Пеніциламін

Пеніциламін (Купреніл, Cuprimine), є препаратом, який в основному використовується для лікування хвороби Вільсона. Він також використовується для людей з: каменями в нирках, які мають , і різним ^[en]. Його приймають всередину.

Пеніциламін
Систематизована назва за IUPAC
(2S)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid
Класифікація
ATC-код	CC01
PubChem	5852
CAS	52-67-5
DrugBank	DB00859
KEGG	D00496
Торгівельне найменування	Cuprimine, Купреніл (Cuprenyl), Depen, інші
Хімічна структура
Формула	C5H11NO2S
Мол. маса	149.21 г/моль
Синоніми	Д-пеніциламін (D-penicillamine)
Фармакокінетика
Біодоступність	різна
Метаболізм	печінка
Період напіввиведення	1 год
Екскреція	нирки
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Медичне використання

Пеніциламін був схвалений для медичного використання в США в 1970 році. Він включений до переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров'я.

Використовується як хелатувальний агент:

• При хворобі Вільсона, рідкісному генетичному розладі метаболізму міді, лікування пеніциламіном залежить від його зв'язування з накопиченою міддю та виведення із сечею.
• Пеніциламін був другою лінією лікування після ^[en] (англ. British anti-Lewisite (BAL)). Більше не рекомендується.

При цистинурії, спадковому розладі, при якому високий рівень цистину в сечі призводить до утворення цистинових каменів, пеніциламін зв'язується з цистеїном, утворюючи змішаний , який є більш розчинним, ніж цистин.

Пеніциламін використовується для лікування склеродермії.

Пеніциламін можна використовувати як ^[en] (англ. DMARD) для лікування важкого активного ревматоїдного артриту у пацієнтів, які не відповіли на адекватне випробування традиційної терапії, хоч сьогодні він рідко використовується через доступність ^[en] та інші засоби, такі як (тоцилізумаб) і тофацитиніб. Пеніциламін діє шляхом зменшення кількості Т-лімфоцитів, пригнічення функції макрофагів, зниження , зменшення ревматоїдного фактора та запобігання перехресному зшиванню колагену.

Побічні ефекти

Поширені побічні ефекти включають висип, втрату апетиту, нудоту, діарею та низький рівень лейкоцитів у крові. Інші серйозні побічні ефекти включають проблеми з печінкою, облітеруючий бронхіоліт і міастенію. Не рекомендується людям з червоним вовчаком. Застосування під час вагітності може завдати шкоди дитині. Пеніциламін діє шляхом зв'язування важких металів; Утворені комплекси пеніциламін-метал потім виводяться з організму з сечею.

, (дисгевзія), анорексія, блювота та діарея є найпоширенішими побічними ефектами, які спостерігаються приблизно у 20–30 % пацієнтів, які отримували пеніциламін.

Інші можливі побічні ефекти включають:

• Нефропатія
• (Гепатотоксичність)
• Апластична анемія (ідіосинкратична)
• Антитілоопосередкована міастенія та ^[en], які можуть зберігатися навіть після його відміни
• Медикаментозний системний червоний вовчак
• Elastosis perforans serpiginosa
• Токсичні (міопатії)
• Небажаний ріст грудей
• Олігоспермія
• (синдром в’ялої шкіри)

Хімія

D-(–)-(S)-Penicillamine
(antiarthritic)

L-(+)-(R)-Penicillamine
(toxic)

Енантіомери пеніциламіну

Пеніциламін є трифункціональною органічною сполукою, що складається з тіолу, аміну та карбонової кислоти. Він структурно подібний до α-амінокислоти цистеїну, але має (гемінал) диметильні замісники α до тіолу. Як і більшість амінокислот, це безбарвна тверда речовина, яка існує в цвіттеріонній формі при фізіологічному pH.

