Іпілімумаб є препаратом, що належить до класу моноклональних антитіл. Він був розроблений для лікування деяких видів раку, зокрема меланоми. Іпілімумаб діє на імунну систему організму, стимулюючи активацію імунних клітин, відомих як Т-лімфоцити. Це сприяє боротьбі з раковими клітинами та зниженню здатності ракових пухлин приховуватися від імунної системи.
Іпілімумаб | |
Систематизована назва за IUPAC | |
Класифікація | |
ATC-код | L01 |
PubChem | |
CAS | |
DrugBank | DB06186 |
KEGG | D04603 |
Торгівельне найменування | Yervoy |
Способи введення | внутрішньовенне |
Хімічна структура | |
Формула | C6742H9972N1732O2004S40 |
Мол. маса | 148634.46 г/моль г/моль |
Синоніми | BMS-734016, MDX-010, MDX-101 |
Фармакокінетика | |
Біодоступність | |
Метаболізм | - |
Період напіввиведення | 2 тижні < |
Екскреція | |
Реєстрація лікарського засобу в Україні | |
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата | "Yervoy" Bristol-Myers Squibb Company |
Медичне використання
Іпілімумаб був схвалений Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США у березні 2011 року для лікування людей з пізньою стадією розвинутої меланоми, яка не може бути видалена хірургічним шляхом. В Європейському Союзі іпілімумаб був схвалений в для використання в медицині в листопаді 2012 року.
Іпілімумаб у комбінації з ніволумабом використовується для:
- лікування нирково-клітинної карциноми середнього або низького ризику.
- лікування дорослих і підлітків із метастатичним колоректальним раком із високим рівнем мікросателітної нестабільності або недостатністю репарації невідповідності, який прогресував після лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом.
- лікування хворих на гепатоцелюлярну карциному, які раніше отримували лікування сорафенібом.
- лікування першої лінії дорослих із метастатичним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ), чиї пухлини експресують PD-L1 (≥1 %), як визначено тестом, схваленим FDA.
- лікування першої лінії дорослих зі злоякісною мезотеліомою плеври, яку неможливо видалити хірургічним шляхом.
Побічні ефекти
Основним недоліком терапії іпілімумабом є можливість виникнення серйозних та потенційно летальних імунологічних побічних ефектів внаслідок активації та проліферації Т-клітин. Серйозні побічні ефекти включають біль у животі, здуття живота, запор, діарею, лихоманку, проблеми з диханням і сечовипусканням. Такі симптоми виникають у 10-20 % пацієнтів.
В 5,7-9,1 % осіб, які отримували іпілімумаб, розвивався коліт, індукований інгібіторами контрольних точок.
Спостерігалися окремі випадки тяжких неврологічних розладів після застосування іпілімумабу, включаючи гостру запальну демієлінізаційну полінейропатію, висхідний моторний параліч та міастенію.
Поєднання з іншими препаратами
Комбінація іпілімумабу з лефлуномідом або вемурафенібом може призвести до посилення гепатотоксичності.
Також перед початком застосування іпілімумабу слід уникати застосування системних кортикостероїдів ; однак системні кортикостероїди можна використовувати для лікування імунозалежної побічної реакції, яка виникає внаслідок лікування іпілімумабом.
Пацієнти, які приймають антикоагулянти з іпілімумабом, мають підвищений ризик шлунково-кишкової кровотечі.
Механізм дії
Т-лімфоцити можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Однак існує гальмівний механізм, що перериває ці захисні реакції. Іпілімумаб вимикає цей гальмівний механізм і дозволяє лімфоцитам продовжувати знищувати ракові клітини.
Ракові клітини виробляють антигени, за якими імунна система може їх розпізнати Ці антигени розпізнаються дендритними клітинами, які представляють антигени цитотоксичним Т-лімфоцитам (ЦТЛ) у лімфатичних вузлах. ЦТЛ розпізнають ракові клітини за цими антигенами та знищують їх. Однак разом з антигенами дендритні клітини представляють гальмівний сигнал. Цей сигнал зв'язується з рецептором цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 (CTLA-4) на CTL і вимикає цитотоксичну реакцію. Це дозволяє раковим клітинам виживати.
Іпілімумаб зв'язується з CTLA-4, блокуючи інгібуючий сигнал, що дозволяє ЦТЛ знищувати ракові клітини.
