Тіазолідинедіони

Тіазолідинедіони (англ. Thiazolidinedione), які позначаються абревіатурою TZD, відомі також як глітазони після розробки першого препарату групи  — це клас гетероциклічних сполук, до складу яких входить п'ятичленне кільце C₃NS. Ця назва застосовується для групи лікарських засобів, які застосовуються для лікування цукрового діабету ІІ типу, та застосовуються в клінічній практиці з 90-х років ХХ століття.

Функціональна група

Механізм дії

Механізм дії препаратів групи тіазолідинедіонів полягає в активації , групи ядерних рецепторів, які специфічно діють на γ-рецептори, які активуються проліфератором пероксисом. Ендогенними лігандами для цих рецепторів є вільні жирні кислоти та . Під час активації рецептор зв'язується з ДНК у комплексі з іншим ядерним рецептором — , збільшуючи транскрипцію низки специфічних генів, і зменшуючи транскрипцію інших генів. Основним ефектом експресії та пригнічення специфічних генів є збільшення накопичення жирних кислот в адипоцитах, що призводить до зменшення кількості вільних жирних кислот. Унаслідок цього клітини стають більш залежними від окислення вуглеводів, а саме глюкози, щоб отримати енергію для інших процесів у клітині.

Трансактивація рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом

Тіазолідинедіон-ліганд-залежна трансактивація відповідає за більшість антидіабетичних ефектів.

Активований гетеродимер і зв'язується з фрагментами проліфератора пероксисом цільових генів у комплексі з низкою коактиваторів, зокрема коактиватором 1 ядерного рецептора та CREB-зв'язуючим білком, що спричиняє активацію низки генів, зокрема:

• Зниження інсулінорезистентності;
• Модифікується диференціація адипоцитів;
• Пригнічується -індукований ангіогенез;
• Знижується рівень лептину (що призводить до підвищення апетиту);
• Падають рівні деяких (зокрема, IL6);
• Антипроліферативна дія;
• Підвищення рівня адипонектину.

Тіазолідинедіони також посилюють синтез певних білків, які беруть участь у метаболізмі жирів та глюкози, що знижує рівні певних типів ліпідів і циркулюючих вільних жирних кислот. Тіазолідинедіони зазвичай знижують рівень тригліцеридів і підвищують рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності і холестерину ліпопротеїнів низької щільності. Хоча збільшення холестерину ліпропротеїнів низької щільності може більш характериуватися появою більших частинок ліпопротеїдів низької щільності, які можуть бути менш атерогенними, клінічне значення цього наразі невідоме. Тим не менш, застосування розиглітазону, одного із препаратів цієї групи, було призупинене регуляторними органами в Європі, оскільки його застосування пов'язувалось із підвищеним ризиком серцевого нападу та інсульту.

Трансрепресія PPARγ

Тіазолідиндіон-ліганд-залежна трансрепресія опосередковує більшість протизапальних ефектів..

Зв'язування PPARγ з коактиваторами, найімовірніше, знижує рівні коактиваторів, які зв'язуються з прозапальними факторами транскрипції, зокрема ; це спричинює зниження транскрипції низки прозапальних генів, включаючи різні інтерлейкіни та фактор некрозу пухлини.

Представники групи

Хімічна структура тіазолідинедіону та роданіну.

Хімічно представники цієї групи є похідними вихідної сполуки тіазолідинедіону, до складу групи входять:

• Піоглітазон, Франція та Німеччина призупинили його продаж після того, як дослідження показало, що препарат може підвищити ризик раку сечового міхура.
• Розиглітазон, продаж якого було обмежено в США та вилучено з ринку в Європі після публікації низки досліджень, які свідчили про підвищений ризик серцево-судинних подій при його застосуванні. Після повторної оцінки нових даних у 2013 році FDA зняло обмеження на застосування препарату.
• Лобеглітазон, схвалений для застосування в Південній Кореї.

Експериментальні, вилучені з обігу препарати та препарати, які не вийшли на ринок, включають:

• Троглітазон, вилучений з обігу у зв'язку з підвищеною частотою медикаментозного гепатиту .
• Балаглітазон (DRF-2593) — розроблено компанією «Dr. Reddy's Laboratories», розробка припинено під час клінічних досліджень III фази у 2010—2011 роках, оскільки препарат виявився не кращим за доступні на той час аналоги.
• AS-605240.

Заміна одного атома кисню в тіазолідинедіоні на атом сірки дає .

Застосування

Єдиним схваленим застосуванням тіазолідинедіонів є цукровий діабет ІІ типу. Згідно з даними Кокранівської співпраці, які базувались на 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях у 2014 році, агоністи PPARG можуть бути ефективними для запобігання новим інсультам у тих, хто вже переніс інсульт або транзиторну ішемічну атаку, і можуть стабілізувати атеросклеротичні бляшки в сонних артеріях.

