Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Мікросателітна нестабільність Microsatellite instability MSI це стан генетичної гіперзмінюваності схильність до мутації

Мікросателітна нестабільність

Мікросателітна нестабільність

Мікросателітна нестабільність (Microsatellite instability, MSI) - це стан генетичної гіперзмінюваності (схильність до мутації), що є наслідком хибної (mismatch repair, MMR). Наявність MSI є фенотипним проявом того, що MMR нормально не функціонує.

image
Мікрографія, що показує лімфоцити, які інфільтрують пухлину при колоректальному раку із ознаками MSI-H при імунофарбуванні . Фарбування Г-Е

MMR виправляє помилки, що спонтанно виникають під час реплікації ДНК (невідповідність нуклеотидних основ або короткі та делеції). Білки, які беруть участь у MMR, виправляють помилки полімерази, утворюючи комплекс, який зв’язується з невідповідною ділянкою ДНК, вирізає помилку та вставляє правильну послідовність на своє місце. Клітини з аномально функціонуючим MMR не можуть виправити помилки, що виникають під час реплікації ДНК, і, отже, накопичують їх. Це спричиняє утворення нових мікросателітних фрагментів. Аналізи на основі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) можуть виявити ці нові мікросателіти та надати докази наявності MSI.

Мікросателіти - це повторні послідовності ДНК. Ці послідовності можуть бути складені з повторюваних одиниць довжиною від однієї до шести пар основ. Хоча довжина мікросателітів сильно відрізняється від особи до особи і формує індивідуальний «відбиток пальців» ДНК, у кожної людини є мікросателіти певної довжини. Найпоширеніший мікросателіт у людини - це двонуклеотидне повторення нуклеотидів С і А, яке у геномі зустрічається десятки тисяч разів. Мікросателіти також відомі як повтори простих послідовностей (simple sequence repeats, SSR).

image
Приклад мікросателітної нестабільності у сліді електроерограми ДНК

Структура

Структура мікросателітної нестабільності складається з повторюваних нуклеотидів, найчастіше зустрічаються повтори GT/CA.

Дослідники ще не підтвердили точне визначення структури MSI. Хоча всі погоджуються, що мікросателіти є повторюваними послідовностями, тривалість послідовностей залишається під питанням. Деякі дослідження говорять про те, що MSI - це короткі тандемні повторення послідовностей ДНК від однієї до шести пар основ по всьому геному, в той час як інші дослідження припускають, що їх діапазон може бути від двох до п'яти.

Хоча дослідники не погоджуються щодо конкретного порогу кількості тандемних повторень, які формують мікросателіт, існує консенсус щодо їх відносного розміру. Довші послідовності називаються мінісателітами, а ще довші послідовності називаються сайтами . Одні вчені виділяють серед цих трьох категорій мінімальну кількість пар основ, а інші використовують мінімальну кількість повторюваних одиниць. Більшість повторів відбувається в ділянках, що не транслюються, зокрема інтронах. Однак мікросателіти, що зустрічаються в кодуючих ділянках, часто гальмують наступний ланцюг подій. Мікросателіти складають приблизно три відсотки геному людини або більше мільйона фрагментів ДНК. Щільність мікросателітів збільшується з розміром геному і спостерігається вдвічі більше на кінцях плечей хромосоми, ніж у тілах хромосоми.

Форма та функція

Мікросателітна нестабільність була відкрита в 1970-80-х роках. Першим захворюванням людини, яке пов'язали з MSI, була ксеродерма. Ця хвороба є результатом мутацій двох алелів, що беруть участь у екцизійній репарації нуклеотидів.

У широкому сенсі MSI є результатом нездатності білків системи репарації помилково спарених нуклеотидів виправити помилку реплікації ДНК. Реплікація ДНК відбувається у синтетичній фазі клітинного циклу; помилка, що створює ділянку MSI, відбувається під час другого етапу реплікації. Оригінальний ланцюжок залишається неушкодженим, але дочірний ланцюжок має мутацію зсуву рамки через "прослизання" ДНК-полімерази. Зокрема, ДНК-полімераза ковзає, створюючи тимчасовий цикл вставки-делеції, який зазвичай розпізнається білками MMR. Однак, коли білки MMR не функціонують належним чином, як у випадку з MSI, цей цикл призводить до мутації зсуву рамки, або шляхом вставки, або делеції, утворюючи нефункціональні білки.

MSI є унікальним для ДНК поліморфізмів тим, що помилки реплікації різняться за довжиною нуклеотидів, а не за послідовністю. Швидкість і напрям мутацій у результаті MSI, є головними компонентами у визначенні генетичних відмінностей. На сьогоднішній день вчені погоджуються, що коефіцієнти мутації різняться в положенні локусів. Чим більше довжина MSI, тим більша швидкість мутації.

Хоча більшість мутацій MSI є результатом зсуву рамки, іноді вони виникають внаслідок гіперметилювання промотору hMLH1 (білка MMR). Гіперметилювання відбувається, коли до нуклеотиду ДНК додається метильна група, що призводить до сайленсінгу генів, що і призводить до MSI.

