Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Природні кілери або NK-клітини — великі гранулярні лімфоцити, що є частиною , оскільки, на відміну від Т- і В-лімфоцитів, на їхній поверхні відсутні антиген-специфічні рецептори. Природні кілери становлять 5-10 % від загальної кількості лімфоцитів у крові людини. Вони відіграють важливу роль у захисті організму від вірусних інфекцій та є невід'ємною складовою протипухлинного імунітету.
Ці клітини проявляють цитотоксичну дію, шляхом вивільнення із цитоплазматичних гранул білків та , що змушують клітину-мішень помирати шляхом апоптозу. Назва «природні» означає, що вони не потребують попередньої активації, для того щоб знищити небезпечну для організму клітину.
Історія відкриття
Відкриття NK-клітин у 1976 році було частково випадковим. Імунологи проводили дослід із вимірювання протиракової активності лімфоцитів мишей. Тварини попердньо імунізувались відповідним типом злоякісно трансформованих клітин, як негативний контроль використовувались лімфоцити із здорових мишей та мишей, імунізованих іншим типом ракових клітин. На великий подив дослідників, контрольні лімфоцити проявляли добре виражену протиракову активність, здійснюючи лізис перероджених клітин. Пізніше було з'ясовано, що за це відповідали великі гранулярні лімфоцити, тобто природні кілери.
Для того щоб з'ясувати, яким чином NK-клітини розпізнають свої мішені, вчені використовували модель кісткового мозку в мишей. Отримані дані дозволили сформулювати гіпотезу «відсутнього я» (англ. missing self), згідно із якою природні кілери вбивають всі клітини, на поверхні яких відсутні ендогенні молекули головного комплексу гістосумісності класу І. Зараз відомо, що у регуляції активності NK-клітин справді беруть участь молекули MHC класу І, але також задіяні і інші фактори.
Поверхневі детермінанти природних кілерів
Від інших лімфоцитів людини природні кілери можна відрізнити за наявністю на їхній мембрані антигену CD56 (ізоформи молекули адгезії нервових клітин (англ. neural cell adhesion molecule, NCAM) масою 140кДа) та відсутністю , характерного для Т-лімфоцитів. Проте CD56 присутній також на невеликій частині Т-клітин. Також було з'ясовано, що ця детермінанта взагалі відсутня на NK-клітинах мишей.
У 2007 році було запропоновано використовувати маркер NKp46 (NK-активуючий рецептор) для виділення природних кілерів із крові будь-якого виду. Проте ця молекула була виявлена також і на поверхні невеликої кількості , більше того, частина CD3-/CD56+ клітин не експресували на мембрані NKp46. Визначення точного поверхневого фенотипу природних кілерів, яке б дозволило отримувати чисті поплуяції цих клітин триває досі.
Дозрівання природних кілерів
Всі лімфоцити розвиваються із спільних клітини-попередників лімфоїдного ряду, що в свою чергу утворюються із гемопоетичних стовбурових клітин у кістковому мозку. Відповідно, у кістковому мозку наявні всі проміжні стадії розвитку В-лімфоцитів, і частина — Т-лімфоцитів. Решта незрілих Т-клітин була виділена із тимуса, де вони завершують свій розвиток. Проте, проміжні стадії дозрівання NK-клітин не були знайдені ні в кістковому мозку, ні в тимусі.
На відіміну від інших лімфоцитів природні кілери завершують свій розвиток у (лімфатичних вузлах та мигдалинах). Субпопуляція
CD34+/CD45RA+ клітин-попередників лімфоїдного ряду (pro-NK-клітини) із кісткового мозку потрапляє у кровотік, і транспортується до вторинних лімфоїдних органів. У лімфатичних вузлах pro-NK-клітини виходять у парафолікулярний простір, де відбувається їх подальше дозрівання. Для розвитку цих клітин необхідна наявність у мікрооточенні (ІЛ-15), який синтезується деякими дендритними клітинами. Проміжними стадіями розвитку NK-клітин у вторинних лімфоїдних органах є pro-NK, pre-NK, iNK (від англ. immature) та CD56bright NK (від англ. bright — яскравий). Останні відзначаються дуже високим рівнем експресії поврехневого білка CD56, взаємодія якого із рецептором до , є необхідною для завершення розвитку природних кілерів. Зрілі NK-клітини, CD56dim NK (від англ. dim — тьмяний), виходять у лімфу, із якою згодом потрапляють у кров. Частина CD56bright NK-клітин залишається у вторинних лімфоїдних органах, для регуляції функціонування деяких клітин імунної системи.