Спосіб отримання
Іпілімумаб виробляється як виділений білок у великомасштабній культивірованій клітинній культурі, використовуючи лінію клітин [en], яка трансфектується вектором експресії, що містить послідовності кодування як важких, так і легких ланцюгів іпілімумабу.
Історія винайдення
Після клонування CTLA-4 у мишей у 1987 році виявили його збереження у людей і схожість із CD28. У той час як CD28 був нещодавно ідентифікованою «костимулюючою Т-клітинною» молекулою, важливою для активації Т-клітин. Блокування CTLA-4 — ідея, що дала початок іпілімумабу, була задумана Еллісоном і Круммелом. Вони змогли продемонструвати, що сигналювання CTLA-4 в Т-клітинах пригнічує активацію цих Т-клітин. Введення неушкоджених антитіл мишам продемонструвало, що блокада CTLA-4 посилює відповідь Т-клітин на вакцини та суперантигени. Таким чином миші, які отримували ці антитіла, показували значно менше зростання раку порівняно з контрольною групою.
Блустоун і Лінслі окремо досліджували подібність між CD28 і CTLA-4. Лабораторія Bluestone опублікувала дослідження, одне з яких спільно з Круммелем і Еллісоном, для досліджень in vitro функції CTLA-4. У співпраці з Марком Дженкінсом вони змогли побачити ефекти антитіл проти CTLA-4 in vivo в умовах імунізації, але не змогли ефективно застосувати це в онкобіології. Лінслі та його колеги створили антитіла проти CTLA-4 за три роки до антитіл Krummel/Allison або Walunas/Bluestone. Вони прийшли до висновку, що молекула антитіл функціонує подібно до CD28 і є «позитивним костимулятором». BMS ліцензувала патент Allison/Leach/Krummel через придбання Medarex і повністю гуманізоване антитіло MDX010, яке пізніше стало іпілімумабом.
Примітки
- Yervoy, ipilimumab (BMS-734016) - Product Profile - BioCentury. BioCentury Online Intelligence. BioCentury Publications. Процитовано 11 серпня 2016.
- USAN. (Пресреліз). (AMA). Архів оригіналу за 23 лютого 2016. Процитовано 12 січня 2013.
- Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F (May 2015). Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options. Acta Dermato-Venereologica. 95 (5): 516—524. doi:10.2340/00015555-2035. PMID 25520039.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=6
() - FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor-risk advanced renal cell carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 16 квітня 2018. Процитовано 2 жовтня 2020.
- FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 липня 2018. Процитовано 2 жовтня 2020.
- FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 березня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
- FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first-line mNSCLC (PD-L1 tumor expression ≥1%). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 травня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
- FDA approves nivolumab plus ipilimumab and chemotherapy for first-line treatment of metastatic NSCLC. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 травня 2020. Процитовано 2 жовтня 2020.
- Johnson DB, Peng C, Sosman JA (March 2015). Nivolumab in melanoma: latest evidence and clinical potential. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 7 (2): 97—106. doi:10.1177/1758834014567469. PMC 4346215. PMID 25755682.
- Bellaguarda E, Hanauer S (February 2020). Checkpoint Inhibitor-Induced Colitis. The American Journal of Gastroenterology. 115 (2): 202—210. doi:10.14309/ajg.0000000000000497. PMID 31922959.
- Two Cases of Myasthenia Gravis Seen With Ipilimumab. 29 квітня 2014.
- (PDF). Australia: Sanofi-Aventis, July 2014. Архів оригіналу (PDF) за 2 November 2014. Процитовано 2 листопада 2014.
- Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J (April 2013). Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. The New England Journal of Medicine. 368 (14): 1365—1366. doi:10.1056/NEJMc1302338. PMID 23550685.
- Zelboraf (vemurafenib) [package insert] (PDF). South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc.; March 2013. Процитовано 29 жовтня 2014.
- (PDF). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; Dec 2013. Архів оригіналу (PDF) за 6 February 2015. Процитовано 29 жовтня 2014.
- (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 20 грудня 2014. Процитовано 2 листопада 2014.
- Ribas A (June 2012). Tumor immunotherapy directed at PD-1. The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2517—2519. doi:10.1056/nejme1205943. PMID 22658126.
- Tarhini AA, Iqbal F (June 2010). CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments. OncoTargets and Therapy. 3: 15—25. doi:10.2147/ott.s4833. PMC 2895779. PMID 20616954.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () - Robert C, Ghiringhelli F (August 2009). What is the role of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma?. The Oncologist. 14 (8): 848—861. doi:10.1634/theoncologist.2009-0028. PMID 19648604.
