОСТІ ПЕЧІНКИ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ХОЛЕЦИСТИТ // «Вістник проблем біології і медицини» Випуск 1 (135).- 2017 рік.- С. 188—190 Ел.джерело [ 30 квітня 2021 у Wayback Machine.]
- Біологічна хімія. Навчально-методичний посібник для студентів фармацевтичного факультету (другий магістерський рівень): ас. Білецька Л. П., ас. Гринчишин Н. М., доц. Кобилінська Л. І., ас. Лозинська І. І., ас. Мазур О. Є., проф. Скляров О. Я., доц. Федевич Ю. М., проф. Фоменко І. С., доц. Хаврона О. П., 2019. — 126 с. Ел.джерело [ 23 січня 2022 у Wayback Machine.] (С.42)
- Фармакологія: підручник для студ. мед. ф-тів / Чекман І. С., Горчакова Н. О., Казак Л. І. та ін.. — Вид. 4-те. — Вінниця: Нова Книга, 2017. — 784 с. Зміст [ 3 грудня 2021 у Wayback Machine.] (С.?)
- Медична ензимологія: навч.-метод. посіб. для студентів 2 курсу мед. та 3 курсу фармац. ф-тів) / уклад. : К. В. Александрова, В. М. Швець, О. Б. Макоїд, М. В. Дячков. — Запоріжжя: ЗДМУ, 2016. — 101 с. Ел.джерело [ 30 квітня 2021 у Wayback Machine.]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Holinesterazi grupa fermentiv z klasu gidrolaz karbonovih kislot substratami yakih ye skladni efiri holinu z octovoyu propionovoyu abo olijnoyu kislotami Odniyeyu z vazhlivih yakisnih reakcij na ferment ye ingibuvannya alkaloyidom v koncentraciyi 10 5 10 8 M HolinesterazaTrivimirna model molekuli acetilholinesteraziIdentifikatoriSimvolACHEInshi simvoliYTHUGO108OMIM100740RefSeqNM 015831UniProtP22303Insha informaciyaLokusHr 7 q22 26 2ButyrylcholinesteraseIdentifikatoriSimvolBCHEInshi simvoliCHE1 CHE2 E1Entrez590HUGO983OMIM177400RefSeqNM 000055UniProtP06276Insha informaciyaLokusHr 3 126 1 26 2Nomenklatura holinesterazNazva pershoyi pidgrupi gidrolaz acetilholin acetilgidrolaza shifr fermentu 3 1 1 7 Najchastishe vikoristovuyut trivialni nazvi acetilholinesterazoyu acetilholingidrolaza abo holinesteraza I Cej pidtip fermentiv gidrolizuye acetilholin Nazva drugoyi pidgrupi gidrolaz acetilholin acilgidrolaza shifr fermentu 3 1 1 8 a trivialna nazva holinesteraza z sinonimami psevdoholinesteraza butirilholinesteraza holinesteraza II propionilholinesteraza Gidrolizuye butirilholin propionilholin ta in Biologichna rolAcetilholinesteraza KF 3 1 1 7 graye klyuchovu rol v procesah nejrogumoralnoyi i sinaptichnoyi peredachi u holinergichnih sinapsah katalizuye gidroliz acetilholinu i yak naslidok pripinyaye vpliv danogo mediatora na holinoreceptor sho vidpovidaye za zbudzhennya nervovogo volokna Pri ingibuvanni AHE zvilnennya receptoriv vid acetilholinu vidbuvayetsya duzhe povilno tilki za dopomogoyu difuziyi i peredacha nervovih impulsiv zablokovana na rivni nejrotransmitter lt gt postsinaptichna membrana Ce viklikaye dezorganizaciyu procesiv organizmu a pri vazhkih otruyennyah zokrema fosfororganichnimi bojovimi otrujnimi rechovinami mozhe privesti do letalnogo rezultatu Sirovatkova holinesterazi KF 3 1 1 8 Vikonuye v organizmi zahisni funkciyi Zokrema vona ohoronyaye vid inaktivaciyi acetilholinesterazoyu oskilki z velikoyu shvidkistyu gidrolizuye ingibitor danogo fermentu butirilholin Vstanovleno sho vvedennya v krov tvarin sirovatkovoyi holinesterazi konya abo rekombinantnih holinesterazi lyudini na 100 zahishaye yih vid smertelnih doz zarinu zoman i VX gaziv a takozh karbamativ Holinesteraza ye golovnim fermentom yakij metabolizuye kokayin i jogo pohidni z utvorennyam netoksichnih produktiv rozpadu tomu