Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
| Зауважте, ! Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря. |
Троглітазон (англ. Troglitazone, лат. Troglitazonum) — синтетичний таблетований цукрознижуючий і протизапальний лікарський засіб класу тіазолідинедіонів для прийому всередину. Препарат застосовувався для лікування цукрового діабету другого типу. Троглітазон був запатентований у 1983 році, та схвалений для клінічного застосування у 1997 році, проте пізніше вилучений з фармацевтичного обігу.
 | |
| Систематична назва (IUPAC) | |
| (RS)-5-(4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxy]benzyl)thiazolidine-2,4-dione | |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | |
| Код ATC | |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Хімічні дані | |
| Формула | C24H27NO5S |
| Мол. маса | 441,54 г/моль |
| SMILES | & |
| Фармакокінетичні дані | |
| Біодоступність | НД |
| Метаболізм | печінковий |
| Період напіврозпаду | 16-34 год. |
| Виділення | нирковий |
| Терапевтичні застереження | |
| Кат. вагітності | ? |
| Шляхи введення | перорально |
Механізм дії
Механізм дії троглітазону, як і інших препаратів групи тіазолідинедіонів (піоглітазону і розиглітазону), полягає в активуванні рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом.Троглітазон є лігандом як для α-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом, так і більш виражено — для γ-рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом. Троглітазон також містить α-токофероїльний фрагмент, що надає йому властивості, подібної до вітаміну Е, на додаток до активації PPAR. Показано, що троглітазон зменшує запальний процес, і його застосування було пов'язане зі зниженням ядерного фактора каппа-B () і супутнім збільшенням його інгібітора (). NF-κB є важливим регулятором клітинної транскрипції для вироблення імунної відповіді.
Історія розробки
Троглітазон розроблений у лабораторії японської компанії . У США виробленням та маркетингом препарату наприкінці 1990-х років займалась компанія «Parke-Davis», але виявилося, що він може спричинити фармакологічну ідіосинкразію, наслідком якої може стати медикаментозний гепатит. Медичний працівник FDA Джон Геріг'ян, призначений для оцінки троглітазону, не рекомендував його схвалення через потенційну високу токсичність для печінки; компанія «Parke-Davis» поскаржилася на нього у FDA, і Геріг'яна згодом усунули зі своєї посади. Група експертів FDA схвалила троглітазон в січні 1997 року. Після того, як стало відомо про часту побічну дію препарату з боку печінки, у грудні 1997 року троглітазон було вилучено з ринку Великої Британії. У 2000 році препарат відкликаний із фармацевтичного ринку США, а незабаром після цього і з ринку Японії. Троглітазон не отримував схвалення в решті європейських країн.
Троглітазон був розроблений як перший протидіабетичний препарат, механізм дії якого полягає в посиленні чутливості до інсуліну. У той час широко поширеною була думка, що такі препарати, усуваючи первинний метаболічний дефект, пов'язаний з цукровим діабетом другого типу, матимуть численні переваги, включаючи уникнення ризику гіпоглікемії, пов'язаної з виробленням інсуліну, і раніше розробленими пероральними цукрознижуючими препаратами. Крім того, вважалося, що зниження резистентності до інсуліну потенційно знизить дуже високий рівень серцево-судинних захворювань, пов'язаних з діабетом.
31 липня 1996 року компанії «Parke-Davis/Warner Lambert» подали троглітазон як препарат для лікування діабету під торговою назвою «Резулін» на розгляд FDA. Медичний працівник Джон Л. Геріг'ян, призначений для перевірки препарату, зазначив, що препарат потенційно може бути токсичним для печінки та серця, і він поставив під сумнів його ефективність у зниженні рівня цукру в крові у дорослих з діабетом, рекомендувавши не схвалювати препарат. Після скарг виробника препарату 4 листопада 1996 року Геріг'яна усунули від розгляду препарату, а його рецензію видалено FDA. Компанія заявила, що її заперечення ґрунтуються на недоречних зауваженнях рецензента. Представники компанії повідомили в консультативному комітеті, що ризик токсичності для печінки при застосуванні препарату порівнюваний з плацебо, і що додаткові дані інших досліджень підтверджують це. За словами , коли компанія надала ці додаткові дані через тиждень після схвалення, вони показали значно більший ризик токсичності для печінки.