- 2010 oncology nursing drug handbook. Jones & Bartlett Learning. 11 грудня 2009. с. 1–. ISBN . Процитовано 30 березня 2011.
- Macromolecular Anticancer Therapeutics. Springer. 1 червня 2009. с. 522–. ISBN . Процитовано 30 березня 2011.
- Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic. John Wiley and Sons. 8 вересня 2009. с. 134–. ISBN . Процитовано 30 березня 2011.
- Invasion of the Prostate Snatchers: No More Unnecessary Biopsies, Radical Treatment Or Loss of Sexual Potency. Other Press, LLC. 24 серпня 2010. с. 227–. ISBN . Процитовано 30 березня 2011.
- Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (Jul 1987). A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature. 328 (6127): 267—270. Bibcode:1987Natur.328..267B. doi:10.1038/328267a0. PMID 3496540.
- Harper K, Balzano C, Rouvier E, Mattéi MG, Luciani MF, Golstein P (August 1991). CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chromosomal location. Journal of Immunology. 147 (3): 1037—1044. doi:10.4049/jimmunol.147.3.1037. PMID 1713603.
- Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. Nature. 356 (6370): 607—609. Bibcode:1992Natur.356..607H. doi:10.1038/356607a0. PMID 1313950.
- Krummel, M.F. (1995).
- Krummel MF, Allison JP (August 1995). CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459—465. doi:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
- Krummel MF, Sullivan TJ, Allison JP (April 1996). Superantigen responses and co-stimulation: CD28 and CTLA-4 have opposing effects on T cell expansion in vitro and in vivo. International Immunology. 8 (4): 519—523. doi:10.1093/intimm/8.4.519. PMID 8671638.
- Leach DR, Krummel MF, Allison JP (March 1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 271 (5256): 1734—1736. Bibcode:1996Sci...271.1734L. doi:10.1126/science.271.5256.1734. PMID 8596936.
- Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (June 1996). CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation. The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541—2550. doi:10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID 8676075.
- Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (August 1994). CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1 (5): 405—413. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
{{}}
: Недійсний|displayauthors=6
() - Kearney ER, Walunas TL, Karr RW, Morton PA, Loh DY, Bluestone JA, Jenkins MK (August 1995). Antigen-dependent clonal expansion of a trace population of antigen-specific CD4+ T cells in vivo is dependent on CD28 costimulation and inhibited by CTLA-4. Journal of Immunology. 155 (3): 1032—1036. doi:10.4049/jimmunol.155.3.1032. PMID 7543510.
- Linsley PS, Greene JL, Tan P, Bradshaw J, Ledbetter JA, Anasetti C, Damle NK (December 1992). Coexpression and functional cooperation of CTLA-4 and CD28 on activated T lymphocytes. The Journal of Experimental Medicine. 176 (6): 1595—1604. doi:10.1084/jem.176.6.1595. PMC 2119471. PMID 1334116.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Ipilimumab ye preparatom sho nalezhit do klasu monoklonalnih antitil Vin buv rozroblenij dlya likuvannya deyakih vidiv raku zokrema melanomi Ipilimumab diye na imunnu sistemu organizmu stimulyuyuchi aktivaciyu imunnih klitin vidomih yak T limfociti Ce spriyaye borotbi z rakovimi klitinami ta znizhennyu zdatnosti rakovih puhlin prihovuvatisya vid imunnoyi sistemi IpilimumabSistematizovana nazva za IUPACKlasifikaciyaATC kod L01FX04PubChem CAS 477202 00 9DrugBank DB06186KEGG D04603Torgivelne najmenuvannya YervoySposobi vvedennya vnutrishnovenneHimichna strukturaFormula C6742H9972N1732O2004S40 Mol masa 148634 46 g mol g molSinonimi BMS 734016 MDX 010 MDX 101FarmakokinetikaBiodostupnistMetabolizm Period napivvivedennya 2 tizhni lt