yiyi vikoristovuyut pri peredozuvanni ciyeyi psihoaktivnoyi rechovini dzherelo ne vkazane 1413 dniv Vzayemodiya holinesterazi iz ingibitorami i reaktivatoramiIngibitor ce rechovina yaka znizhuye aktivnist fermentiv katalitichni otruti Ingibitorami holinesterazi ye deyaki prirodni i sintetichni spoluki fosfororganichni spoluki FOS efiri N alkilkarbaminovih kislot karbamati chetvertinni amoniyevi osnovi geterociklichni spoluki sho mistyat tretinnij abo chetvertinnij atom azotu Deyaki harakteristiki danih rechovin predstavleni v tabl 1 FOS i karbamati inodi nazivayut napivsubstratami abo poganimi substratami FOS gidrolizuyutsya v aktivnomu centri fermentu zalishok fosforilu vzayemodiye z ON grupoyu serinu aktivnogo centru z utvorennyam fosforil fermentu Nastupna stadiya katalizu gidroliz fosforit fermentu vodoyu i utvorennya vilnogo fermentu jde duzhe povilno tak sho aktivnist fermentu ne vidnovlyuyetsya Proces ye nezvorotnim Aktivnist fosforit fermentu mozhna vidnoviti za dopomogoyu reaktivatoriv napriklad dipiroksimu yakij vitisnyaye zalishok fosforilu iz zv yazku holinesterazi i molekula fermentu zvilnyayetsya dlya vzayemodiyi iz substratom Fosfororganichni spoluki mayut potuzhnu otrujnu diyu na organizm Prichinoyu otruyennya ye nakopichennya negidrolizovanogo acetilholinu sho prizvodit spochatku do priskorennya provedennya nervovih impulsiv zbudzhennya i dali do blokuvannya peredachi nervovih impulsiv paralich FOS vikoristovuyut v yakosti bojovih otrujnih rechovin BOV insekticidiv i likarskih zasobiv Karbamati tak samo yak i FOS gidrolizuyutsya v aktivnomu centri fermentu vidsheplenij zalishok karbaminovoyi kisloti vzayemodiye z ON grupoyu serinu z utvorennyam karbamoyil fermentu Nastupna stadiya katalizu jogo gidroliz vodoyu i utvorennya vilnogo fermentu jde shvidshe nizh gidroliz fosforit fermentu ale povilnishe nizh prirodnih acil fermentiv Aktivnist holinesterazi blokuyetsya karbamatami na kilka godin i potim vidnovlyuyetsya Ce oborotnij tip ingibuvannya Karbamati shiroko vikoristovuyutsya v yakosti likarskih zasobiv dlya likuvannya nejrodegenerativnih zahvoryuvan pri paralichi ta inshih hvorobah Opisano takozh masshtabne zastosuvannya fizostigminu oborotnogo ingibitora holinesterazi yak profilaktichnij zasib vid mozhlivogo otruyennya BOV U 1991 r v period vijni v Adenskij zatoci fizostigmin buv vvedenij 400 tis amerikanskih soldativ z metoyu shvidkoplinnogo blokuvannya i otzhe zahistu vid inaktivaciyi acetilholinesterazi i holinesterazi tak yak ochikuvalasya ataka armiyi Iraku z vikoristannyam nervovih gaziv Tablicya Ingibitori holinesterazi i yih diya Klas z yednan Tip zv yazku z holinesterazoyu Ingibuvannya PreparatiFosfororganichni spoluki Kovalentnij v aktivnomu centri Neoborotne hlorofos tiofos armin zarin tabunKarbamati Kovalentnij zv yazok v aktivnomu centri Oborotne fizostigmin karbaril sevin neostigmin prozerin aminokarbChetvertinni amoniyevi i geterociklichni spoluki Kompleks z anionnim centrom fermentu Konkurentne alkaloyidi galantamin takrin donepezil edrofoniya hloridRol aktivnosti holinesterazi u anesteziologiyiNeobhidnist vivchennya variantiv holinesterazi vinikla v seredini 1960 h rokiv dzherelo V cej chas u hirurgiyi stali vikoristovuvati miorelaksant dlya korotkochasnoyi zupinki dihannya u paciyentiv na 3 10 hv Rozrahunok provodivsya na lyudinu z normalnoyu aktivnistyu sirovatkovoyi holinesterazi ale vinikli uskladnennya yaksho aktivnist