Дослідники показали, що окислювальне пошкодження спричиняє мутацію зсуву рамки, утворюючи таким чином MSI, але їм ще доведеться розкрити точний механізм цього явища. Було показано, що чим більшому окислювальному стресу піддається система, тим більше шансів появи мутації. Крім того, каталаза зменшує шанси мутацій, тоді як мідь і нікель збільшують їх, збільшуючи відновлення пероксидів. Деякі дослідники вважають, що окислювальний стрес на конкретних локусах призводить до зупинки ДНК-полімерази на цих ділянках, створюючи середовище для "прослизання" ДНК.

Спочатку науковці вважали, що MSI є випадковим процесом, але є дані, що дозволяють припустити, що MSI цілеспрямовано уражає певні гени, список яких зростає. Приклади включають в себе ген і ген BAX. Ураження кожної мішені призводить до появи різних фенотипів та патологій.

Клінічне значення

Мікросателітна нестабільність пов’язана з раком товстої кишки, шлунка, ендометрію, яєчників, гепатобіліарного тракту, сечовивідних шляхів, мозку та шкіри. MSI найбільш поширена у зв'язку з раком товстої кишки. Щороку в світі спостерігається понад 500 000 випадків цієї пухлини. За результатами дослідження понад 7000 пацієнтів, розділених за типом мікросателітної нестабільності у пухлинах на групи з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H), низькою нестабільністю (MSI-L) або стабільну групу (MSS), особи з пухлинами MSI-H мали на 15% більш позитивний прогноз виживаності порівняно з MSI-L або MSS пухлинами.

Колоректальні пухлини з мікросателітною нестабільністю виявляються в правій товстій кишці, пов'язані з малою диференціацією, мають високу муциногенну активність, більшу інфільтрацію лімфоцитами, та наявністю реакції, подібної до хвороби Крона (Крон-подібна). Пухлини з високою мікросателітною нестабільністю, демонструють меншу частоту метастазування, ніж інші варіанти колоректального раку. Як продемонстровано попередніми дослідженнями, пухлини з високою мікросателітною нестабільністю частіше маніфестують на II стадії, ніж на ІІІ.

Вчені дослідили зв'язок MSI з (VPS). Як і MSI, VPS пов'язані з раком шлунка та товстої кишки. Одне дослідження повідомляє, що білки VPS були пов'язані з MSI-H пухлинами, але не з MSI-L пухлинами, таким чином, обмежуючи зв'язок VPS з MSI-H пухлинами.

Крім того, дослідники погоджуються, що статус MSI-H підтверджує діагноз синдрому Лінча, дає прогноз відсутності метастазування та дозволяє менш агресивні схеми лікування. Синдром Лінча асоціюється з мікросателітною нестабільністю і збільшує ризик раку товстої кишки, ендометрію, яєчників, шлунка, тонкої кишки, гепатобіліарного тракту, сечовивідних шляхів, мозку та шкіри.

В одному з досліджень за участі понад 120 пацієнтів із синдромом Лінча, Крон-подібна реакція була пов'язана з MSI, та "пухлинно-специфічними неопептидами, що утворюються під час канцерогенезу MSI-H". У цьому дослідженні далі підтверджено, що "наявність антиметастатичного імунного захисту у пацієнтів з Крон-подібною реакцією та MSI-H може пояснити те, що ад'ювантна хіміотерапія 5-фторурацилом не має сприятливих чи навіть несприятливих наслідків у цій популяції". Дослідники припускають, що дія лімфоцитів проти MSI-H при Крон-подібній реакції запобігає метастазуванню пухлини.

Пухлини з мікросателітною нестабільністю у 15% випадків спорадичного колоректального раку є результатом гіперметилювання промотору гена MLH 1, тоді як пухлини з MSI при синдромі Лінча викликані мутацією зародкової лінії в MLH 1, MSH 2, MSH 6 та PMS2.

Є докази, що МСІ може бути причиною себорейних карцином. Себорейні карциноми - є підтипом . МСІ мінливо виражений при синдромі Муіра-Торре, найчастіше при супутніх патологіях у пацієнтів з раком товстої кишки. Крім того, протеїни MMR MLH 1, MSH 2, MSH6 та PMS2 мають важливе значення при періокулярній себорейній карциномі, яка спостерігається на повіці, і складає 40% випадків усіх себорейних карцином.

У травні 2017 року FDA схвалив імунотерапевтичний препарат під назвою Keytruda® (pembrolizumab) (інгібітор PD-1) для пацієнтів з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами, що мають високий рівень мікросателітної нестабільності (MSI-H) або дефіцит репарації помилково спарених нуклеотидів (dMMR), у випадку якщо хвороба прогресувала після попереднього лікування. Це показання не залежить від результатів оцінки експресії PD-L1, типу тканини та локалізації пухлини.

