Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Мускаринові рецептори являють собою (разом з нікотиновими) один з двох класів ацетилхолінових рецепторів. Цей клас рецепторів селективно активується алкалоїдом мускарином з гриба Мухомор червоний (Amanita muscaria), і блокується алкалоїдами — такими як атропін та скополамін. Мускаринові рецептори беруть участь в проведенні ацетилхолін-залежних нервових сигналів в синапсах ЦНС, автономних гангліїв, гладкої мускулатури, та інших систем, яким притаманна парасимпатична іннервація.
Мускаринові рецептори є представниками родини G-білокспряжених рецепторів. З 1986 по 1990 рік було виділено генетичні послідовності, що кодують кілька типів мускаринових рецепторів (загалом 5, що позначаються сполученнями М1-М5). Різниця між цими типами полягає в розподілі в організмі, фармакологічних властивостях, та шляхах передачі нервового сигналу. Така гетерогенність підвищує імовірність селективного збудження мозку та інших органів; відповідно, фармакологія мускаринових рецепторів є об'єктом інтенсивних досліджень.
Структура
Мускариновий рецептор будь-якого типу складається з єдиного поліпептидного ланцюгу довжиною 440—540 залишків амінокислот, з зовнішньоклітинним N-кінцем та внутрішньоклітинним C-кінцем. Гідропатичний аналіз амінокислотної послідовності виявив сім відрізків довжиною 20-24 залишки, котрі формують спиралевидні структури, що пронизують клітинну мембрану нейрону. Амінокислотна послідовність у цих відрізках є дуже консервативною (більш ніж 90 % збіг) у всіх п'яти типів мускаринових рецепторів. Між п'ятим та шостим доменами, що пронизують мембрану, знаходиться велика внутрішньоклітинна петля, що є дуже варіативною за своїм складом та розміром у різних типів рецептору. На третій внутрішньоклітинній петлі, а також на C-кінці рецепторної молекули, розташовані кілька послідовних відрізків, на яких відбувається фосфорилювання при передачі нервового імпульсу. Залишки цистеїну, один з яких розташований поблизу третього трансмембранного сегменту, а інший — в середині другої зовнішньоклітинної петлі, зв'язані дисульфідним містком (див. рисунок). В роботі Zeng and Wess (2000) було продемонстровано, що мускаринові рецептори типу М3 утворюють на поверхні нервової клітини зв'язані дисульфідними містками димери. На зовнішньоклітинному N-термінальному домені виявлено від двох до чотирьох (залежно від типу рецептору) місць N-глікозиляції, завдяки яким до 25 % маси рецептору можуть складати олігосахариди.
Завдяки мутаційному аналізу були виявлені ділянки на рецепторній молекулі, що залучені в процес зв'язування ліганду та G-білків. Ацетилхолін зв'язується з ділянкою, що знаходиться в складці, сформованій спірально закрученими трансмембранними доменами. Залишок аспартату в третьому трансмембранному домені бере участь у іонній взаємодії з четвертинним азотом ацетилхоліну, в той час як послідовності залишків тірозину та треоніну, розташовані в трансмембранних сегментах приблизно на третині відстані від поверхні мембрани, формують водневі зв'язки з мускарином та його похідними. Згідно з результатами фармакологічних досліджень, сайт зв'язування антагоністів перекриває сайт, з яким зв'язується ацетилхолін, але на додаток залучає до свого складу гідрофобні ділянки білкової молекули рецептору та навколишньої клітинної мембрани. Мускаринові рецептори, окрім того, містять сайт (або сайти), завдяки яким відбувається алостерична регуляція рецепторної відповіді великою кількістю сполук, зокрема , який знижує ступінь дисоціації холінергічних лігандів. Сайт зв'язування галаміну включає шостий трансмембранний домен, а також третю зовнішньоклітинну петлю.
Велика кількість ділянок даного рецептору бере участь у взаємодії з передаючими G-білками. Це особливо стосується структур другої внутрішньоклітинної петлі та N- і С-термінальних відрізків третьої внутрішньоклітинної петлі. Десенситизація мускаринових рецепторів, імовірно, викликає фосфорилювання треонінових залишків на С-термінальному відрізку рецепторної молекули, а також на кількох ділянках третьої внутрішньоклітинної петлі.