holinesterazi u paciyenta znizhena abo vidsutnya to kilkist miorelaksanta sho vplivaye na nervovo m yazove z yednannya znachno zrostaye i trivalist apnoe mozhe sklasti kilka godin vidznachenij vipadok 9 godinnogo apnoe sho mozhe zagrozhuvati zhittyu hvorogo Pri provedenni hirurgichnih operacij chutlivimi do sukcinilholinu viyavlyayutsya vid 4 do 7 hvorih U Daniyi v 1972 roci buv stvorenij Doslidnickij centr holinesterazi v yakomu do 2000 roci obstezhuvalisya 2300 paciyentiv iz 62 simej Zmina aktivnosti holinesterazi pri riznih zahvoryuvannyahAktivnist holinesterazi znizhuyetsya pri zastijnih yavishah v pechinci vnaslidok porushennya gemodinamiki nefriti nefrotichnij sindrom mehanichnij obturacijnij zhovtyanici zhovchnokam yanij hvorobi holecistiti holangiti cirozi pechinki zapalnih procesah v pechinci agresivnij gostrij gepatit znachno infarkti miokarda zloyakisnih novoutvorennyah revmatizmi zapalnih urazhennyah shkiri i m yaziv dermatomiozit m yazovoyi distrofiyi hronichnih zahvoryuvannyah nirok piznih terminah vagitnosti stanah pov yazanih zi znizhennyam rivnya albuminu v plazmi holinesteraza sintezuyetsya v klitinah pechinki spilno z albuminovoyi frakciyeyu otruyenni deyakimi insekticidami i pesticidami fosfororganichnimi spolukami i karbamatami zastosovuvanimi v silskomu gospodarstvi gribami mish yakom miorelaksantami vikoristanni ingibitoriv ovulyaciyi vikoristanni glyukokortikoyidiv pri protizapalnij terapiyi abo v yakosti imunosupresoriv U bagatoh vipadkah znizhennya aktivnosti holinesterazi v sirovatci obumovlena znizhennyam sintezuyuchoyi funkciyi pechinki Aktivnist holinesterazi zbilshuyetsya pri giperlipoproteyinemiya IV tipu bronhialnij astmi vazhkih zahvoryuvannyah nirok ozhirinni alkogolizmi virazkovij hvorobi shlunka i zapalnih zahvoryuvannyah tonkogo kishechnika miomi matki Zobrazhennyalat Acetylcholine lat CholineDiv takozhIngibitori acetilholinesteraziPrimitki ros D G Knorre Biologicheskaya himiya Ucheb dlya him biol i med spec vuzov 3 e M Vysshaya shkola 2000 S 457 ISBN 5 06 003720 7 A P Brestkin A P Kuznecova Holinesterazy nazemnyh zhivotnyh i gidrobiontov Vladivostok Vysshaya shkola 1997 S 15 Kratkaya himicheskaya enciklopediya 1 M Sovetskaya enciklopediya 1961 T 1 S 282 Mashkovskij M D Lekarstvennye sredstva M Novaya volna 2002 S 201 Starostina V K Dyogteva S D Holinesteraza metody analiza i diagnosticheskoe znachenie Novosibirsk Vektor Best 2008 S 14 LiteraturaStepas Yu M Lapovec L Ye Akimova V M OCINKA DEYaKIH POKAZNIKIV FERMENTATIVNOYi AKTIVNOSTI PEChINKI U HVORIH NA GOSTRIJ HOLECISTIT Vistnik problem biologiyi i medicini Vipusk 1 135 2017 rik S 188 190 El dzherelo 30 kvitnya 2021 u Wayback Machine Biologichna himiya Navchalno metodichnij posibnik dlya studentiv farmacevtichnogo fakultetu drugij magisterskij riven as Bilecka L P as Grinchishin N M doc Kobilinska L I as Lozinska I I as Mazur O Ye prof Sklyarov O Ya doc Fedevich Yu M prof Fomenko I S doc Havrona O P 2019 126 s El dzherelo 23 sichnya 2022 u Wayback Machine S 42 Farmakologiya pidruchnik dlya stud med f tiv Chekman I S Gorchakova N O Kazak L I ta in Vid 4 te Vinnicya Nova Kniga 2017 784 s ISBN 978 966 382 603 5 Zmist 3 grudnya 2021 u Wayback Machine S Medichna enzimologiya navch metod posib dlya studentiv 2 kursu med ta 3 kursu farmac f tiv uklad K V Aleksandrova V M Shvec O B Makoyid M V Dyachkov Zaporizhzhya ZDMU 2016 101 s El dzherelo 30 kvitnya 2021 u Wayback Machine