Севофлуран інгаляційний анестетик що часто використовується для ввідного наркозу через його фармакокінетичні властивості

Севофлуран — інгаляційний анестетик, що часто використовується для ввідного наркозу через його фармакокінетичні властивості і відсутність подразнювальної дії на (дихальні шляхи).


Севофлуран
Систематизована назва за IUPAC
1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(фторометокси)пропан
Класифікація
ATC-код	AB08
PubChem	5206
CAS	28523-86-6
DrugBank	DB01236
Хімічна структура
Формула	C₄H₃F₇O
Мол. маса	200,055 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність	НД
Метаболізм	печінкою, незначний
Період напіввиведення	15-23 год
Екскреція	легенями, із видихуваним повітрям
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата	СЕВОФЛУРАН, «Пірамал Крітікал Кер Інк», США UA/9979/01/01 29.12.2015 - 29.12.2020
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата	СЕВОРАН, «Аесіка Квінборо Лтд», Велика Британія, «Еббві С.р.л.», Італія UA/4139/01/01 29.12.2015 - 29.12.2020

Історія

Севофлуран був вперше синтезований в 1968 році Бернардом Реганом («Baxter Travenol Laboratories Inc.», штат Іллінойс; з 1988 року «Baxter International Inc.») при дослідженні ряду галометилових поліфтороізопропілових естерів. Перші дані про нього були опубліковані в 1971 році. Перше клінічне випробування на добровольцях датується 1981 роком; незважаючи на позитивні результати, подальші клінічні дослідження севофлурану були відстрочені з огляду на те, що в той час інший інгаляційний анестетик, ізофлуран, який перебував на третій фазі клінічних випробувань, мав більш високий комерційний потенціал зважаючи на низку причин. Серед них — нестійкість севофлурану при контакті з натронним вапном, що використовується для поглинання СО₂ в апаратах з напівзакритим контуром, а також більш високий рівень його біотрансформації в порівнянні з ізофлураном. «Baxter Travenol» продала права на севофлуран компанії «Anaquest» («Ohmeda» / BOC); та, в свою чергу, перепродала їх японській компанії «Maruishi». «Maruishi» продовжила дослідження, і в травні 1990 року севофлуран почав випускатися в Японії і застосовуватися в клінічній практиці.

Використання в медичній практиці

Севофлуран — один з найбільш часто використовуваних інгаляційних анестетиків, в тому числі в педіатричній практиці. Його дія розвивається швидко, він не подразнює дихальні шляхи, а також не має запаху, тому підходить для ввідного наркозу. Севофлуран також використовується для загальної анестезії при проведенні кесаревого розтину; безпеку його застосування при природних пологах не досліджена.

Фізичні властивості

При кімнатній температурі і нормальному атмосферному тиску являє собою безбарвну летючу рідину з солодким запахом. При стандартних умовах не реагує з киснем, незаймистий, невибухонебезпечний.

Властивість	Значення
Молярна маса	200.05 г / моль
Температура кипіння (при тиску 760 мм рт. ст.)	58,6 ⁰С
Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК)	2,05 об.%
Тиск пари при 20 °C	157 мм рт. ст.
Тиск пари при 25 °C	197 мм рт. ст.
Тиск пари при 36 °C	317 мм рт. ст.
Коефіцієнти розподілу при 37 °C:
Кров / газ	0,63-0,69
Вода / газ	0,36
Масло / газ	47-54
Мозок / газ	1,15

Механізм дії

Точний механізм дії загальних анестетиків поки невідомий. Протягом 20 століття висувалося безліч теорій; вони будувалися на концепції про те, що всі анестетики діють за одним загальним механізмом (унітарні теорії). Провідна теорія передбачала, що ці сполуки змінюють властивості клітинних мембран, розчиняючись в них. Це припущення ґрунтується на правилі Овертон-Мейера, встановленому експериментальним шляхом. Воно свідчить, що існує прямо пропорційна залежність між коефіцієнтом розчинності масло / газ і мінімальною альвеолярною концентрацією. Однак в даний час унітарні теорії втратили актуальність; домінує концепція про те, що кожен анестетик має певний набір молекулярних і рецепторних мішеней в різних відділах головного мозку. Зокрема, експериментальні дані свідчать про те, що севофлуран є антагоністом NMDA-рецепторів, агоністом гліцинових рецепторів, а також пригнічує 5НТ-3 рецептори і Н-холінорецептори.