Функції
Мускаринові рецептори несуть цілий набір різноманітних фізіологічних функцій. Зокрема, вони представлені в автономних гангліях та постгангліозних волокнах, що відходять від цих гангліїв до органів — мішеней. Таким чином, мускаринові рецептори опиняються залученими до передачі та модуляції таких парасимпатичних ефектів, як скорочення гладкої мускулатури, розширення судин, зниження частоти скорочення серця, та секреція в залозах.
В ЦНС холінергічні волокна, до складу яких входять інтернейрони з мускариновими синапсами, локалізовані в корі головного мозку, ядрах стовбура мозку, гіпокампі, стріатумі та в меншій кількості — в багатьох інших регіонах. Центральні мускаринові рецептори завдають вплив на регуляцію сну, уваги, навчання та пам'яті. Менш важливими функціональними характеристиками даних рецепторів є участь у регуляції рухів кінцівок, анальгезії та регуляції температури тіла.
Рецептори типу М2 та М4 можуть зустрічатись на пресинаптичних мембранах і регулювати вивільнення медіатору в синапсі; але в основному мускаринові рецептори типів М2 та М4 є постсинаптичними.
Рецептори типу М1 беруть участь у регуляції проведення калієвих каналів, агоніст-індукованих судом, та у придушенні повільних, вольт-незалежних кальцієвих струмів. Рецептори типу М2 беруть участь у формуванні явища брадикардії, скороченні гладкої мускулатури шлунку, сечового міхуру та трахеї. Рецептори типу М3 долучаються до секреції слини, скороченні зіниць та скороченні жовчного міхуру. Рецептори типу М4 залучені в процеси регулювання деяких аспектів локомоторної активності (включаючи модуляцію моторних ефектів дофаміну).
Проведення нервових сигналів
Мускаринові рецептори здатні змінювати активність клітин, на яких вони розташовані, задопомогою великої кількості шляхів передачі сигналу. Активація біохімічних шляхів передачі нервового імпульсу відбувається залежно від природи та кількості рецепторного підтипу, ефекторних молекул, а також протеїн-кіназ, що експресуються в даній тканині та можливості взаємного впливу між різними ланцюгами передачі нервових сигналів. Непарні номери рецепторних підтипів, М1, М3 та М5, ефективно взаємодіють з коклюш-токсин — нечутливими G-білками родини Gq/G11, стимулюючи фосфоліпазу С (β-підтип). Фосфоліпаза С вивільняє вторинний месенджер, діацилгліцерол та інозитол-трифосфат, з фосфатіділінозитолу. Діацилгліцерол активує протеїн-кіназу С, в той час як інозитол-трифосфат вивільняє Са2+ з внутрішньоклітинних резервуарів. Парні номери рецепторних підтипів інгібують аденізат-циклази, залучаючи до цього процесу G-білки підтипу Gi.
Ця проста класифікація була нещодавно розширена завдяки відкриттю передавальних шляхів, до яких залучені додаткові протеїни, включаючи βγ-субодиниці G-білків, а також вторинні ефекти взаємодії між різними шляхами передачі сигналу. Стимуляція мускаринових рецепторів активує велику кількість як деполяризуючих, так і гіперполяризуючих струмів завдяки прямим та опосередкованим механізмам впливу. Загалом, мускарин-чутлива передача сигналів регулюються за допомогою агоніст-індукованої фосфориляції (Lee et al., 2000; Roseberry and Hosey, 2001; Schlador et al., 2000). В той же час миші, в організмі яких спостерігається дефіцит кінази-5 рецепторів, сполучених з G-білками, демонструють підвищену-чутливість до мускарину Gaineldinov et al., 1999).
Література
Bymaster FP, Carter PA, Zhang L, Falcone JF, et al. (2001): Investigations into the physiological role of muscarinic M2 and M4 muscarinic and M4 receptor subtypes using receptor knockout mice. Life Sci 68:2473-2479.
Gainetdinov RR, Bohn LM, Walker JKL, Laporte SA, et al. (1999): Muscarinic supersensitivity and impaired receptor desensitization in G protein-coupled receptor kinase 5-deficient mice. Neuron 24:1029-1036.