29 січня 1997 року FDA схвалила троглітазон, а в аптеках він з'явився наприкінці березня. У той час директор FDA доктор Соломон Собел, який курував ліки від діабету, сказав в інтерв'ю «New York Times», що побічні ефекти троглітазону були рідкісними та відносно легкими.
Компанія «Glaxo Wellcome» отримала схвалення на продаж троглітазону під торговою назвою «Romozin» у липні 1997 року. Після повідомлень про раптову появу печінкової недостатності у хворих, які отримували препарат, компанія «Parke-Davis» і FDA додали попередження до інструкції препарату, що при його застосуванні необхідний щомісячний моніторинг рівня печінкових ферментів. «Glaxo Wellcome», яка отримала ліцензію на препарат від японської компанії «Sankyo» і продавала його в Британії з 1 жовтня 1997 року, вилучив троглітазон з ринку Британії 1 грудня 1997 року.
17 травня 1998 року 55-річна хвора на ім'я Одрі ЛаРю Джонс померла від гострої печінкової недостатності після прийому троглітазону. Важливо те, що вона перебувала під пильним наглядом лікарів Національного інституту охорони здоров'я США як учасниця дослідження профілактики діабету Національного інституту діабету та захворювань органів травлення та нирок. Це поставило під сумнів ефективність стратегії моніторингу. 4 червня національний інститут здоров'я вирішив виключити троглітазон з дослідження. Епідеміолог FDA Девід Дж. Грем, якому було доручено оцінити препарат, 26 березня 1999 року попередив про небезпеку його використання та дійшов висновку, що спостереження за хворими не є ефективним для попередження печінкової недостатності. Він підрахував, що цей препарат може бути пов'язаний із більш ніж 430 порушеннями функції печінки, і що хворі мають в 1200 разів більший ризик печінкової недостатності, приймаючи троглітазон. Ендокринолог Джанет Б. Макгілл, яка брала участь у ранніх клінічних випробуваннях троглітазону компанії «Warner-Lambert», написала в листі від 1 березня 2000 року сенатору від штату Массачусетс Едварду М. Кеннеді: «Я вважаю, що компанія… навмисно опустила звіти про токсичність печінки та спотворила серйозні побічні явища, які спостерігалися у пацієнтів під час клінічних досліджень».
21 березня 2000 року FDA вилучила препарат з ринку. Медичний працівник FDA Роберт І. Місбін надав у листі від 3 березня 2000 року до сенатора Джона Ешкрофта вагомі докази того, що троглітазон не є безпечним препаратом. Пізніше FDA пригрозила йому звільненням. На той час цей препарат був пов'язаний із 63 смертями від печінкової недостатності, а продажі компанії «Warner-Lambert» склали понад 2,1 мільярда доларів. У 1998 році препарат коштував 1400 доларів США на рік на одного хворого. Компанія «Pfizer», яка придбала «Warner-Lambert» у лютому 2000 року, повідомила, що вилучення троглітазону коштувало їм 136 мільйонів доларів.
Механізми гепатотоксичності препарату
З моменту вилучення з обігу в 2000 році механізми гепатотоксичності троглітазону були широко вивчені за допомогою різноманітних методів як in vivo, так і in vitro, та обчислювальних методів. Ці дослідження припустили, що гепатотоксичність троглітазону є наслідком комбінації неметаболічних і метаболічних факторів. Неметаболічна токсичність є складною комбінацією взаємодії ліків і білків у печінці та жовчовивідній системі. Спочатку метаболічна токсичність була в основному пов'язана з утворенням реактивного метаболіту з тіазолідиндіонового та хроманового кілець троглітазону. Крім того, висловлено припущення, що утворення реакційноздатних метаболітів хінону та о-хінонметиду відбувається шляхом метаболічного окислення групи ОН хроманового кільця. Детальний квантово-хімічний аналіз метаболічних шляхів для троглітазону показав, що реакційноздатний метаболіт хінону утворюється шляхом окислення групи ОН, але реакційноздатний метаболіт о-хінонметіду утворюється шляхом окислення метильних груп орто- до група ОН хроманового кільця. Це розуміння нещодавно було використано при розробці нових похідних троглітазону з антипроліферативною активністю в клітинних лініях раку молочної залози.