Діагностика мікросателітної нестабільності

MSI є добрим маркером для визначення синдрому Лінча та визначення прогнозу лікування раку. У 1996 році в Національному інституті раку (NCI) відбувся міжнародний семінар з синдрому Лінча, який призвів до розробки «Настанов Бетесди (Bethesda Guidelines)» та визначення локусів для тестування на MSI. Під час цього першого семінару NCI було встановлено п’ять мікросателітних маркерів, необхідних для визначення наявності MSI: два мононуклеотиди, BAT25 і BAT26, і три динуклеотидні повторення, D2S123, D5S346 і D17S250. Пухлини вважаються такими, що є результатом мікросателітної нестабільності при високому рівні мікросателітної нестабільності (MSI-H), якщо присутні більше 30% маркерів MSI (2 або більше з 5 локусів). Пухлини, вважаються такими, що мають низький рівень мікросателіної нестабільності (MSI-L), при наявності менш ніж 30% маркерів MSI. Пухлини MSI-L класифікуються як пухлини альтернативної етіології. Кілька досліджень показують, що пацієнти з MSI-H пухлинами найкраще реагують на хірургічне лікування, а не на хіміотерапію та хірургічне втручання, тим самим запобіється зайва хіміотерапія.

image
Виявлення мікросателітної нестабільності за допомогою ПЛР у режимі реального часу

Через шість років, під час другого семінару NCI з перегляду синдрому Лінча в 2002 році, Настанови Бетесда були переглянуті (опубліковані в 2004 р.), було рекомендувано нові критерії тестування на MSI. Зокрема, вони визначили п'ять мононуклеотидних локусів як були краще за суміш локусів моно та динуклеотидів, оскільки динуклеотидні локуси можуть удаватися, коли насправді вони відсутні, тим самим збільшуючи ймовірність хибнопозитивного результату MSI-H.

Перший доступний у продажу набір для діагностики MSI був випущений корпорацією Promega, Медісон, Вісконсін, під назвою Система аналізу мікросателітносї нестабільності 1.2 (RUO). З 2004 р. Promega MSI RUO широко застосовується, і понад 120 рецензованих публікацій посилаються на нього, як на золотий стандарт у визначенні статусу мікросателітної нестабільності пухлинної тканини.

Останнім часом на ринок успішно виходять інші системи для виявлення MSI на основі ПЛР в режимі реального часу [1] . Однокроковий формат застосування із замкненою ємністю, висока точність та чутливість продуктів на основі ПЛР у реальному часі без будь-якого додаткового аналізу після ампліфікації ПЛР порівняно із традиційними (ПЛР з подальшим фрагментальним аналізом) вважаються їх безспірними перевагами.

Стійкість пухлини до хіміотерапії забезпечуюється різними механізмами. Прямі механізми містять шляхи метаболізації препарату, тоді як непрямі - шляхи, що реагують на лікування хіміотерапією. Механізм ексцезійної репарації ДНК відіграє істотну роль у відновленні ураження клітин, спричиненого хіміотерапевтичними засобами, такими як 5-фторурацил.

Відкриття з 2010 року

Дослідники відкрили інший вид мікросателіної нестабільності, який називають підвищеними змінами мікросателітів у вибраних повторах тетрануклеотидів (elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats, EMAST). Однак EMAST унікальний тим, що він походить не від MMR, і зазвичай асоціюється з мутаціями TP53 .

EMAST спостерігається при різних видах раку, включаючи рак легень, голови та шиї, колоректальний, рак шкіри, сечовидільного тракту та репродуктивних органів. Органи зовнішньої локалізації мають більший потенціал для EMAST. Деякі дослідники вважають, що EMAST може бути наслідком мутагенезу. Наявність EMAST у межах біоптату, негативних за пухлинними клітинами вказують на підозру рецидиву захворювання у пацієнтів.