EkskreciyaReyestraciya likarskogo zasobu v UkrayiniNazva firma virobnik krayina nomer reyestraciyi data Yervoy Bristol Myers Squibb CompanyMedichne vikoristannyaIpilimumab buv shvalenij Upravlinnyam z kontrolyu za yakistyu harchovih produktiv i medikamentiv SShA u berezni 2011 roku dlya likuvannya lyudej z piznoyu stadiyeyu rozvinutoyi melanomi yaka ne mozhe buti vidalena hirurgichnim shlyahom V Yevropejskomu Soyuzi ipilimumab buv shvalenij v dlya vikoristannya v medicini v listopadi 2012 roku Ipilimumab u kombinaciyi z nivolumabom vikoristovuyetsya dlya likuvannya nirkovo klitinnoyi karcinomi serednogo abo nizkogo riziku likuvannya doroslih i pidlitkiv iz metastatichnim kolorektalnim rakom iz visokim rivnem mikrosatelitnoyi nestabilnosti abo nedostatnistyu reparaciyi nevidpovidnosti yakij progresuvav pislya likuvannya ftorpirimidinom oksaliplatinom ta irinotekanom likuvannya hvorih na gepatocelyulyarnu karcinomu yaki ranishe otrimuvali likuvannya sorafenibom likuvannya pershoyi liniyi doroslih iz metastatichnim nedribnoklitinnim rakom legeniv NMRL chiyi puhlini ekspresuyut PD L1 1 yak viznacheno testom shvalenim FDA likuvannya pershoyi liniyi doroslih zi zloyakisnoyu mezoteliomoyu plevri yaku nemozhlivo vidaliti hirurgichnim shlyahom Pobichni efektiOsnovnim nedolikom terapiyi ipilimumabom ye mozhlivist viniknennya serjoznih ta potencijno letalnih imunologichnih pobichnih efektiv vnaslidok aktivaciyi ta proliferaciyi T klitin Serjozni pobichni efekti vklyuchayut bil u zhivoti zduttya zhivota zapor diareyu lihomanku problemi z dihannyam i sechovipuskannyam Taki simptomi vinikayut u 10 20 paciyentiv V 5 7 9 1 osib yaki otrimuvali ipilimumab rozvivavsya kolit indukovanij ingibitorami kontrolnih tochok Sposterigalisya okremi vipadki tyazhkih nevrologichnih rozladiv pislya zastosuvannya ipilimumabu vklyuchayuchi gostru zapalnu demiyelinizacijnu polinejropatiyu vishidnij motornij paralich ta miasteniyu Poyednannya z inshimi preparatamiKombinaciya ipilimumabu z leflunomidom abo vemurafenibom mozhe prizvesti do posilennya gepatotoksichnosti Takozh pered pochatkom zastosuvannya ipilimumabu slid unikati zastosuvannya sistemnih kortikosteroyidiv odnak sistemni kortikosteroyidi mozhna vikoristovuvati dlya likuvannya imunozalezhnoyi pobichnoyi reakciyi yaka vinikaye vnaslidok likuvannya ipilimumabom Paciyenti yaki prijmayut antikoagulyanti z ipilimumabom mayut pidvishenij rizik shlunkovo kishkovoyi krovotechi Mehanizm diyiT limfociti mozhut rozpiznavati ta znishuvati rakovi klitini Odnak isnuye galmivnij mehanizm sho pererivaye ci zahisni reakciyi Ipilimumab vimikaye cej galmivnij mehanizm i dozvolyaye limfocitam prodovzhuvati znishuvati rakovi klitini Rakovi klitini viroblyayut antigeni za yakimi imunna sistema mozhe yih rozpiznati Ci antigeni rozpiznayutsya dendritnimi klitinami yaki predstavlyayut antigeni citotoksichnim T limfocitam CTL u limfatichnih vuzlah CTL rozpiznayut rakovi klitini za cimi antigenami ta znishuyut yih Odnak razom z antigenami dendritni klitini predstavlyayut galmivnij signal Cej signal zv yazuyetsya z receptorom citotoksichnogo T limfocit asocijovanogo antigenu 4 CTLA 4 na CTL i vimikaye citotoksichnu reakciyu Ce dozvolyaye rakovim klitinam vizhivati Ipilimumab zv yazuyetsya z CTLA 4 blokuyuchi ingibuyuchij signal sho dozvolyaye CTL znishuvati rakovi klitini Sposib otrimannyaIpilimumab viroblyayetsya yak vidilenij bilok u velikomasshtabnij kultivirovanij klitinnij kulturi vikoristovuyuchi liniyu klitin en yaka transfektuyetsya vektorom ekspresiyi sho mistit poslidovnosti koduvannya yak vazhkih tak i legkih lancyugiv ipilimumabu Istoriya vinajdennyaPislya klonuvannya CTLA 4 u mishej u 1987 roci viyavili jogo zberezhennya u lyudej i shozhist iz CD28 U toj chas yak CD28 buv neshodavno