Пеніциламін є хіральним препаратом з одним стереогенним центром та існує як пара енантіомерів. (S)-енантіомер, еутомер, є антиартритним, тоді як дистомер (R)-пеніциламін надзвичайно токсичний. З двох його енантіомерів L-пеніциламін (з (абсолютною конфігурацією) R) є токсичним, оскільки він пригнічує дію піридоксину (також відомого як вітамін B₆). Цей енантіомер є метаболітом пеніциліну, але сам по собі не має антибіотичних властивостей. Відомі різноманітні комплексні структури пеніциламін-мідь.

Історія

Джон Волше вперше описав застосування пеніциламіну при хворобі Вільсона в 1956 році. Він виявив цю сполуку в сечі пацієнтів (включаючи себе), які приймали пеніцилін, і експериментально підтвердив, що вона збільшує виведення міді із сечею шляхом (хелатування). Спочатку йому було важко переконати кількох світових експертів того часу (Денні Брауна та Камінґса) в його ефективності, оскільки вони вважали, що хвороба Вільсона є головною проблемою не гомеостазу міді, а метаболізму амінокислот, і що слід використовувати як хелатор. Пізніші дослідження підтвердили як мідьцентровану теорію, так і ефективність D-пеніциламіну. Уолше також був піонером інших хелаторів у хворобі Вільсона, таких як (триетилентетрамін) і .

Пеніциламін вперше був синтезований Джоном Корнфортом під керівництвом Роберта Робінсона.

Пеніциламін використовується при ревматоїдному артриті з першого успішного випадку в 1964 році.

Вартість

У Сполучених Штатах у 2016 році компанія Valeant підняла вартість препарату приблизно з 500 доларів США до 24 000 доларів США для курсового лікування на місяць. В Україні ціна в 2022 р. зросла приблизно на 10 % у порівннянні із 2021 р.

Синоніми

(S)-3,3-dimethylcysteine, D-penicillamine, Penicilamina, Penicillamine, диметил цистеїн, 3-меркапто-D-валін