Список літератури

  1. Ehrlich, ред. (2000). DNA alterations in cancer: genetic and epigenetic changes. Natick, MA: Eaton Publ. с. 178. ISBN . {{}}: Недійсний |deadurl=vanc ()
  2. Schlötterer, Christian; Harr, Bettina (March 2004). (PDF). doi:10.1038/npg.els.0000840. ISBN . Архів оригіналу (PDF) за 3 травня 2014. Процитовано 27 листопада 2019. {{}}: Недійсний |deadurl=vanc (); Проігноровано |journal= ()
  3. Buecher B, Cacheux W, Rouleau E, Dieumegard B, Mitry E, Lièvre A (June 2013). Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers. Digestive and Liver Disease. 45 (6): 441—9. doi:10.1016/j.dld.2012.10.006. PMID 23195666.
  4. Ellegren H (June 2004). Microsatellites: simple sequences with complex evolution. Nature Reviews. Genetics. 5 (6): 435—45. doi:10.1038/nrg1348. PMID 15153996.
  5. Boland CR, Goel A (June 2010). Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 138 (6): 2073—2087.e3. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.064. PMC 3037515. PMID 20420947.
  6. Li YC, Korol AB, Fahima T, Nevo E (June 2004). Microsatellites within genes: structure, function, and evolution. Molecular Biology and Evolution. 21 (6): 991—1007. doi:10.1093/molbev/msh073. PMID 14963101.
  7. Jackson AL, Chen R, Loeb LA (October 1998). Induction of microsatellite instability by oxidative DNA damage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (21): 12468—73. Bibcode:1998PNAS...9512468J. doi:10.1073/pnas.95.21.12468. PMC 22854. PMID 9770509.
  8. Imai K, Yamamoto H (April 2008). Carcinogenesis and microsatellite instability: the interrelationship between genetics and epigenetics. Carcinogenesis. 29 (4): 673—80. doi:10.1093/carcin/bgm228. PMID 17942460.
  9. Popat S, Hubner R, Houlston RS (January 2005). Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. Journal of Clinical Oncology. 23 (3): 609—18. doi:10.1200/JCO.2005.01.086. PMID 15659508.
  10. An CH, Kim YR, Kim HS, Kim SS, Yoo NJ, Lee SH (January 2012). Frameshift mutations of vacuolar protein sorting genes in gastric and colorectal cancers with microsatellite instability. Human Pathology. 43 (1): 40—7. doi:10.1016/j.humpath.2010.03.015. PMID 21733561.
  11. Buckowitz A, Knaebel HP, Benner A, Bläker H, Gebert J, Kienle P, von Knebel Doeberitz M, Kloor M (May 2005). Microsatellite instability in colorectal cancer is associated with local lymphocyte infiltration and low frequency of distant metastases. British Journal of Cancer. 92 (9): 1746—53. doi:10.1038/sj.bjc.6602534. PMC 2362037. PMID 15856045.
  12. Rajan Kd A, Burris C, Iliff N, Grant M, Eshleman JR, Eberhart CG (March 2014). DNA mismatch repair defects and microsatellite instability status in periocular sebaceous carcinoma. American Journal of Ophthalmology. 157 (3): 640–7.e1–2. doi:10.1016/j.ajo.2013.12.002. PMID 24321472.
  13. Research, Center for Drug Evaluation and. . www.fda.gov (англ.). Архів оригіналу за 23 квітня 2019. Процитовано 24 травня 2017.
  14. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, Fishel R, Lindor NM, Burgart LJ, Hamelin R, Hamilton SR, Hiatt RA, Jass J, Lindblom A, Lynch HT, Peltomaki P, Ramsey SD, Rodriguez-Bigas MA, Vasen HF, Hawk ET, Barrett JC, Freedman AN, Srivastava S (February 2004). Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. Journal of the National Cancer Institute. 96 (4): 261—8. doi:10.1093/jnci/djh034. PMC 2933058. PMID 14970275. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
  15. Duldulao MP, Lee W, Le M, Chen Z, Li W, Wang J, Gao H, Li H, Kim J, Garcia-Aguilar J (May 2012). Gene expression variations in microsatellite stable and unstable colon cancer cells. The Journal of Surgical Research. 174 (1): 1—6. doi:10.1016/j.jss.2011.06.016. PMC 3210903. PMID 21816436.