Судові позови
У 2009 році компанія «Pfizer» вирішила всі, крім трьох, 35 тисячі претензій щодо вилученого препарату від діабету троглітазон під торговою маркою «Резулін» на загальну суму близько 750 мільйонів доларів. «Pfizer», яка придбала свого конкурента «Wyeth» майже за 64 мільярди доларів, згідно з судовими документами заплатила близько 500 мільйонів доларів за врегулювання справ «Резуліна», об'єднаних у федеральному суді Нью-Йорка. Компанія також заплатила 250 мільйонів доларів за вирішення позовів до державного суду. У 2004 році вона виділила 955 мільйонів доларів на припинення справ, пов'язаних із троглітазоном.
Примітки
- Fisher, Lawrence (4 листопада 1997). Adverse Diabetes Drug News Sends Warner-Lambert Down. The New York Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (англ.). John Wiley & Sons. с. 450. ISBN .
- Aljada A, Garg R, Ghanim H та ін. (2001). Nuclear factor-kappaB suppressive and inhibitor-kappaB stimulatory effects of troglitazone in obese patients with type 2 diabetes: evidence of an antiinflammatory action?. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 (7): 3250—6. doi:10.1210/jcem.86.7.7564. PMID 11443197.
{{}}: Явне використання «та ін.» у:|author=() (англ.) - Retired Drugs: Failed Blockbusters, Homicidal Tampering, Fatal Oversights (англ.)
- Cohen, J. S. (2006). Risks of troglitazone apparent before approval in USA. Diabetologia. 49 (6): 1454—5. doi:10.1007/s00125-006-0245-0. PMID 16601971. (англ.)
- Henry RR (вересень 1996). Effects of troglitazone on insulin sensitivity. Diabet. Med. 13 (9 Suppl 6): S148—50. doi:10.1002/dme.1996.13.s6.148. PMID 8894499. (англ.)
- Keen H (листопад 1994). Insulin resistance and the prevention of diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 331 (18): 1226—7. doi:10.1056/NEJM199411033311812. PMID 7935664. (англ.)
- Willman, David (20 грудня 2000). NEW FDA: Rezulin Fast-Track Approval and a Slow Withdrawal. The Los Angeles Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Willman, David (4 червня 2000). The Rise and Fall of the Killer Drug Rezulin. The Los Angeles Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Report: FDA Removes Medical Officer. (англ.)
- Avorn, J (2005). Powerful medicines. New York: Vintage books. (англ.)
- Gøtzsche, Peter (2013). Deadly medicines and organised crime : how big pharma has corrupted healthcare. London [u.a.]: Radcliffe Publ. с. 185. ISBN . (англ.)
- Leary, Warren (31 січня 1997). New Class of Diabetes Drug Is Approved. The New York Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Sinclair, Neil (31 липня 1997). Glaxo Wellcome gets approval for Romozin. ICIS News. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- www.accessdata.fda.gov (PDF). (англ.)
- British Broadcasting Corporation (1 грудня 1997). Diabetes drug withdrawn from sale. BBC. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Fisher, Lawrence (17 січня 1998). Drug Makers at Threshold of a New Therapy; With a Dose of Biotechnology, Big Change Is Ahead in the Treatment of Diabetes. The New York Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Diabetes Prevention Research Group (квітень 1999). Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care. 22 (4): 623—634. doi:10.2337/diacare.22.4.623. PMC 1351026. PMID 10189543. (англ.)
- Diabetes Prevention Program Research Group (7 лютого 2002). Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. The New England Journal of Medicine. 346 (6): 393—403. doi:10.1056/NEJMoa012512. PMC 1370926. PMID 11832527. (англ.)
- Gale, Edwin (January 2006). Troglitazone: the lesson that nobody learned?. Diabetologia. 49 (1): 1—6. doi:10.1007/s00125-005-0074-6. PMID 16362281. (англ.)