Gomeza J, Zhang L, Kostenis E, Felder C, et al. (1999): Enhancement of D1 dopamine receptor-mediated locomotor stimulation in M(4) muscarinic acetylcholine knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 96:12222-12223
Gomeza J, Zhang L, Kostenis E, Felder CC, et al. (2001): Generation and pharmacological analysis of M2 and M4 muscarinic receptor knockout mice. Life Sci 68:2457-2466.
Hamilton SE, Hardouin SN, Anagnostaras SG, Murphy GG, et al. (2001): Alteration of cardiovascular and neuronal function in M1 knockout mice. Life Sci 68:2489-2493.
Hamilton SE, Nathanson NM (2001): The M1 receptor is required for muscarinic activation of mitogen-activated protein (MAP) kinase in murine cerebral cortical neurons. J Biol Chem 276:15850-15853.
Klett CP, Bonner TI (1999): Identification and characterization of the rat M1 muscarinic receptor promoter. J Neurochem 72:900-909.
Lee KB, Ptasienski JA, Bünemann M, Hosey MM (2000): Acidic amino acids flanking phosphorylation sites in the M2 muscarinic receptor regulate receptor phosphorylation, internalization, and interaction with arrestins. J Biol Chem 275:35767-35777.
Matsui M, Motomura D, Karasawa H, Fujikawa T, et al. (2000): Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the M3 subtype. Proc Natl Acad Sci USA 97:9579-9584.
Mieda M, Haga T, Saffen DW (1996): Promoter region of the rat M4 muscarinic acetylcholine receptor gene contains a cell type-specific silencer element. J Biol Chem 271:5177-5182.
Mieda M, Haga T, Saffen DW (1997): Expression of the rat m4 muscarinic acetylcholine receptor gene is regulated by the neuron-restrictive silencer element/repressor element 1. J Biol Chem 272:5854-5860.
Miyakawa T, Yamada M, Duttaroy A, Wess J (2001): Hyperactivity and intact hippocampus-dependent learning in mice lacking the M1 muscarinic acetylcholine receptor. J Neurosci 21:5239-5250.
Nathanson NM (2000): A multiplicity of muscarinic mechanisms: Enough signaling pathways to take your breath away. Proc Natl Acad Sci USA 97:6245-6247.
Roseberry AG, Hosey MM (2001): Internalization of the M2 muscarinic acetylcholine receptor proceeds through an atypical pathway in HEK293 cells that is independent of clathrin and caveolae. J Cell Sci 114:739-746.
Rosoff ML, Nathanson NM (1998): GATA factor-dependent regulation of cardiac m2 muscarinic acetylcholine gene transcription. J Biol Chem 273:9124-9129.
Schlador ML, Grubbs RD, Nathanson NM (2000): Multiple topological domains mediate subtype-specific internalization of the M-2 muscarinic acetylcholine receptor. J Biol Chem 275:23295-23302.
Shapiro MS, Loose MD, Hamilton SE, Nathanson NM, et al. (1999): Assignment of muscarinic receptor subtypes mediating G-protein modulation of Ca(2+) channels by using knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 96:10899-18904 []
Werbonat Y, Kleutges N, Jakobs KH, van Koppen CJ (2000): Essential role of dynamin internalization of M2 muscarinic acetylcholine and angiotensin AT1A receptors. J Biol Chem 275:21969-21974.