Примітки

1. ПЕНІЦИЛАМІН (PENICILLAMINUM) Опис активної речовини
2. Терапія хвороби Вільсона // Медицина світу, 2006
3. Penicillamine. The American Society of Health-System Pharmacists. оригіналу за 21 December 2016. Процитовано 8 грудня 2016.
4. Антидоти // ФЕ
5. WHO Model Formulary 2008 (вид. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.)). 2009. с. 64, 592. ISBN . hdl: 10665/44053
6. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
7. Peisach, J.; Blumberg, W. E. (1969). A mechanism for the action of penicillamine in the treatment of Wilson's disease. Molecular Pharmacology. 5 (2): 200—209. PMID 4306792.
8. Peterson, R. G.; Rumack, B. H. (1977). D-Penicillamine therapy of acute arsenic poisoning. The Journal of Pediatrics. 91 (4): 661—666. doi:10.1016/S0022-3476(77)80528-3. PMID 908992.
9. Hall, A. H. (2002). Chronic arsenic poisoning. Toxicology Letters. 128 (1–3): 69—72. doi:10.1016/S0378-4274(01)00534-3. PMID 11869818.
10. Rosenberg, L. E.; Hayslett, J. P. (1967). Nephrotoxic Effects of Penicillamine in Cystinuria. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 201 (9): 698—9. doi:10.1001/jama.1967.03130090062021. PMID 6071831.
11. Горбунцов В. В., Романенко К. В., Романенко В. Н. (2015). Сучасні аспекти патогенетичної терапії хворих на склеродермію. Огляд літератури (PDF). Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология (3-4): 106. Процитовано 8 листопада 2022. {{}}: Вказано більш, ніж один |pages= та |page= ()
12. Steen, V. D.; Medsger Jr, T. A.; Rodnan, G. P. (1982). D-Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma): A retrospective analysis. Annals of Internal Medicine. 97 (5): 652—659. doi:10.7326/0003-4819-97-5-652. PMID 7137731.
13. Cuprimine (penicillamine) Capsules for Oral Use. U.S. Full Prescribing Information (PDF). (PDF) оригіналу за 8 September 2015. Процитовано 29 квітня 2016.
14. Camp, A. V. (1977). Penicillamine in the treatment of rheumatoid arthritis. Proceedings of the Royal Society of Medicine. 70 (2): 67—69. doi:10.1177/003591577707000201. PMC 1542978. PMID 859814.
15. Grasedyck, K. (1988). D-Penicillamine—side effects, pathogenesis and decreasing the risks. Zeitschrift für Rheumatologie. 47 Suppl 1: 17—19. PMID 3063003.
16. Fishel, B.; Tishler, M.; Caspi, D.; Yaron, M. (1989). Fatal aplastic anaemia and liver toxicity caused by D-penicillamine treatment of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 48 (7): 609—610. doi:10.1136/ard.48.7.609. PMC 1003826. PMID 2774703.
17. Mitchell, Richard Sheppard; Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson (2007). Table 14-2. Robbins Basic Pathology (вид. 8th). Philadelphia: Saunders. ISBN .
18. Chalmers, A.; Thompson, D.; Stein, H. E.; Reid, G.; Patterson, A. C. (1982). Systemic lupus erythematosus during penicillamine therapy for rheumatoid arthritis. Annals of Internal Medicine. 97 (5): 659—663. doi:10.7326/0003-4819-97-5-659. PMID 6958210.
19. Bolognia, Jean та ін. (2007). Dermatology. Philadelphia: Elsevier. ISBN .2nd edition.
20. Underwood, J. C. E. (2009). General and Systemic Pathology. Elsevier Limited. ISBN .
21. Taylor; Cumming; Corenblum (31 січня 1981). Successful treatment of D-penicillamine-induced breast gigantism with danazol. Br Med J. 282 (6261): 362—3. doi:10.1136/bmj.282.6261.362-a. PMC 1504185. PMID 6780026.
22. ПЕНІЦИЛАМІН // УТІС, 2018
23. Ariens, E.J (1989). Chiral Separations by HPLC. Chichester: Ellis Horwwod, Chichester. с. 31—68.
24. Aronson, J. K. (2010). Meyler's Side Effects of Analgesics and Anti-inflammatory Drugs. Amsterdam: Elsevier Science. с. 613. ISBN . оригіналу за 10 вересня 2017.
25. Parker, C. W.; Shapiro, J.; Kern, M.; Eisen, H. N. (1962). Hypersensitivity to penicillenic acid derivatives in human beings with penicillin allergy. The Journal of Experimental Medicine. 115 (4): 821—838. doi:10.1084/jem.115.4.821. PMC 2137514. PMID 14483916.
26. Birker, Paul J. M. W. L.; Freeman, Hans C. (1977). Structure, properties, and function of a copper(I)–copper(II) complex of D-penicillamine: pentathallium(I) μ₈-chloro-dodeca(D-penicillaminato)octacuprate(I)hexacuprate(II) n-hydrate. J. Am. Chem. Soc. 99 (21): 6890—6899. doi:10.1021/ja00463a019. PMID 903530.
27. Walshe, J. M. (Jan 1956). Wilson's disease; new oral therapy. Lancet. 270 (6906): 25—6. doi:10.1016/S0140-6736(56)91859-1. PMID 13279157.
28. Walshe, J. M. (Aug 2003). The Story of Penicillamine: a Difficult Birth. Mov. Disord. 18 (8): 853—9. doi:10.1002/mds.10458. PMID 12889074.
29. Oakes, Elizabeth H. (2007). Encyclopedia of World Scientists. Infobase Publishing. с. 156. ISBN .
30. Jaffe, I. A. (1964). Rheumatoid Arthritis with Arteritis; Report of a Case Treated with Penicillamine. Annals of Internal Medicine. 61: 556—563. doi:10.7326/0003-4819-61-3-556. PMID 14218939.
31. Petersen, Melody. How 4 drug companies rapidly raised prices on life-saving drugs. Los Angeles Times. Процитовано 27 березня 2019.
32. Купреніл таблетки, статистика
33. Купреніл табл. в/о 250 мг (100 од.)

Посилання

• КУПРЕНІЛ
• Penicillamine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.