- Willman, David (16 серпня 2000). FDA's Approval and Delay in Withdrawing Rezulin Probed. The Los Angeles Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Willman, David (10 березня 2000). Fears Grow Over Delay in Removing Rezulin. The Los Angeles Times. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- U.S. Food and Drug Administration. 2000 Safety Alerts for Human Medical Products. U.S. Food and Drug Administration. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Willman, David (17 березня 2000). Physician Who Opposes Rezulin Is Threatened by FDA With Dismissal. Los Angeles Times. (англ.)
- Pfizer. Pfizer Annual Report 2001 (PDF). Pfizer. Процитовано 12 грудня 2012. (англ.)
- Kassahun, Kelem; Pearson, Paul G.; Tang, Wei; McIntosh, Ian; Leung, Kwan; Elmore, Charles; Dean, Dennis; Wang, Regina; Doss, George (1 січня 2001). Studies on the Metabolism of Troglitazone to Reactive Intermediates in Vitro and in Vivo. Evidence for Novel Biotransformation Pathways Involving Quinone Methide Formation and Thiazolidinedione Ring Scission†. Chemical Research in Toxicology. 14 (1): 62—70. doi:10.1021/tx000180q. ISSN 0893-228X. PMID 11170509. (англ.)
- Funk, Christoph; Ponelle, Christiane; Scheuermann, Gerd; Pantze, Michael (1 березня 2001). Cholestatic Potential of Troglitazone as a Possible Factor Contributing to Troglitazone-Induced Hepatotoxicity: In Vivo and in Vitro Interaction at the Canalicular Bile Salt Export Pump (Bsep) in the Rat. Molecular Pharmacology. 59 (3): 627—635. doi:10.1124/mol.59.3.627. ISSN 1521-0111. PMID 11179459. (англ.)
- Dixit, Vaibhav A.; Bharatam, Prasad V. (18 липня 2011). Toxic Metabolite Formation from Troglitazone (TGZ): New Insights from a DFT Study. Chemical Research in Toxicology. 24 (7): 1113—1122. doi:10.1021/tx200110h. ISSN 0893-228X. PMID 21657230. (англ.)
- Masubuchi, Yasuhiro (1 жовтня 2006). Metabolic and non-metabolic factors determining troglitazone hepatotoxicity: a review. Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 21 (5): 347—356. doi:10.2133/dmpk.21.347. ISSN 1347-4367. PMID 17072088. (англ.)
- Salamone, Stéphane; Colin, Christelle; Grillier-Vuissoz, Isabelle; Kuntz, Sandra; Mazerbourg, Sabine; Flament, Stéphane; Martin, Hélène; Richert, Lysiane; Chapleur, Yves (1 травня 2012). Synthesis of new troglitazone derivatives: Anti-proliferative activity in breast cancer cell lines and preliminary toxicological study. European Journal of Medicinal Chemistry. 51: 206—215. doi:10.1016/j.ejmech.2012.02.044. PMID 22409968. (англ.)
- Feeley, Jef (31 березня 2009). Pfizer Ends Rezulin Cases With $205 Million to Spare. Bloomberg. Процитовано 6 квітня 2014. (англ.)
Посилання
- Diabetes Monitor article on troglitazone (англ.)
- (англ.)