  16. Merritt MA, Cramer DW, Missmer SA, Vitonis AF, Titus LJ, Terry KL (March 2014). Dietary fat intake and risk of epithelial ovarian cancer by tumour histology. British Journal of Cancer. 110 (5): 1392—401. doi:10.1038/bjc.2014.16. PMC 3950866. PMID 24473401.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Mikrosatelitna nestabilnist Microsatellite instability MSI ce stan genetichnoyi giperzminyuvanosti shilnist do mutaciyi sho ye naslidkom hibnoyi mismatch repair MMR Nayavnist MSI ye fenotipnim proyavom togo sho MMR normalno ne funkcionuye Mikrografiya sho pokazuye limfociti yaki infiltruyut puhlinu pri kolorektalnomu raku iz oznakami MSI H pri imunofarbuvanni Farbuvannya G E MMR vipravlyaye pomilki sho spontanno vinikayut pid chas replikaciyi DNK nevidpovidnist nukleotidnih osnov abo korotki ta deleciyi Bilki yaki berut uchast u MMR vipravlyayut pomilki polimerazi utvoryuyuchi kompleks yakij zv yazuyetsya z nevidpovidnoyu dilyankoyu DNK virizaye pomilku ta vstavlyaye pravilnu poslidovnist na svoye misce Klitini z anomalno funkcionuyuchim MMR ne mozhut vipraviti pomilki sho vinikayut pid chas replikaciyi DNK i otzhe nakopichuyut yih Ce sprichinyaye utvorennya novih mikrosatelitnih fragmentiv Analizi na osnovi polimeraznoyi lancyugovoyi reakciyi PLR mozhut viyaviti ci novi mikrosateliti ta nadati dokazi nayavnosti MSI Mikrosateliti ce povtorni poslidovnosti DNK Ci poslidovnosti mozhut buti skladeni z povtoryuvanih odinic dovzhinoyu vid odniyeyi do shesti par osnov Hocha dovzhina mikrosatelitiv silno vidriznyayetsya vid osobi do osobi i formuye individualnij vidbitok palciv DNK u kozhnoyi lyudini ye mikrosateliti pevnoyi dovzhini Najposhirenishij mikrosatelit u lyudini ce dvonukleotidne povtorennya nukleotidiv S i A yake u genomi zustrichayetsya desyatki tisyach raziv Mikrosateliti takozh vidomi yak povtori prostih poslidovnostej simple sequence repeats SSR Priklad mikrosatelitnoyi nestabilnosti u slidi elektroerogrami DNKStrukturaStruktura mikrosatelitnoyi nestabilnosti skladayetsya z povtoryuvanih nukleotidiv najchastishe zustrichayutsya povtori GT CA Doslidniki she ne pidtverdili tochne viznachennya strukturi MSI Hocha vsi pogodzhuyutsya sho mikrosateliti ye povtoryuvanimi poslidovnostyami trivalist poslidovnostej zalishayetsya pid pitannyam Deyaki doslidzhennya govoryat pro te sho MSI ce korotki tandemni povtorennya poslidovnostej DNK vid odniyeyi do shesti par osnov po vsomu genomu v toj chas yak inshi doslidzhennya pripuskayut sho yih diapazon mozhe buti vid dvoh do p yati Hocha doslidniki ne pogodzhuyutsya shodo konkretnogo porogu kilkosti tandemnih povtoren yaki formuyut mikrosatelit isnuye konsensus shodo yih vidnosnogo rozmiru Dovshi poslidovnosti nazivayutsya minisatelitami a she dovshi poslidovnosti nazivayutsya sajtami Odni vcheni vidilyayut sered cih troh kategorij minimalnu kilkist par osnov a inshi vikoristovuyut minimalnu kilkist povtoryuvanih odinic Bilshist povtoriv vidbuvayetsya v dilyankah sho ne translyuyutsya zokrema intronah Odnak mikrosateliti sho zustrichayutsya v koduyuchih dilyankah chasto galmuyut nastupnij lancyug podij Mikrosateliti skladayut priblizno tri vidsotki genomu lyudini abo bilshe miljona fragmentiv DNK Shilnist mikrosatelitiv zbilshuyetsya z rozmirom genomu i sposterigayetsya vdvichi bilshe na kincyah plechej hromosomi nizh u tilah hromosomi Forma ta funkciyaMikrosatelitna nestabilnist bula vidkrita v 1970 80 h rokah Pershim zahvoryuvannyam lyudini yake pov yazali z MSI bula kseroderma Cya hvoroba ye rezultatom mutacij dvoh aleliv sho berut uchast u ekcizijnij reparaciyi nukleotidiv U shirokomu sensi MSI ye rezultatom nezdatnosti bilkiv sistemi reparaciyi pomilkovo sparenih nukleotidiv vipraviti pomilku replikaciyi DNK Replikaciya DNK vidbuvayetsya u sintetichnij fazi klitinnogo ciklu pomilka sho stvoryuye dilyanku MSI vidbuvayetsya pid chas drugogo etapu replikaciyi Originalnij lancyuzhok zalishayetsya neushkodzhenim ale dochirnij lancyuzhok maye mutaciyu zsuvu ramki cherez proslizannya DNK polimerazi Zokrema DNK polimeraza kovzaye stvoryuyuchi timchasovij cikl vstavki deleciyi yakij zazvichaj rozpiznayetsya bilkami MMR Odnak koli bilki MMR ne funkcionuyut nalezhnim chinom yak u vipadku z MSI cej cikl prizvodit do mutaciyi zsuvu ramki abo shlyahom vstavki abo deleciyi utvoryuyuchi nefunkcionalni bilki MSI ye unikalnim dlya DNK polimorfizmiv tim sho pomilki replikaciyi riznyatsya za dovzhinoyu nukleotidiv a ne za poslidovnistyu Shvidkist i napryam mutacij u rezultati MSI ye golovnimi komponentami u viznachenni genetichnih vidminnostej Na sogodnishnij