Zeng FY, Wess J (2000): Molecular aspects of muscarinic receptor dimerization. Neuropsychopharmacology 23:S19-S31.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Muskarinovi receptori yavlyayut soboyu razom z nikotinovimi odin z dvoh klasiv acetilholinovih receptoriv Cej klas receptoriv selektivno aktivuyetsya alkaloyidom muskarinom z griba Muhomor chervonij Amanita muscaria i blokuyetsya alkaloyidami takimi yak atropin ta skopolamin Muskarinovi receptori berut uchast v provedenni acetilholin zalezhnih nervovih signaliv v sinapsah CNS avtonomnih gangliyiv gladkoyi muskulaturi ta inshih sistem yakim pritamanna parasimpatichna innervaciya Muskarinovi receptori ye predstavnikami rodini G bilokspryazhenih receptoriv Z 1986 po 1990 rik bulo vidileno genetichni poslidovnosti sho koduyut kilka tipiv muskarinovih receptoriv zagalom 5 sho poznachayutsya spoluchennyami M1 M5 Riznicya mizh cimi tipami polyagaye v rozpodili v organizmi farmakologichnih vlastivostyah ta shlyahah peredachi nervovogo signalu Taka geterogennist pidvishuye imovirnist selektivnogo zbudzhennya mozku ta inshih organiv vidpovidno farmakologiya muskarinovih receptoriv ye ob yektom intensivnih doslidzhen StrukturaMuskarinovij receptor bud yakogo tipu skladayetsya z yedinogo polipeptidnogo lancyugu dovzhinoyu 440 540 zalishkiv aminokislot z zovnishnoklitinnim N kincem ta vnutrishnoklitinnim C kincem Gidropatichnij analiz aminokislotnoyi poslidovnosti viyaviv sim vidrizkiv dovzhinoyu 20 24 zalishki kotri formuyut spiralevidni strukturi sho pronizuyut klitinnu membranu nejronu Aminokislotna poslidovnist u cih vidrizkah ye duzhe konservativnoyu bilsh nizh 90 zbig u vsih p yati tipiv muskarinovih receptoriv Mizh p yatim ta shostim domenami sho pronizuyut membranu znahoditsya velika vnutrishnoklitinna petlya sho ye duzhe variativnoyu za svoyim skladom ta rozmirom u riznih tipiv receptoru Na tretij vnutrishnoklitinnij petli a takozh na C kinci receptornoyi molekuli roztashovani kilka poslidovnih vidrizkiv na yakih vidbuvayetsya fosforilyuvannya pri peredachi nervovogo impulsu Zalishki cisteyinu odin z yakih roztashovanij poblizu tretogo transmembrannogo segmentu a inshij v seredini drugoyi zovnishnoklitinnoyi petli zv yazani disulfidnim mistkom div risunok V roboti Zeng and Wess 2000 bulo prodemonstrovano sho muskarinovi receptori tipu M3 utvoryuyut na poverhni nervovoyi klitini zv yazani disulfidnimi mistkami dimeri Na zovnishnoklitinnomu N terminalnomu domeni viyavleno vid dvoh do chotiroh zalezhno vid tipu receptoru misc N glikozilyaciyi zavdyaki yakim do 25 masi receptoru mozhut skladati oligosaharidi Zavdyaki mutacijnomu analizu buli viyavleni dilyanki na receptornij molekuli sho zalucheni v proces zv yazuvannya ligandu ta G bilkiv Acetilholin zv yazuyetsya z dilyankoyu sho znahoditsya v skladci sformovanij spiralno zakruchenimi transmembrannimi domenami Zalishok aspartatu v tretomu transmembrannomu domeni bere uchast u ionnij vzayemodiyi z chetvertinnim azotom acetilholinu v toj chas yak poslidovnosti zalishkiv tirozinu ta treoninu roztashovani v transmembrannih segmentah priblizno na tretini vidstani vid poverhni membrani formuyut vodnevi zv yazki z muskarinom ta jogo pohidnimi Zgidno z rezultatami farmakologichnih doslidzhen sajt zv yazuvannya antagonistiv perekrivaye sajt z yakim zv yazuyetsya acetilholin ale na dodatok zaluchaye do svogo skladu gidrofobni dilyanki bilkovoyi molekuli receptoru ta navkolishnoyi klitinnoyi membrani Muskarinovi receptori okrim togo mistyat sajt abo sajti zavdyaki yakim vidbuvayetsya alosterichna regulyaciya receptornoyi vidpovidi velikoyu kilkistyu spoluk zokrema yakij znizhuye stupin disociaciyi