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Zauvazhte Vikipediya ne daye medichnih porad Yaksho u vas vinikli problemi zi zdorov yam zvernitsya do likarya Troglitazon angl Troglitazone lat Troglitazonum sintetichnij tabletovanij cukroznizhuyuchij i protizapalnij likarskij zasib klasu tiazolidinedioniv dlya prijomu vseredinu Preparat zastosovuvavsya dlya likuvannya cukrovogo diabetu drugogo tipu Troglitazon buv zapatentovanij u 1983 roci ta shvalenij dlya klinichnogo zastosuvannya u 1997 roci prote piznishe viluchenij z farmacevtichnogo obigu Troglitazon Sistematichna nazva IUPAC RS 5 4 6 hydroxy 2 5 7 8 tetramethylchroman 2 yl methoxy benzyl thiazolidine 2 4 dione Identifikatori Nomer CAS 97322 87 7 Kod ATC A10BG01 PubChem 5591 DrugBank DB00197 Himichni dani Formula C24H27NO5S Mol masa 441 54 g mol SMILES eMolecules amp PubChem Farmakokinetichni dani Biodostupnist ND Metabolizm pechinkovij Period napivrozpadu 16 34 god Vidilennya nirkovij Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti UK US Shlyahi vvedennya peroralnoMehanizm diyiMehanizm diyi troglitazonu yak i inshih preparativ grupi tiazolidinedioniv pioglitazonu i roziglitazonu polyagaye v aktivuvanni receptoriv yaki aktivuyutsya proliferatorom peroksisom Troglitazon ye ligandom yak dlya a receptoriv yaki aktivuyutsya proliferatorom peroksisom tak i bilsh virazheno dlya g receptoriv yaki aktivuyutsya proliferatorom peroksisom Troglitazon takozh mistit a tokoferoyilnij fragment sho nadaye jomu vlastivosti podibnoyi do vitaminu E na dodatok do aktivaciyi PPAR Pokazano sho troglitazon zmenshuye zapalnij proces i jogo zastosuvannya bulo pov yazane zi znizhennyam yadernogo faktora kappa B i suputnim zbilshennyam jogo ingibitora NF kB ye vazhlivim regulyatorom klitinnoyi transkripciyi dlya viroblennya imunnoyi vidpovidi Istoriya rozrobkiTroglitazon rozroblenij u laboratoriyi yaponskoyi kompaniyi U SShA viroblennyam ta marketingom preparatu naprikinci 1990 h rokiv zajmalas kompaniya Parke Davis ale viyavilosya sho vin mozhe sprichiniti farmakologichnu idiosinkraziyu naslidkom yakoyi mozhe stati medikamentoznij gepatit Medichnij pracivnik FDA Dzhon Gerig yan priznachenij dlya ocinki troglitazonu ne rekomenduvav jogo shvalennya cherez potencijnu visoku toksichnist dlya pechinki kompaniya Parke Davis poskarzhilasya na nogo u FDA i Gerig yana zgodom usunuli zi svoyeyi posadi Grupa ekspertiv FDA shvalila troglitazon v sichni 1997 roku Pislya togo yak stalo vidomo pro chastu pobichnu diyu preparatu z boku pechinki u grudni 1997 roku troglitazon bulo vilucheno z rinku Velikoyi Britaniyi U 2000 roci preparat vidklikanij iz farmacevtichnogo rinku SShA a nezabarom pislya cogo i z rinku Yaponiyi Troglitazon ne otrimuvav shvalennya v reshti yevropejskih krayin Troglitazon buv rozroblenij yak pershij protidiabetichnij preparat mehanizm diyi yakogo polyagaye v posilenni chutlivosti do insulinu U toj chas shiroko poshirenoyu bula dumka sho taki preparati usuvayuchi pervinnij metabolichnij defekt pov yazanij z cukrovim diabetom drugogo tipu matimut chislenni perevagi vklyuchayuchi uniknennya riziku gipoglikemiyi pov yazanoyi z viroblennyam insulinu i ranishe rozroblenimi peroralnimi cukroznizhuyuchimi preparatami Krim togo vvazhalosya sho znizhennya rezistentnosti do insulinu potencijno znizit duzhe visokij riven sercevo sudinnih zahvoryuvan pov yazanih z diabetom 31 lipnya 1996 roku kompaniyi Parke Davis Warner Lambert podali troglitazon yak preparat dlya likuvannya diabetu pid torgovoyu nazvoyu Rezulin na rozglyad FDA Medichnij pracivnik Dzhon L Gerig yan priznachenij dlya perevirki preparatu zaznachiv sho