den vcheni pogodzhuyutsya sho koeficiyenti mutaciyi riznyatsya v polozhenni lokusiv Chim bilshe dovzhina MSI tim bilsha shvidkist mutaciyi Hocha bilshist mutacij MSI ye rezultatom zsuvu ramki inodi voni vinikayut vnaslidok gipermetilyuvannya promotoru hMLH1 bilka MMR Gipermetilyuvannya vidbuvayetsya koli do nukleotidu DNK dodayetsya metilna grupa sho prizvodit do sajlensingu geniv sho i prizvodit do MSI Doslidniki pokazali sho okislyuvalne poshkodzhennya sprichinyaye mutaciyu zsuvu ramki utvoryuyuchi takim chinom MSI ale yim she dovedetsya rozkriti tochnij mehanizm cogo yavisha Bulo pokazano sho chim bilshomu okislyuvalnomu stresu piddayetsya sistema tim bilshe shansiv poyavi mutaciyi Krim togo katalaza zmenshuye shansi mutacij todi yak mid i nikel zbilshuyut yih zbilshuyuchi vidnovlennya peroksidiv Deyaki doslidniki vvazhayut sho okislyuvalnij stres na konkretnih lokusah prizvodit do zupinki DNK polimerazi na cih dilyankah stvoryuyuchi seredovishe dlya proslizannya DNK Spochatku naukovci vvazhali sho MSI ye vipadkovim procesom ale ye dani sho dozvolyayut pripustiti sho MSI cilespryamovano urazhaye pevni geni spisok yakih zrostaye Prikladi vklyuchayut v sebe gen i gen BAX Urazhennya kozhnoyi misheni prizvodit do poyavi riznih fenotipiv ta patologij Klinichne znachennyaMikrosatelitna nestabilnist pov yazana z rakom tovstoyi kishki shlunka endometriyu yayechnikiv gepatobiliarnogo traktu sechovividnih shlyahiv mozku ta shkiri MSI najbilsh poshirena u zv yazku z rakom tovstoyi kishki Shoroku v sviti sposterigayetsya ponad 500 000 vipadkiv ciyeyi puhlini Za rezultatami doslidzhennya ponad 7000 paciyentiv rozdilenih za tipom mikrosatelitnoyi nestabilnosti u puhlinah na grupi z visokoyu mikrosatelitnoyu nestabilnistyu MSI H nizkoyu nestabilnistyu MSI L abo stabilnu grupu MSS osobi z puhlinami MSI H mali na 15 bilsh pozitivnij prognoz vizhivanosti porivnyano z MSI L abo MSS puhlinami Kolorektalni puhlini z mikrosatelitnoyu nestabilnistyu viyavlyayutsya v pravij tovstij kishci pov yazani z maloyu diferenciaciyeyu mayut visoku mucinogennu aktivnist bilshu infiltraciyu limfocitami ta nayavnistyu reakciyi podibnoyi do hvorobi Krona Kron podibna Puhlini z visokoyu mikrosatelitnoyu nestabilnistyu demonstruyut menshu chastotu metastazuvannya nizh inshi varianti kolorektalnogo raku Yak prodemonstrovano poperednimi doslidzhennyami puhlini z visokoyu mikrosatelitnoyu nestabilnistyu chastishe manifestuyut na II stadiyi nizh na III Vcheni doslidili zv yazok MSI z VPS Yak i MSI VPS pov yazani z rakom shlunka ta tovstoyi kishki Odne doslidzhennya povidomlyaye sho bilki VPS buli pov yazani z MSI H puhlinami ale ne z MSI L puhlinami takim chinom obmezhuyuchi zv yazok VPS z MSI H puhlinami Krim togo doslidniki pogodzhuyutsya sho status MSI H pidtverdzhuye diagnoz sindromu Lincha daye prognoz vidsutnosti metastazuvannya ta dozvolyaye mensh agresivni shemi likuvannya Sindrom Lincha asociyuyetsya z mikrosatelitnoyu nestabilnistyu i zbilshuye rizik raku tovstoyi kishki endometriyu yayechnikiv shlunka tonkoyi kishki gepatobiliarnogo traktu sechovividnih shlyahiv mozku ta shkiri V odnomu z doslidzhen za uchasti ponad 120 paciyentiv iz sindromom Lincha Kron podibna reakciya bula pov yazana z MSI ta puhlinno specifichnimi neopeptidami sho utvoryuyutsya pid chas kancerogenezu MSI H U comu doslidzhenni dali pidtverdzheno sho nayavnist antimetastatichnogo imunnogo zahistu u paciyentiv z Kron podibnoyu reakciyeyu ta MSI H mozhe poyasniti te sho ad yuvantna himioterapiya 5 ftoruracilom ne maye spriyatlivih chi navit nespriyatlivih naslidkiv u cij populyaciyi Doslidniki pripuskayut sho diya limfocitiv proti MSI H pri Kron podibnij reakciyi zapobigaye metastazuvannyu puhlini Puhlini z mikrosatelitnoyu nestabilnistyu u 15 vipadkiv sporadichnogo kolorektalnogo raku ye rezultatom gipermetilyuvannya promotoru gena MLH 1 todi yak puhlini z MSI pri sindromi Lincha viklikani mutaciyeyu zarodkovoyi liniyi v MLH 1 MSH 2 MSH 6 ta PMS2 Ye dokazi sho MSI mozhe buti prichinoyu seborejnih karcinom Seborejni karcinomi ye pidtipom MSI minlivo virazhenij pri sindromi Muira Torre najchastishe pri suputnih patologiyah u paciyentiv