Фармакокінетика

Мінімальна альвеолярна концентрація (МАК) севофлурану знижується зі збільшенням віку пацієнта. Так, для пацієнтів віком 25-40 років вона становить 2.1 % в кисні або 1.1 % з 65 % N₂O / 35 % кисню; у віці 40-60 років вона знижується до 1.7 % в кисні або 0.9 % з 65 % N₂O / 35 % кисню. З огляду на низьку розчинність севофлурану в крові, МАК досягається дуже швидко. Дія настає через 2-3 хвилини.Метаболізм севофлурану відбувається в печінці за участю цитохрому P450 2E1. Близько 5 % всієї дози піддається трансформації. При цьому утворюється гексафторізопропанол і іон фтору. Метаболізм севофлурану прискорюється індукторами P450 2E1 фенобарбіталом, етанолом, ізоніазидом, що може привести до підвищення концентрації неорганічного фтору в крові. Гексафторізопропанол потім піддається кон'югації з глюкуроновою кислотою і виводиться з сечею. Аніон фтору також виводиться з сечею; близько 50 % фтору, що утворився, захоплюється кістковою тканиною.

Токсичність

Сполука А

Севофлуран може піддаватися розпаду при контакті з основними адсорбентами СО₂ (зокрема, натронним вапном): втрачаючи HF, перетворюється на пентафторізопропенілфторметиловий ефір — сполуку А; утворюється також незначна кількість сполуки В — пентафторометоксиізопропілфторметилового ефіру. Інтенсивність розпаду севофлурана залежить від температури: чим вона вища, тим вище рівень розпаду. Подальше дефторування призводить до утворення сполук C, D і E.

Вплив на нервову систему

Севофлуран, як і інші препарати для загальної анестезії, може володіти нейротоксічностю і негативно позначатися на розвитку нервової системи при застосуванні у дітей. Дослідження на мишах виявили нейротоксичний ефект, що прямо залежить від дози і часу впливу анестетика. У мишей вплив севофлурану індукує апоптоз нейронів гіпокампу, пригнічує нейрогенез і негативно впливає на процеси навчання і довготривалу пам'ять, проте в експериментах на макаках не було виявлено токсичних ефектів цього препарату.

Побічні ефекти

Застосування севофлурану в фазі індукції може викликати такі побічні ефекти, як брадикардія, гіпотензія, ларингоспазм і обструкція дихальних шляхів. Під час фази підтримки і в післяопераційний період можуть спостерігатися гіпотонія, підвищення або зниження частоти серцевих скорочень, сонливість, запаморочення, нудота, блювота, кашель. У людей з генетичною схильністю під впливом севофлурану може виникнути злоякісна гіпертермія — гіперметаболичний розлад, що маніфестує раптовим підвищенням температури тіла, рабдоміолізом, тахікардією, ацидозом і гіперкаліємією.

Протипоказання

Севофлуран не може застосовуватися у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до севофлурану або іншого галогенованого інгаляційного анестетика, а також з відомою або можливою схильністю до злоякісної гіпертермії.

Примітки

МАК — така альвеолярна концентрація анестетика, яка забезпечує відсутність реакції на стандартний хірургічний стимул (розріз шкіри) у 50 % хворих при тиску 760 мм рт. ст.