preparat potencijno mozhe buti toksichnim dlya pechinki ta sercya i vin postaviv pid sumniv jogo efektivnist u znizhenni rivnya cukru v krovi u doroslih z diabetom rekomenduvavshi ne shvalyuvati preparat Pislya skarg virobnika preparatu 4 listopada 1996 roku Gerig yana usunuli vid rozglyadu preparatu a jogo recenziyu vidaleno FDA Kompaniya zayavila sho yiyi zaperechennya gruntuyutsya na nedorechnih zauvazhennyah recenzenta Predstavniki kompaniyi povidomili v konsultativnomu komiteti sho rizik toksichnosti dlya pechinki pri zastosuvanni preparatu porivnyuvanij z placebo i sho dodatkovi dani inshih doslidzhen pidtverdzhuyut ce Za slovami koli kompaniya nadala ci dodatkovi dani cherez tizhden pislya shvalennya voni pokazali znachno bilshij rizik toksichnosti dlya pechinki 29 sichnya 1997 roku FDA shvalila troglitazon a v aptekah vin z yavivsya naprikinci bereznya U toj chas direktor FDA doktor Solomon Sobel yakij kuruvav liki vid diabetu skazav v interv yu New York Times sho pobichni efekti troglitazonu buli ridkisnimi ta vidnosno legkimi Kompaniya Glaxo Wellcome otrimala shvalennya na prodazh troglitazonu pid torgovoyu nazvoyu Romozin u lipni 1997 roku Pislya povidomlen pro raptovu poyavu pechinkovoyi nedostatnosti u hvorih yaki otrimuvali preparat kompaniya Parke Davis i FDA dodali poperedzhennya do instrukciyi preparatu sho pri jogo zastosuvanni neobhidnij shomisyachnij monitoring rivnya pechinkovih fermentiv Glaxo Wellcome yaka otrimala licenziyu na preparat vid yaponskoyi kompaniyi Sankyo i prodavala jogo v Britaniyi z 1 zhovtnya 1997 roku viluchiv troglitazon z rinku Britaniyi 1 grudnya 1997 roku 17 travnya 1998 roku 55 richna hvora na im ya Odri LaRyu Dzhons pomerla vid gostroyi pechinkovoyi nedostatnosti pislya prijomu troglitazonu Vazhlivo te sho vona perebuvala pid pilnim naglyadom likariv Nacionalnogo institutu ohoroni zdorov ya SShA yak uchasnicya doslidzhennya profilaktiki diabetu Nacionalnogo institutu diabetu ta zahvoryuvan organiv travlennya ta nirok Ce postavilo pid sumniv efektivnist strategiyi monitoringu 4 chervnya nacionalnij institut zdorov ya virishiv viklyuchiti troglitazon z doslidzhennya Epidemiolog FDA Devid Dzh Grem yakomu bulo dorucheno ociniti preparat 26 bereznya 1999 roku poperediv pro nebezpeku jogo vikoristannya ta dijshov visnovku sho sposterezhennya za hvorimi ne ye efektivnim dlya poperedzhennya pechinkovoyi nedostatnosti Vin pidrahuvav sho cej preparat mozhe buti pov yazanij iz bilsh nizh 430 porushennyami funkciyi pechinki i sho hvori mayut v 1200 raziv bilshij rizik pechinkovoyi nedostatnosti prijmayuchi troglitazon Endokrinolog Dzhanet B Makgill yaka brala uchast u rannih klinichnih viprobuvannyah troglitazonu kompaniyi Warner Lambert napisala v listi vid 1 bereznya 2000 roku senatoru vid shtatu Massachusets Edvardu M Kennedi Ya vvazhayu sho kompaniya navmisno opustila zviti pro toksichnist pechinki ta spotvorila serjozni pobichni yavisha yaki sposterigalisya u paciyentiv pid chas klinichnih doslidzhen 21 bereznya 2000 roku FDA viluchila preparat z rinku Medichnij pracivnik FDA Robert I Misbin nadav u listi vid 3 bereznya 2000 roku do senatora Dzhona Eshkrofta vagomi dokazi togo sho troglitazon ne ye bezpechnim preparatom Piznishe FDA prigrozila jomu zvilnennyam Na toj chas cej preparat buv pov yazanij iz 63 smertyami vid pechinkovoyi nedostatnosti a prodazhi kompaniyi Warner Lambert sklali ponad 2 1 milyarda dolariv U 1998 roci preparat koshtuvav 1400 dolariv SShA na rik na odnogo hvorogo Kompaniya Pfizer yaka pridbala Warner Lambert u lyutomu 2000 roku povidomila sho viluchennya troglitazonu koshtuvalo yim 136 miljoniv