holinergichnih ligandiv Sajt zv yazuvannya galaminu vklyuchaye shostij transmembrannij domen a takozh tretyu zovnishnoklitinnu petlyu Velika kilkist dilyanok danogo receptoru bere uchast u vzayemodiyi z peredayuchimi G bilkami Ce osoblivo stosuyetsya struktur drugoyi vnutrishnoklitinnoyi petli ta N i S terminalnih vidrizkiv tretoyi vnutrishnoklitinnoyi petli Desensitizaciya muskarinovih receptoriv imovirno viklikaye fosforilyuvannya treoninovih zalishkiv na S terminalnomu vidrizku receptornoyi molekuli a takozh na kilkoh dilyankah tretoyi vnutrishnoklitinnoyi petli FunkciyiMuskarinovi receptori nesut cilij nabir riznomanitnih fiziologichnih funkcij Zokrema voni predstavleni v avtonomnih gangliyah ta postganglioznih voloknah sho vidhodyat vid cih gangliyiv do organiv mishenej Takim chinom muskarinovi receptori opinyayutsya zaluchenimi do peredachi ta modulyaciyi takih parasimpatichnih efektiv yak skorochennya gladkoyi muskulaturi rozshirennya sudin znizhennya chastoti skorochennya sercya ta sekreciya v zalozah V CNS holinergichni volokna do skladu yakih vhodyat internejroni z muskarinovimi sinapsami lokalizovani v kori golovnogo mozku yadrah stovbura mozku gipokampi striatumi ta v menshij kilkosti v bagatoh inshih regionah Centralni muskarinovi receptori zavdayut vpliv na regulyaciyu snu uvagi navchannya ta pam yati Mensh vazhlivimi funkcionalnimi harakteristikami danih receptoriv ye uchast u regulyaciyi ruhiv kincivok analgeziyi ta regulyaciyi temperaturi tila Receptori tipu M2 ta M4 mozhut zustrichatis na presinaptichnih membranah i regulyuvati vivilnennya mediatoru v sinapsi ale v osnovnomu muskarinovi receptori tipiv M2 ta M4 ye postsinaptichnimi Receptori tipu M1 berut uchast u regulyaciyi provedennya kaliyevih kanaliv agonist indukovanih sudom ta u pridushenni povilnih volt nezalezhnih kalciyevih strumiv Receptori tipu M2 berut uchast u formuvanni yavisha bradikardiyi skorochenni gladkoyi muskulaturi shlunku sechovogo mihuru ta traheyi Receptori tipu M3 doluchayutsya do sekreciyi slini skorochenni zinic ta skorochenni zhovchnogo mihuru Receptori tipu M4 zalucheni v procesi regulyuvannya deyakih aspektiv lokomotornoyi aktivnosti vklyuchayuchi modulyaciyu motornih efektiv dofaminu Provedennya nervovih signalivMuskarinovi receptori zdatni zminyuvati aktivnist klitin na yakih voni roztashovani zadopomogoyu velikoyi kilkosti shlyahiv peredachi signalu Aktivaciya biohimichnih shlyahiv peredachi nervovogo impulsu vidbuvayetsya zalezhno vid prirodi ta kilkosti receptornogo pidtipu efektornih molekul a takozh proteyin kinaz sho ekspresuyutsya v danij tkanini ta mozhlivosti vzayemnogo vplivu mizh riznimi lancyugami peredachi nervovih signaliv Neparni nomeri receptornih pidtipiv M1 M3 ta M5 efektivno vzayemodiyut z koklyush toksin nechutlivimi G bilkami rodini Gq G11 stimulyuyuchi fosfolipazu S b pidtip Fosfolipaza S vivilnyaye vtorinnij mesendzher diacilglicerol ta inozitol trifosfat z fosfatidilinozitolu Diacilglicerol aktivuye proteyin kinazu S v toj chas yak inozitol trifosfat vivilnyaye Sa2 z vnutrishnoklitinnih rezervuariv Parni nomeri receptornih pidtipiv ingibuyut adenizat ciklazi zaluchayuchi do cogo procesu G bilki pidtipu Gi Cya prosta klasifikaciya bula neshodavno rozshirena zavdyaki vidkrittyu peredavalnih shlyahiv do yakih zalucheni dodatkovi proteyini vklyuchayuchi bg subodinici G bilkiv a takozh vtorinni efekti vzayemodiyi mizh riznimi shlyahami peredachi signalu Stimulyaciya muskarinovih receptoriv aktivuye veliku kilkist yak depolyarizuyuchih tak i giperpolyarizuyuchih strumiv zavdyaki pryamim ta oposeredkovanim mehanizmam vplivu Zagalom muskarin chutliva peredacha signaliv