z rakom tovstoyi kishki Krim togo proteyini MMR MLH 1 MSH 2 MSH6 ta PMS2 mayut vazhlive znachennya pri periokulyarnij seborejnij karcinomi yaka sposterigayetsya na povici i skladaye 40 vipadkiv usih seborejnih karcinom U travni 2017 roku FDA shvaliv imunoterapevtichnij preparat pid nazvoyu Keytruda pembrolizumab ingibitor PD 1 dlya paciyentiv z nerezektabelnimi abo metastatichnimi solidnimi puhlinami sho mayut visokij riven mikrosatelitnoyi nestabilnosti MSI H abo deficit reparaciyi pomilkovo sparenih nukleotidiv dMMR u vipadku yaksho hvoroba progresuvala pislya poperednogo likuvannya Ce pokazannya ne zalezhit vid rezultativ ocinki ekspresiyi PD L1 tipu tkanini ta lokalizaciyi puhlini Diagnostika mikrosatelitnoyi nestabilnosti MSI ye dobrim markerom dlya viznachennya sindromu Lincha ta viznachennya prognozu likuvannya raku U 1996 roci v Nacionalnomu instituti raku NCI vidbuvsya mizhnarodnij seminar z sindromu Lincha yakij prizviv do rozrobki Nastanov Betesdi Bethesda Guidelines ta viznachennya lokusiv dlya testuvannya na MSI Pid chas cogo pershogo seminaru NCI bulo vstanovleno p yat mikrosatelitnih markeriv neobhidnih dlya viznachennya nayavnosti MSI dva mononukleotidi BAT25 i BAT26 i tri dinukleotidni povtorennya D2S123 D5S346 i D17S250 Puhlini vvazhayutsya takimi sho ye rezultatom mikrosatelitnoyi nestabilnosti pri visokomu rivni mikrosatelitnoyi nestabilnosti MSI H yaksho prisutni bilshe 30 markeriv MSI 2 abo bilshe z 5 lokusiv Puhlini vvazhayutsya takimi sho mayut nizkij riven mikrosatelinoyi nestabilnosti MSI L pri nayavnosti mensh nizh 30 markeriv MSI Puhlini MSI L klasifikuyutsya yak puhlini alternativnoyi etiologiyi Kilka doslidzhen pokazuyut sho paciyenti z MSI H puhlinami najkrashe reaguyut na hirurgichne likuvannya a ne na himioterapiyu ta hirurgichne vtruchannya tim samim zapobiyetsya zajva himioterapiya Viyavlennya mikrosatelitnoyi nestabilnosti za dopomogoyu PLR u rezhimi realnogo chasu Cherez shist rokiv pid chas drugogo seminaru NCI z pereglyadu sindromu Lincha v 2002 roci Nastanovi Betesda buli pereglyanuti opublikovani v 2004 r bulo rekomenduvano novi kriteriyi testuvannya na MSI Zokrema voni viznachili p yat mononukleotidnih lokusiv yak buli krashe za sumish lokusiv mono ta dinukleotidiv oskilki dinukleotidni lokusi mozhut udavatisya koli naspravdi voni vidsutni tim samim zbilshuyuchi jmovirnist hibnopozitivnogo rezultatu MSI H Pershij dostupnij u prodazhu nabir dlya diagnostiki MSI buv vipushenij korporaciyeyu Promega Medison Viskonsin pid nazvoyu Sistema analizu mikrosatelitnosyi nestabilnosti 1 2 RUO Z 2004 r Promega MSI RUO shiroko zastosovuyetsya i ponad 120 recenzovanih publikacij posilayutsya na nogo yak na zolotij standart u viznachenni statusu mikrosatelitnoyi nestabilnosti puhlinnoyi tkanini Ostannim chasom na rinok uspishno vihodyat inshi sistemi dlya viyavlennya MSI na osnovi PLR v rezhimi realnogo chasu 1 Odnokrokovij format zastosuvannya iz zamknenoyu yemnistyu visoka tochnist ta chutlivist produktiv na osnovi PLR u realnomu chasi bez bud yakogo dodatkovogo analizu pislya amplifikaciyi PLR porivnyano iz tradicijnimi PLR z podalshim fragmentalnim analizom vvazhayutsya yih bezspirnimi perevagami Stijkist puhlini do himioterapiyi zabezpechuyuyetsya riznimi mehanizmami Pryami mehanizmi mistyat shlyahi metabolizaciyi preparatu todi yak nepryami shlyahi sho reaguyut na likuvannya himioterapiyeyu Mehanizm ekscezijnoyi reparaciyi DNK vidigraye istotnu rol u vidnovlenni urazhennya klitin sprichinenogo himioterapevtichnimi zasobami takimi yak 5 ftoruracil Vidkrittya z 2010 rokuDoslidniki vidkrili inshij vid mikrosatelinoyi nestabilnosti yakij nazivayut pidvishenimi zminami mikrosatelitiv u vibranih povtorah tetranukleotidiv elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats EMAST Odnak EMAST unikalnij tim sho vin pohodit ne vid MMR i zazvichaj asociyuyetsya z mutaciyami TP53 EMAST sposterigayetsya pri riznih vidah raku vklyuchayuchi rak legen golovi ta shiyi kolorektalnij rak shkiri sechovidilnogo traktu ta reproduktivnih organiv Organi zovnishnoyi lokalizaciyi mayut bilshij potencial dlya EMAST Deyaki doslidniki vvazhayut sho EMAST mozhe