Джерела

Державний реєстр лікарських засобів України
Vacanti, Charles A.; Sikka, Pankaj K.; Urman, Richard D.; Dershwitz, Mark; Segal, B. Scott, ред. (2011). Essential Clinical Anesthesia. NY, USA: Cambridge University Press. с. 214-216. ISBN .
Wilson, Mark R. (2005). Baxter Travenol Laboratories Inc. The Electronic Encyclopedia of Chicago. Процитовано 02 січня 2017.
Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic (PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435—445.
Holaday, D.A.; Smith, F.R. (1981). Clinical characteristics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunteers. Anesthesiology. 54 (2): 100—106.
Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448-460, 672. ISBN .
Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). Whatever happened to sevoflurane?. Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207—209.
FDA Professional Drug Information on Sevoflurane. Drugs.com. Процитовано 02 січня 2017.
Brunton, Laurence L.; Chabner, Bruce A.; Knollmann, Björn C. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, United States: McGraw-Hill. с. 540-548. ISBN .
Frank, N.P. (2006). Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of Pharmacology. 147: S72—S81. doi:10.1038/sj.bjp.0706441.
Bronsan, Robert J.; Thiesen, R. (2012). Increased NMDA receptor inhibition at an increased Sevoflurane MAC. BMC Anesthesiology. 12 (9). doi:10.1186/1471-2253-12-9.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Eckle, V.S. та ін. (2013). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn. PLoS One. 8 (4). doi:10.1371/journal.pone.0060286. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Hang, L.H. та ін. (2010). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn (PDF). Pharmacologocal Reports. 62 (4): 621—626. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Suzuki, T. та ін. (2002). The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on human-cloned 5-hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes. Anesthesiology. 96 (3): 699—709. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Yan, S.; Dai, T.J.; Zeng, Y.M. (2009). Nicotinic acetylcholine receptors mediate the hypnotic and analgesic effects of emulsified inhalation anesthetics. Fundamental Clinical Pharmacology. 23 (2): 235—240. doi:10.1111/j.1472-8206.2008.00657.x. {{}}: Перевірте значення |doi= ()
Cunningham, D.D.; Webster, J.; Mayoral, J.; Grabenkort, R.W. (1996). Sevoflurane degradation to compound A in anaesthesia breathing systems. British Journal of Anaesthesia. 118 (1): 537—543. doi:10.1093/bja/77.4.537.
Jevtovic-Todorovic, V. та ін. (2015). Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity: an expert group report and statement based on the BJA Salzburg Seminar. British Journal of Anaesthesia. 111 (2): 143—151. doi:10.1093/bja/aet177. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Xiao, H. та ін. (2016). Learning, memory and synaptic plasticity in hippocampus in rats exposed to sevoflurane. International Journal of Developmental Neuroscience. 48: 38—49. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Chung, W. та ін. (2015). Sevoflurane exposure during the neonatal period induces long-term memory impairment but not autism-like behaviors. Paediatric Anaesthesia. 25 (10): 1033—1045. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Song, Q. та ін. (2015). Sevoflurane induces neurotoxicity in young mice through FAS/FASL signaling. Genetics and Molecular Research. 14 (4): 18059—18068. doi:10.4238/2015.December.22.32. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Zhou, L. та ін. (2015). Neonatal exposure to sevoflurane may not cause learning and memory deficits and behavioral abnormality in the childhood of Cynomolgus monkeys. Scientific Reports. 5: 11145. doi:10.1038/srep11145. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()
Rosenberg, Н. та ін. (2015). Malignant hyperthermia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 10 (93). doi:10.1186/s13023-015-0310-1. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[16] МАК — така альвеолярна концентрація анестетика, яка забезпечує відсутність реакції на стандартний хірургічний стимул (розріз шкіри) у 50 % хворих при тиску 760 мм рт. ст.

[1] Державний реєстр лікарських засобів України

[ref2-2] Vacanti, Charles A.; Sikka, Pankaj K.; Urman, Richard D.; Dershwitz, Mark; Segal, B. Scott, ред. (2011). Essential Clinical Anesthesia. NY, USA: Cambridge University Press. с. 214-216. ISBN .