regulyuyutsya za dopomogoyu agonist indukovanoyi fosforilyaciyi Lee et al 2000 Roseberry and Hosey 2001 Schlador et al 2000 V toj zhe chas mishi v organizmi yakih sposterigayetsya deficit kinazi 5 receptoriv spoluchenih z G bilkami demonstruyut pidvishenu chutlivist do muskarinu Gaineldinov et al 1999 LiteraturaBymaster FP Carter PA Zhang L Falcone JF et al 2001 Investigations into the physiological role of muscarinic M2 and M4 muscarinic and M4 receptor subtypes using receptor knockout mice Life Sci 68 2473 2479 Gainetdinov RR Bohn LM Walker JKL Laporte SA et al 1999 Muscarinic supersensitivity and impaired receptor desensitization in G protein coupled receptor kinase 5 deficient mice Neuron 24 1029 1036 Gomeza J Zhang L Kostenis E Felder C et al 1999 Enhancement of D1 dopamine receptor mediated locomotor stimulation in M 4 muscarinic acetylcholine knockout mice Proc Natl Acad Sci USA 96 12222 12223 Gomeza J Zhang L Kostenis E Felder CC et al 2001 Generation and pharmacological analysis of M2 and M4 muscarinic receptor knockout mice Life Sci 68 2457 2466 Hamilton SE Hardouin SN Anagnostaras SG Murphy GG et al 2001 Alteration of cardiovascular and neuronal function in M1 knockout mice Life Sci 68 2489 2493 Hamilton SE Nathanson NM 2001 The M1 receptor is required for muscarinic activation of mitogen activated protein MAP kinase in murine cerebral cortical neurons J Biol Chem 276 15850 15853 Klett CP Bonner TI 1999 Identification and characterization of the rat M1 muscarinic receptor promoter J Neurochem 72 900 909 Lee KB Ptasienski JA Bunemann M Hosey MM 2000 Acidic amino acids flanking phosphorylation sites in the M2 muscarinic receptor regulate receptor phosphorylation internalization and interaction with arrestins J Biol Chem 275 35767 35777 Matsui M Motomura D Karasawa H Fujikawa T et al 2000 Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the M3 subtype Proc Natl Acad Sci USA 97 9579 9584 Mieda M Haga T Saffen DW 1996 Promoter region of the rat M4 muscarinic acetylcholine receptor gene contains a cell type specific silencer element J Biol Chem 271 5177 5182 Mieda M Haga T Saffen DW 1997 Expression of the rat m4 muscarinic acetylcholine receptor gene is regulated by the neuron restrictive silencer element repressor element 1 J Biol Chem 272 5854 5860 Miyakawa T Yamada M Duttaroy A Wess J 2001 Hyperactivity and intact hippocampus dependent learning in mice lacking the M1 muscarinic acetylcholine receptor J Neurosci 21 5239 5250 Nathanson NM 2000 A multiplicity of muscarinic mechanisms Enough signaling pathways to take your breath away Proc Natl Acad Sci USA 97 6245 6247 Roseberry AG Hosey MM 2001 Internalization of the M2 muscarinic acetylcholine receptor proceeds through an atypical pathway in HEK293 cells that is independent of clathrin and caveolae J Cell Sci 114 739 746 Rosoff ML Nathanson NM 1998 GATA factor dependent regulation of cardiac m2 muscarinic acetylcholine gene transcription J Biol Chem 273 9124 9129 Schlador ML Grubbs RD Nathanson NM 2000 Multiple topological domains mediate subtype specific internalization of the M 2 muscarinic acetylcholine receptor J Biol Chem 275 23295 23302 Shapiro MS Loose MD Hamilton SE Nathanson NM et al 1999 Assignment of muscarinic receptor subtypes mediating G protein modulation of Ca 2 channels by using knockout mice Proc Natl Acad Sci USA 96 10899 18904 Werbonat Y Kleutges N Jakobs KH van Koppen CJ 2000 Essential role of dynamin internalization of M2 muscarinic acetylcholine and angiotensin AT1A receptors J Biol Chem 275 21969 21974 Zeng FY Wess J 2000 Molecular aspects of muscarinic receptor dimerization Neuropsychopharmacology 23 S19 S31