identifikovanoyu kostimulyuyuchoyu T klitinnoyu molekuloyu vazhlivoyu dlya aktivaciyi T klitin Blokuvannya CTLA 4 ideya sho dala pochatok ipilimumabu bula zadumana Ellisonom i Krummelom Voni zmogli prodemonstruvati sho signalyuvannya CTLA 4 v T klitinah prignichuye aktivaciyu cih T klitin Vvedennya neushkodzhenih antitil misham prodemonstruvalo sho blokada CTLA 4 posilyuye vidpovid T klitin na vakcini ta superantigeni Takim chinom mishi yaki otrimuvali ci antitila pokazuvali znachno menshe zrostannya raku porivnyano z kontrolnoyu grupoyu Blustoun i Linsli okremo doslidzhuvali podibnist mizh CD28 i CTLA 4 Laboratoriya Bluestone opublikuvala doslidzhennya odne z yakih spilno z Krummelem i Ellisonom dlya doslidzhen in vitro funkciyi CTLA 4 U spivpraci z Markom Dzhenkinsom voni zmogli pobachiti efekti antitil proti CTLA 4 in vivo v umovah imunizaciyi ale ne zmogli efektivno zastosuvati ce v onkobiologiyi Linsli ta jogo kolegi stvorili antitila proti CTLA 4 za tri roki do antitil Krummel Allison abo Walunas Bluestone Voni prijshli do visnovku sho molekula antitil funkcionuye podibno do CD28 i ye pozitivnim kostimulyatorom BMS licenzuvala patent Allison Leach Krummel cherez pridbannya Medarex i povnistyu gumanizovane antitilo MDX010 yake piznishe stalo ipilimumabom PrimitkiYervoy ipilimumab BMS 734016 Product Profile BioCentury BioCentury Online Intelligence BioCentury Publications Procitovano 11 serpnya 2016 USAN Presreliz AMA Arhiv originalu za 23 lyutogo 2016 Procitovano 12 sichnya 2013 Maverakis E Cornelius LA Bowen GM Phan T Patel FB Fitzmaurice S He Y Burrall B Duong C Kloxin AM Sultani H Wilken R Martinez SR Patel F May 2015 Metastatic melanoma a review of current and future treatment options Acta Dermato Venereologica 95 5 516 524 doi 10 2340 00015555 2035 PMID 25520039 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka FDA approves nivolumab plus ipilimumab combination for intermediate or poor risk advanced renal cell carcinoma U S Food and Drug Administration FDA 16 kvitnya 2018 Procitovano 2 zhovtnya 2020 FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI H or dMMR metastatic colorectal cancer U S Food and Drug Administration FDA 10 lipnya 2018 Procitovano 2 zhovtnya 2020 FDA grants accelerated approval to nivolumab and ipilimumab combination for hepatocellular carcinoma U S Food and Drug Administration FDA 10 bereznya 2020 Procitovano 2 zhovtnya 2020 FDA approves nivolumab plus ipilimumab for first line mNSCLC PD L1 tumor expression 1 U S Food and Drug Administration FDA 15 travnya 2020 Procitovano 2 zhovtnya 2020 FDA approves nivolumab plus ipilimumab and chemotherapy for first line treatment of metastatic NSCLC U S Food and Drug Administration FDA 26 travnya 2020 Procitovano 2 zhovtnya 2020 Johnson DB Peng C Sosman JA March 2015 Nivolumab in melanoma latest evidence and clinical potential Therapeutic Advances in Medical Oncology 7 2 97 106 doi 10 1177 1758834014567469 PMC 4346215 PMID 25755682 Bellaguarda E Hanauer S February 2020 Checkpoint Inhibitor Induced Colitis The American Journal of Gastroenterology 115 2 202 210 doi 10 14309 ajg 0000000000000497 PMID 31922959 Two Cases of Myasthenia Gravis Seen With Ipilimumab 29 kvitnya 2014 PDF Australia Sanofi Aventis July 2014 Arhiv originalu PDF za 2 November 2014 Procitovano 2 listopada 2014 Ribas A Hodi FS Callahan M Konto C Wolchok J April 2013 Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab The New England Journal of Medicine 368 14 1365 1366 doi 10 1056 NEJMc1302338 PMID 23550685 Zelboraf vemurafenib package insert PDF South San Francisco CA Genentech USA Inc March 2013 Procitovano 29 zhovtnya 2014 PDF Princeton NJ Bristol Myers Squibb Company Dec 2013 Arhiv originalu PDF za 6 February 2015 Procitovano 