dolariv Mehanizmi gepatotoksichnosti preparatuZ momentu viluchennya z obigu v 2000 roci mehanizmi gepatotoksichnosti troglitazonu buli shiroko vivcheni za dopomogoyu riznomanitnih metodiv yak in vivo tak i in vitro ta obchislyuvalnih metodiv Ci doslidzhennya pripustili sho gepatotoksichnist troglitazonu ye naslidkom kombinaciyi nemetabolichnih i metabolichnih faktoriv Nemetabolichna toksichnist ye skladnoyu kombinaciyeyu vzayemodiyi likiv i bilkiv u pechinci ta zhovchovividnij sistemi Spochatku metabolichna toksichnist bula v osnovnomu pov yazana z utvorennyam reaktivnogo metabolitu z tiazolidindionovogo ta hromanovogo kilec troglitazonu Krim togo vislovleno pripushennya sho utvorennya reakcijnozdatnih metabolitiv hinonu ta o hinonmetidu vidbuvayetsya shlyahom metabolichnogo okislennya grupi ON hromanovogo kilcya Detalnij kvantovo himichnij analiz metabolichnih shlyahiv dlya troglitazonu pokazav sho reakcijnozdatnij metabolit hinonu utvoryuyetsya shlyahom okislennya grupi ON ale reakcijnozdatnij metabolit o hinonmetidu utvoryuyetsya shlyahom okislennya metilnih grup orto do grupa ON hromanovogo kilcya Ce rozuminnya neshodavno bulo vikoristano pri rozrobci novih pohidnih troglitazonu z antiproliferativnoyu aktivnistyu v klitinnih liniyah raku molochnoyi zalozi Sudovi pozoviU 2009 roci kompaniya Pfizer virishila vsi krim troh 35 tisyachi pretenzij shodo viluchenogo preparatu vid diabetu troglitazon pid torgovoyu markoyu Rezulin na zagalnu sumu blizko 750 miljoniv dolariv Pfizer yaka pridbala svogo konkurenta Wyeth majzhe za 64 milyardi dolariv zgidno z sudovimi dokumentami zaplatila blizko 500 miljoniv dolariv za vregulyuvannya sprav Rezulina ob yednanih u federalnomu sudi Nyu Jorka Kompaniya takozh zaplatila 250 miljoniv dolariv za virishennya pozoviv do derzhavnogo sudu U 2004 roci vona vidilila 955 miljoniv dolariv na pripinennya sprav pov yazanih iz troglitazonom PrimitkiFisher Lawrence 4 listopada 1997 Adverse Diabetes Drug News Sends Warner Lambert Down The New York Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Fischer Jnos Ganellin C Robin 2006 Analogue based Drug Discovery angl John Wiley amp Sons s 450 ISBN 9783527607495 Aljada A Garg R Ghanim H ta in 2001 Nuclear factor kappaB suppressive and inhibitor kappaB stimulatory effects of troglitazone in obese patients with type 2 diabetes evidence of an antiinflammatory action J Clin Endocrinol Metab 86 7 3250 6 doi 10 1210 jcem 86 7 7564 PMID 11443197 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka angl Retired Drugs Failed Blockbusters Homicidal Tampering Fatal Oversights angl Cohen J S 2006 Risks of troglitazone apparent before approval in USA Diabetologia 49 6 1454 5 doi 10 1007 s00125 006 0245 0 PMID 16601971 angl Henry RR veresen 1996 Effects of troglitazone on insulin sensitivity Diabet Med 13 9 Suppl 6 S148 50 doi 10 1002 dme 1996 13 s6 148 PMID 8894499 angl Keen H listopad 1994 Insulin resistance and the prevention of diabetes mellitus N Engl J Med 331 18 1226 7 doi 10 1056 NEJM199411033311812 PMID 7935664 angl Willman David 20 grudnya 2000 NEW FDA Rezulin Fast Track Approval and a Slow Withdrawal The Los Angeles Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Willman David 4 chervnya 2000 The Rise and Fall of the Killer Drug Rezulin The Los Angeles Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Report FDA Removes Medical Officer angl Avorn J 2005 Powerful medicines New York Vintage books angl Gotzsche Peter 2013 Deadly medicines and organised crime how big pharma has corrupted healthcare London u a Radcliffe Publ s 185 ISBN 9781846198847 angl Leary Warren 31 sichnya 