Експериментальне застосування

Експериментальні дослідження щодо застосування тіазолідинедіонів проводяться з 2005 року при синдромі полікістозних яєчників, неалкогольному стеатогепатиті, псоріазі, аутизмі, (у зв'язку з інгібуванням у ), плоскому лишаї та інших хворобах.

Кілька форм ліподистрофії можуть спричинити інсулінорезистентність, яка добре реагує на тіазолідинедіони. Є ознаки того, що тіазолідинедіони забезпечують певний захист від початкових стадій розвитку раку молочної залози.

У 2008 році з'явилися докази того, що вітамін Е в поєднанні з тіазолідинедіонами є ефективним при лікуванні неалкогольного стеатогепатиту завдяки їх комбінованій антиоксидантній та сенситайзерній дії на інсулін, що призводить до гістологічного покращення тяжкості стеатозу.

Побічні ефекти та протипоказання

Виведення з фармацевтичного обігу троглітазону призвела до занепокоєння щодо застосування інших препаратів групи, при прийомі яких також може підвищитись частота гепатиту та печінкової недостатності, приблизно 1 з 20 тисяч випадків при застосуванні троглітазону. У зв'язку з цим FDA рекомендує протягом 2-3 місяців у перший рік лікування препаратами групи перевіряти печінкові ферменти, щоб не пропустити появу цього рідкісного, але потенційно дуже небезпечного побічного явища. Станом на 2008 рік, при застосуванні нових тіазолідинедіонів, розиглітазону і піоглітазону явищ медикаментозного гепатиту не було.

Основним побічним ефектом усіх тіазолідиндіонів є затримка води, що призводить до набряків, які як правило, з'являються менш ніж у 5 % хворих, але для частини з них є великою проблемою, і потенційно, зі значною затримкою води, призводять до декомпенсації потенційно раніше нерозпізнаної серцевої недостатності. Тому тіазолідиндіони слід призначати з обережністю та попереджати пацієнтів про можливість затримки води або збільшення маси тіла, особливо у хворих зі зниженою функцією шлуночків (серцева недостатність III або IV ступеня за функціональною класифікацією, розробленої Нью-Йоркською Асоціацією Кардіологів (NYHA).

Хоча попередні дослідження показали, що при застосуванні розиглітазону може з'явитися підвищений ризик ішемічної хвороби серця та серцевих нападів, застосування піоглітазону, навпаки, продемонструвало значний захист від мікро- та макросудинних серцево-судинних подій і зменшення прогресування атеросклеротичних бляшок. Ці дослідження призвели до появи рекомендацій FDA у 2007—2013 роках, які завдяки широкому висвітленню в засобах масової інформації призвело до значного зниження використання розиглітазону. У листопаді 2013 року FDA повідомило про скасування обмежень на використання розиглітазону хворим з ішемічною хворобою серця. Нові рекомендації в основному ґрунтувалися на тому, що попередні метааналізи, які призвели до встановлення обмежень на застосування препаратів, не були розроблені для оцінки кардіологічних результатів і, отже, не були однаково зібрані або прийняті. Навпаки, одне з найбільших досліджень (випробування RECORD), яке було спеціально розроблено для оцінки серцевих наслідків, не виявило підвищення ризику інфаркту міокарда при застосуванні розиглітазону навіть після незалежної повторної оцінки для перегляду FDA.

Мета-аналіз 2013 року зробив висновок, що використання піоглітазону пов'язане з дещо вищим ризиком раку сечового міхура порівняно із загальною популяцією. Автори того ж аналізу рекомендували розглянути можливість застосування інших засобів, що знижують рівень цукру в крові, для людей з іншими факторами ризику раку сечового міхура, зокрема куріння сигарет, сімейним анамнезом, або вплив певних форм хімієтерапії.

Тіазолідинедіони знижують мінеральну щільність кісткової тканини та збільшують ризик переломів у жінок, імовірно, внаслідок зміщення диференціювання стромальних клітин кісткового мозку від диференціювання остеобластів до утворення адипоцитів.

Тіазолідинедіони посилюють експресію ангіотензинперетворювального ферменту 2. Існує гіпотеза, що це збільшує ймовірність серйозного зараження вірусом SARS-CoV-2, який спричинює COVID-19.