29 zhovtnya 2014 PDF Arhiv originalu PDF za 20 grudnya 2014 Procitovano 2 listopada 2014 Ribas A June 2012 Tumor immunotherapy directed at PD 1 The New England Journal of Medicine 366 26 2517 2519 doi 10 1056 nejme1205943 PMID 22658126 Tarhini AA Iqbal F June 2010 CTLA 4 blockade therapeutic potential in cancer treatments OncoTargets and Therapy 3 15 25 doi 10 2147 ott s4833 PMC 2895779 PMID 20616954 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Robert C Ghiringhelli F August 2009 What is the role of cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma The Oncologist 14 8 848 861 doi 10 1634 theoncologist 2009 0028 PMID 19648604 2010 oncology nursing drug handbook Jones amp Bartlett Learning 11 grudnya 2009 s 1 ISBN 978 0 7637 8124 8 Procitovano 30 bereznya 2011 Macromolecular Anticancer Therapeutics Springer 1 chervnya 2009 s 522 ISBN 978 1 4419 0506 2 Procitovano 30 bereznya 2011 Therapeutic Monoclonal Antibodies From Bench to Clinic John Wiley and Sons 8 veresnya 2009 s 134 ISBN 978 0 470 11791 0 Procitovano 30 bereznya 2011 Invasion of the Prostate Snatchers No More Unnecessary Biopsies Radical Treatment Or Loss of Sexual Potency Other Press LLC 24 serpnya 2010 s 227 ISBN 978 1 59051 342 2 Procitovano 30 bereznya 2011 Brunet JF Denizot F Luciani MF Roux Dosseto M Suzan M Mattei MG Golstein P Jul 1987 A new member of the immunoglobulin superfamily CTLA 4 Nature 328 6127 267 270 Bibcode 1987Natur 328 267B doi 10 1038 328267a0 PMID 3496540 Harper K Balzano C Rouvier E Mattei MG Luciani MF Golstein P August 1991 CTLA 4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence message expression gene structure and chromosomal location Journal of Immunology 147 3 1037 1044 doi 10 4049 jimmunol 147 3 1037 PMID 1713603 Harding FA McArthur JG Gross JA Raulet DH Allison JP April 1992 CD28 mediated signalling co stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T cell clones Nature 356 6370 607 609 Bibcode 1992Natur 356 607H doi 10 1038 356607a0 PMID 1313950 Krummel M F 1995 Krummel MF Allison JP August 1995 CD28 and CTLA 4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation The Journal of Experimental Medicine 182 2 459 465 doi 10 1084 jem 182 2 459 PMC 2192127 PMID 7543139 Krummel MF Sullivan TJ Allison JP April 1996 Superantigen responses and co stimulation CD28 and CTLA 4 have opposing effects on T cell expansion in vitro and in vivo International Immunology 8 4 519 523 doi 10 1093 intimm 8 4 519 PMID 8671638 Leach DR Krummel MF Allison JP March 1996 Enhancement of antitumor immunity by CTLA 4 blockade Science 271 5256 1734 1736 Bibcode 1996Sci 271 1734L doi 10 1126 science 271 5256 1734 PMID 8596936 Walunas TL Bakker CY Bluestone JA June 1996 CTLA 4 ligation blocks CD28 dependent T cell activation The Journal of Experimental Medicine 183 6 2541 2550 doi 10 1084 jem 183 6 2541 PMC 2192609 PMID 8676075 Walunas TL Lenschow DJ Bakker CY Linsley PS Freeman GJ Green JM Thompson CB Bluestone JA August 1994 CTLA 4 can function as a negative regulator of T cell activation Immunity 1 5 405 413 doi 10 1016 1074 7613 94 90071 x PMID 7882171 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Kearney ER Walunas TL Karr RW Morton PA Loh DY Bluestone JA Jenkins MK August 1995 Antigen dependent clonal expansion of a trace population of antigen specific CD4 T cells in vivo is dependent on CD28 costimulation and inhibited by CTLA 4 Journal of Immunology 155 3 1032 1036 doi 10 4049 jimmunol 155 3 1032 PMID 7543510 Linsley PS Greene JL Tan P Bradshaw J Ledbetter JA Anasetti C Damle NK December 1992 Coexpression and functional cooperation of CTLA 4 and CD28 on activated T lymphocytes The Journal of Experimental Medicine 176 6 1595 1604 doi 10 1084 jem 176 6 1595 PMC 2119471 PMID 1334116