1997 New Class of Diabetes Drug Is Approved The New York Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Sinclair Neil 31 lipnya 1997 Glaxo Wellcome gets approval for Romozin ICIS News Procitovano 12 grudnya 2012 angl www accessdata fda gov PDF angl British Broadcasting Corporation 1 grudnya 1997 Diabetes drug withdrawn from sale BBC Procitovano 12 grudnya 2012 angl Fisher Lawrence 17 sichnya 1998 Drug Makers at Threshold of a New Therapy With a Dose of Biotechnology Big Change Is Ahead in the Treatment of Diabetes The New York Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Diabetes Prevention Research Group kviten 1999 Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes Diabetes Care 22 4 623 634 doi 10 2337 diacare 22 4 623 PMC 1351026 PMID 10189543 angl Diabetes Prevention Program Research Group 7 lyutogo 2002 Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin The New England Journal of Medicine 346 6 393 403 doi 10 1056 NEJMoa012512 PMC 1370926 PMID 11832527 angl Gale Edwin January 2006 Troglitazone the lesson that nobody learned Diabetologia 49 1 1 6 doi 10 1007 s00125 005 0074 6 PMID 16362281 angl Willman David 16 serpnya 2000 FDA s Approval and Delay in Withdrawing Rezulin Probed The Los Angeles Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl Willman David 10 bereznya 2000 Fears Grow Over Delay in Removing Rezulin The Los Angeles Times Procitovano 12 grudnya 2012 angl U S Food and Drug Administration 2000 Safety Alerts for Human Medical Products U S Food and Drug Administration Procitovano 12 grudnya 2012 angl Willman David 17 bereznya 2000 Physician Who Opposes Rezulin Is Threatened by FDA With Dismissal Los Angeles Times angl Pfizer Pfizer Annual Report 2001 PDF Pfizer Procitovano 12 grudnya 2012 angl Kassahun Kelem Pearson Paul G Tang Wei McIntosh Ian Leung Kwan Elmore Charles Dean Dennis Wang Regina Doss George 1 sichnya 2001 Studies on the Metabolism of Troglitazone to Reactive Intermediates in Vitro and in Vivo Evidence for Novel Biotransformation Pathways Involving Quinone Methide Formation and Thiazolidinedione Ring Scission Chemical Research in Toxicology 14 1 62 70 doi 10 1021 tx000180q ISSN 0893 228X PMID 11170509 angl Funk Christoph Ponelle Christiane Scheuermann Gerd Pantze Michael 1 bereznya 2001 Cholestatic Potential of Troglitazone as a Possible Factor Contributing to Troglitazone Induced Hepatotoxicity In Vivo and in Vitro Interaction at the Canalicular Bile Salt Export Pump Bsep in the Rat Molecular Pharmacology 59 3 627 635 doi 10 1124 mol 59 3 627 ISSN 1521 0111 PMID 11179459 angl Dixit Vaibhav A Bharatam Prasad V 18 lipnya 2011 Toxic Metabolite Formation from Troglitazone TGZ New Insights from a DFT Study Chemical Research in Toxicology 24 7 1113 1122 doi 10 1021 tx200110h ISSN 0893 228X PMID 21657230 angl Masubuchi Yasuhiro 1 zhovtnya 2006 Metabolic and non metabolic factors determining troglitazone hepatotoxicity a review Drug Metabolism and Pharmacokinetics 21 5 347 356 doi 10 2133 dmpk 21 347 ISSN 1347 4367 PMID 17072088 angl Salamone Stephane Colin Christelle Grillier Vuissoz Isabelle Kuntz Sandra Mazerbourg Sabine Flament Stephane Martin Helene Richert Lysiane Chapleur Yves 1 travnya 2012 Synthesis of new troglitazone derivatives Anti proliferative activity in breast cancer cell lines and preliminary toxicological study European Journal of Medicinal Chemistry 51 206 215 doi 10 1016 j ejmech 2012 02 044 PMID 22409968 angl Feeley Jef 31 bereznya 2009 Pfizer Ends Rezulin Cases With 205 Million to Spare Bloomberg Procitovano 6 kvitnya 2014 angl PosilannyaDiabetes Monitor article on troglitazone angl angl