[3] Wilson, Mark R. (2005). Baxter Travenol Laboratories Inc. The Electronic Encyclopedia of Chicago. Процитовано 02 січня 2017.

[ref4-4] Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic (PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435—445.

[5] Holaday, D.A.; Smith, F.R. (1981). Clinical characteristics and biotransformation of sevoflurane in healthy human volunteers. Anesthesiology. 54 (2): 100—106.

[ref6-6] Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448-460, 672. ISBN .

[7] Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). Whatever happened to sevoflurane?. Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207—209.

[ref8-8] FDA Professional Drug Information on Sevoflurane. Drugs.com. Процитовано 02 січня 2017.

[ref9-9] Brunton, Laurence L.; Chabner, Bruce A.; Knollmann, Björn C. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, United States: McGraw-Hill. с. 540-548. ISBN .

[10] Frank, N.P. (2006). Molecular targets underlying general anaesthesia. British Journal of Pharmacology. 147: S72—S81. doi:10.1038/sj.bjp.0706441.

[11] Bronsan, Robert J.; Thiesen, R. (2012). Increased NMDA receptor inhibition at an increased Sevoflurane MAC. BMC Anesthesiology. 12 (9). doi:10.1186/1471-2253-12-9.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[12] Eckle, V.S. та ін. (2013). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn. PLoS One. 8 (4). doi:10.1371/journal.pone.0060286. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[13] Hang, L.H. та ін. (2010). Opposing actions of sevoflurane on GABAergic and glycinergic synaptic inhibition in the spinal ventral horn (PDF). Pharmacologocal Reports. 62 (4): 621—626. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[14] Suzuki, T. та ін. (2002). The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on human-cloned 5-hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes. Anesthesiology. 96 (3): 699—709. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[15] Yan, S.; Dai, T.J.; Zeng, Y.M. (2009). Nicotinic acetylcholine receptors mediate the hypnotic and analgesic effects of emulsified inhalation anesthetics. Fundamental Clinical Pharmacology. 23 (2): 235—240. doi:10.1111/j.1472-8206.2008.00657.x. {{}}: Перевірте значення |doi= ()

[17] Cunningham, D.D.; Webster, J.; Mayoral, J.; Grabenkort, R.W. (1996). Sevoflurane degradation to compound A in anaesthesia breathing systems. British Journal of Anaesthesia. 118 (1): 537—543. doi:10.1093/bja/77.4.537.

[18] Jevtovic-Todorovic, V. та ін. (2015). Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity: an expert group report and statement based on the BJA Salzburg Seminar. British Journal of Anaesthesia. 111 (2): 143—151. doi:10.1093/bja/aet177. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[19] Xiao, H. та ін. (2016). Learning, memory and synaptic plasticity in hippocampus in rats exposed to sevoflurane. International Journal of Developmental Neuroscience. 48: 38—49. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[20] Chung, W. та ін. (2015). Sevoflurane exposure during the neonatal period induces long-term memory impairment but not autism-like behaviors. Paediatric Anaesthesia. 25 (10): 1033—1045. doi:10.1016/j.ijdevneu.2015.11.001. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[21] Song, Q. та ін. (2015). Sevoflurane induces neurotoxicity in young mice through FAS/FASL signaling. Genetics and Molecular Research. 14 (4): 18059—18068. doi:10.4238/2015.December.22.32. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[22] Zhou, L. та ін. (2015). Neonatal exposure to sevoflurane may not cause learning and memory deficits and behavioral abnormality in the childhood of Cynomolgus monkeys. Scientific Reports. 5: 11145. doi:10.1038/srep11145. {{}}: Перевірте значення |doi= (); Явне використання «та ін.» у: |last2= ()

[23] Rosenberg, Н. та ін. (2015). Malignant hyperthermia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 10 (93). doi:10.1186/s13023-015-0310-1. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |last2= ()Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()