buti naslidkom mutagenezu Nayavnist EMAST u mezhah bioptatu negativnih za puhlinnimi klitinami vkazuyut na pidozru recidivu zahvoryuvannya u paciyentiv Spisok literaturiEhrlich red 2000 DNA alterations in cancer genetic and epigenetic changes Natick MA Eaton Publ s 178 ISBN 978 1 881299 19 6 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite book title Shablon Cite book cite book a Nedijsnij deadurl vanc dovidka Schlotterer Christian Harr Bettina March 2004 PDF doi 10 1038 npg els 0000840 ISBN 978 0470016176 Arhiv originalu PDF za 3 travnya 2014 Procitovano 27 listopada 2019 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite book title Shablon Cite book cite book a Nedijsnij deadurl vanc dovidka Proignorovano journal dovidka Buecher B Cacheux W Rouleau E Dieumegard B Mitry E Lievre A June 2013 Role of microsatellite instability in the management of colorectal cancers Digestive and Liver Disease 45 6 441 9 doi 10 1016 j dld 2012 10 006 PMID 23195666 Ellegren H June 2004 Microsatellites simple sequences with complex evolution Nature Reviews Genetics 5 6 435 45 doi 10 1038 nrg1348 PMID 15153996 Boland CR Goel A June 2010 Microsatellite instability in colorectal cancer Gastroenterology 138 6 2073 2087 e3 doi 10 1053 j gastro 2009 12 064 PMC 3037515 PMID 20420947 Li YC Korol AB Fahima T Nevo E June 2004 Microsatellites within genes structure function and evolution Molecular Biology and Evolution 21 6 991 1007 doi 10 1093 molbev msh073 PMID 14963101 Jackson AL Chen R Loeb LA October 1998 Induction of microsatellite instability by oxidative DNA damage Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 21 12468 73 Bibcode 1998PNAS 9512468J doi 10 1073 pnas 95 21 12468 PMC 22854 PMID 9770509 Imai K Yamamoto H April 2008 Carcinogenesis and microsatellite instability the interrelationship between genetics and epigenetics Carcinogenesis 29 4 673 80 doi 10 1093 carcin bgm228 PMID 17942460 Popat S Hubner R Houlston RS January 2005 Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis Journal of Clinical Oncology 23 3 609 18 doi 10 1200 JCO 2005 01 086 PMID 15659508 An CH Kim YR Kim HS Kim SS Yoo NJ Lee SH January 2012 Frameshift mutations of vacuolar protein sorting genes in gastric and colorectal cancers with microsatellite instability Human Pathology 43 1 40 7 doi 10 1016 j humpath 2010 03 015 PMID 21733561 Buckowitz A Knaebel HP Benner A Blaker H Gebert J Kienle P von Knebel Doeberitz M Kloor M May 2005 Microsatellite instability in colorectal cancer is associated with local lymphocyte infiltration and low frequency of distant metastases British Journal of Cancer 92 9 1746 53 doi 10 1038 sj bjc 6602534 PMC 2362037 PMID 15856045 Rajan Kd A Burris C Iliff N Grant M Eshleman JR Eberhart CG March 2014 DNA mismatch repair defects and microsatellite instability status in periocular sebaceous carcinoma American Journal of Ophthalmology 157 3 640 7 e1 2 doi 10 1016 j ajo 2013 12 002 PMID 24321472 Research Center for Drug Evaluation and www fda gov angl Arhiv originalu za 23 kvitnya 2019 Procitovano 24 travnya 2017 Umar A Boland CR Terdiman JP Syngal S de la Chapelle A Ruschoff J Fishel R Lindor NM Burgart LJ Hamelin R Hamilton SR Hiatt RA Jass J Lindblom A Lynch HT Peltomaki P Ramsey SD Rodriguez Bigas MA Vasen HF Hawk ET Barrett JC Freedman AN Srivastava S February 2004 Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer Lynch syndrome and microsatellite instability Journal of the National Cancer Institute 96 4 261 8 doi 10 1093 jnci djh034 PMC 2933058 PMID 14970275 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Nedijsnij displayauthors 6 dovidka Duldulao MP Lee W Le M Chen Z Li W Wang J Gao H Li H Kim J Garcia Aguilar J May 2012 Gene expression variations in microsatellite stable and unstable colon cancer cells The Journal of Surgical Research 174 1 1 6 doi 10 1016 j jss 2011 06 016 PMC 3210903 PMID 21816436 Merritt MA Cramer DW Missmer SA Vitonis AF Titus LJ Terry KL March 2014 Dietary fat intake and risk of epithelial ovarian cancer by tumour histology British Journal of Cancer 110 5 1392 401 doi 10 1038 bjc 2014 16 PMC 3950866 PMID 24473401

Дата публікації:
Топ