Примітки

1. Hulin B, McCarthy PA, Gibbs EM (1996). The glitazone family of antidiabetic agents. Current Pharmaceutical Design. 2: 85—102. (укр.)
2. Waki, H; Yamauchi, T; Kadowaki, T (2010). Regulation of differentiation and hypertrophy of adipocytes and adipokine network by PPARgamma. Nihon Rinsho. 68 (2): 210—6. PMID 20158086. (англ.)
3. Panigrahy, Dipak; Singer, Samuel; Shen, Lucy Q.; Butterfield, Catherine E.; Freedman, Deborah A.; Chen, Emy J.; Moses, Marsha A.; Kilroy, Susan; Duensing, Stefan; Fletcher, Christopher; Fletcher, Jonathan A.; Hlatky, Lynn; Hahnfeldt, Philip; Folkman, Judah; Kaipainen, Arja (2002). PPARγ ligands inhibit primary tumor growth and metastasis by inhibiting angiogenesis. Journal of Clinical Investigation. 110 (7): 923—32. doi:10.1172/JCI15634. PMC 151148. PMID 12370270. (англ.)
4. . nhs.uk. 24 вересня 2010. Архів оригіналу за 16 серпня 2017. Процитовано 6 серпня 2022. (англ.)
5. Diabetes Drug Actos Sales Suspended in France and Germany (англ.)
6. 5-Quinoxalin-6-ylmethylene-thiazolidine-2,4-dione (англ.)
7. Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (жовтень 2015). Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in patients with stroke or transient ischaemic attack. Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD010693. doi:10.1002/14651858.CD010693.pub3. PMID 26511368. (англ.)
8. Belfort, Renata; Harrison, Stephen A.; Brown, Kenneth; Darland, Celia; Finch, Joan; Hardies, Jean; Balas, Bogdan; Gastaldelli, Amalia; Tio, Fermin; Pulcini, Joseph; Berria, Rachele; Ma, Jennie Z.; Dwivedi, Sunil; Havranek, Russell; Fincke, Chris; Defronzo, Ralph; Bannayan, George A.; Schenker, Steven; Cusi, Kenneth (2006). A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis. New England Journal of Medicine. 355 (22): 2297—307. doi:10.1056/NEJMoa060326. PMID 17135584. (англ.)
9. Role of Pioglitazone in the Treatment of Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) (англ.)
10. Boris, Marvin; Kaiser, Claudia C; Goldblatt, Allan; Elice, Michael W; Edelson, Stephen M; Adams, James B; Feinstein, Douglas L (2007). Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children. Journal of Neuroinflammation. 4: 3. doi:10.1186/1742-2094-4-3. PMC 1781426. PMID 17207275.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () (англ.)
11. Shah, Divya K.; Menon, K.M.J.; Cabrera, Lourdes M.; Vahratian, Anjel; Kavoussi, Shahryar K.; Lebovic, Dan I. (2010). Thiazolidinediones decrease vascular endothelial growth factor (VEGF) production by human luteinized granulosa cells in vitro. Fertility and Sterility. 93 (6): 2042—7. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.059. PMC 2847675. PMID 19342033. (англ.)
12. Clinical Trials for Rosiglitazone(англ.)
13. Chitturi, Shivakumar (листопад 2008). Treatment Options for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 1 (3): 173—189. doi:10.1177/1756283X08096951. ISSN 1756-283X. PMC 3002502. PMID 21180527. (англ.)
14. . Архів оригіналу за 21 жовтня 2007. Процитовано 15 серпня 2007. (англ.)
15. Charbonnel, B.; Dormandy, J.; Erdmann, E.; Massi-Benedetti, M.; Skene, A.; Proactive Study, Group (2004). The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive): Can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5,238 patients. Diabetes Care. 27 (7): 1647—53. doi:10.2337/diacare.27.7.1647. PMID 15220241. (англ.)
16. Mannucci, E.; Monami, M.; Lamanna, C.; Gensini, G. F.; Marchionni, N. (2008). Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 10 (12): 1221—38. doi:10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x. PMID 18505403.
17. Nissen, Steven E.; Nicholls, Stephen J.; Wolski, Kathy; Nesto, Richard; Kupfer, Stuart; Perez, Alfonso; Jure, Horacio; De Larochellière, Robert; Staniloae, Cezar S.; Mavromatis, Kreton; Saw, Jacqueline; Hu, Bo; Lincoff, A. Michael; Tuzcu, E. Murat; Periscope Investigators, for the (2008). Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes. JAMA. 299 (13): 1561—73. doi:10.1001/jama.299.13.1561. PMID 18378631. (англ.)
18. PressAnnouncem (англ.)
19. Mahaffey, Kenneth W.; Hafley, Gail; Dickerson, Sheila; Burns, Shana; Tourt-Uhlig, Sandra; White, Jennifer; Newby, L. Kristin; Komajda, Michel; McMurray, John; Bigelow, Robert; Home, Philip D.; Lopes, Renato D. (2013). Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. American Heart Journal. 166 (2): 240—249.e1. doi:10.1016/j.ahj.2013.05.004. PMID 23895806. (англ.)
20. Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH (вересень 2013). Pioglitazone and risk of bladder cancer: a meta-analysis of controlled studies. Diabetic Medicine. 30 (9): 1026—32. doi:10.1111/dme.12144. PMID 23350856. (англ.)
21. Mannucci E, Dicembrini I (травень–серпень 2015). Drugs for type 2 diabetes: role in the regulation of bone metabolism. Clin Cases Miner Bone Metab. 12 (2): 130—134. doi:10.11138/ccmbm/2015.12.2.130. PMC 4625768. PMID 26604937. (англ.)
22. Feng L, Karakiulakis G, Roth M (11 березня 2020). Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. The Lancet Respiratory Medicine. 8 (4): e21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8. PMC 7118626. PMID 32171062. (англ.)