Дозрівання природних кілерів у вторинних лімфоїдних органах | |||||
| Стадія дозрівання | pre-NK | pro-NK | iNK | CD56bright | CD56dim (зрілі природні кілери) |
| Експресія поврехневих детермінант | CD34+ CD45RA+ CD10+ CD117- CD161- | CD34+ CD45RA+ CD10- CD117+ CD161+/- | CD34- CD117+ CD161+ NKp46- CD94/NKG2A- | CD171+/- NKp46+ CD94/NKG2A+ CD16- KIR+/- | CD171- NKp46+ CD94/NKG2A+/- CD16+ KIR+ |
| Місце | Утворюються у кістковому мозку і мігрують у вторинні лімфоїдні органи | Вторинні лімфоїдні органи | Вторинні лімфоїдні органи | Вторинні лімфоїдні органи | Виходять у лімфу і повертаються у кровотік |
Функції природних кілерів
Природні кілери є частиною вродженого імунітету, вони задіяні у ранній відповіді проти та внутрішньоклітинних бактерій. Порівняно із клітинами (Т- і В-лімфоцитами) вони мають ту перевагу, що не потребують довгої активації. Пік їхньої активності припадає на 3-тій день після початку інфекції, тоді як для цитотоксичних Т-лімфоцитів він наступає аж на 7-мий день. Крім того NK-клітини доповнюють дію Т-цитотоксичних клітин, знищуючи недоступні для них клітини із зменшеною або відсутньою експресією білків головного комплексу гістосумісності. Нарешті, природні кілери, можуть ще й регулювати імунну відповідь продукуючи різні цитокіни, зокрема інтерферон-γ. Важкі наслідки нестачі природних кілерів в організмі людини можуть бути проілюстровані на прикладі . Внаслідок дисфункції NK-клітин та хворі страждають від підвищеної схильності до інфекцій та розвитку та лімфом.
Функції, які виконують природні кілери можна поділити на два головних типи: продукування цитокінів, що регулюють роботу інших клітин імунної системи, і безпосереднє знищення ушкоджених клітин, що відбувається за участі перфоринів/гранзимів або рецепторів смерті.
Утворення інтерферону-γ
Частина субпопуляції CD56bright NK-клітин залишається у , там вони перебувають у безпосередній близькості до та багатьох антиген-презентуючих клітин. Ці клітини можуть впливати одне на одних, синтезуючи різні набори цитокінів. Природні кілери зокрема виділяють інтерферон-γ (ІФН-γ), який може виконувати наступні функції:
- стимулює 1 (відповідають за запуск клітинного імунітету);
- активує антиген-презентуючі клітини і сприяє збільшенню експресії MHC класу І;
- активує знищення макрофагами облігатних внутрішньоклітинних паразитів;
- пригнічує проліферацію заражених вірусами та ракових клітин.
Для того, щоб природний кілер почав синтезувати ІФН-γ він повинен отримати два сигнали, одним із яких завжди є (ІЛ-12), а іншим може бути , ІЛ-2, , або сигнал від рецепторів активації NK-клітин, таких як CD16 (FcγRIIIa) або NKG2D. Всі вищезгадані цитокіни можуть синтезуватись моноцитами, макрофагами або/і дендритними клітинами. Продукування інтерферону-γ та інших прозапальних цитокінів та хемокінів природними кілерами починається за кілька хвилин після їх стимуляції, що відрізняє їх від Т-лімфоцитів, які потребують тривалої активації.
Прозапальні цитокіни, що виділяються NK-клітинами не тільки активують інші клітини імунної системи, а також і стимулюють їх до секреції ІЛ-10 та , які у свою чергу пригнічують самі NK-клітини. Таким чином ця система регулюється на основі негативного зворотного зв'язку.
Антитіло-залежна клітинна цитотоксичність
Зрілі природні кілери, що циркулюють у крові, мають значно вищу здатність до цитолітичної дії, ніж CD56bright NK-клітини, що залишаються у лімфатичних вузлах. Також зрілі NK-клітини мають нижчий рівень експресії CD56, зате на їхній мембрані у більшій кількості наявний маркер CD16. CD16 — це низькоафінний Fcγ рецептор ІІІА, що приєднується до антитіл іммобілізованих на поверхні клітини. Приєднання FcγIIIA до антитіла призводить до дегрануляції природного кілера, внаслідок чого відбувається -залежний лізис клітини-мішені. Така дія називається (англ. antibody-dependent cellular cytotoxicity).
Антитіло-залежна клітинна цитотоксичність спостерігалась після введення хворим на рак препаратів на основі моноклональних антитіл: трастузумаб (англ. Trastuzumab) та ритуксимаб (англ. Rituximab). Після приєднання антитіл до злоякісних клітин, останні руйнувались в основному природними кілерами. У здійсненні антитіло-залежної клітинної цитотоксичності можуть брати участь також інші клітини неспецифічної імунної системи (нейтрофіли, еозинофіли, макрофаги, моноцити).
Активація природних кілерів, незалежна від антитіл
Природні кілери можуть здійснювати лізис клітин-мішеней навіть без участі антитіл. Оскільки вони не мають на своїй поверхні антиген-специфічних , механізм за яким NK-клітини розпізнають свої мішені деякий час залишався незрозумілим. Першою гіпотезою, що пояснювала таке розпізнавання, була гіпотеза «відсутнього я» (англ. missing self). Вона стверджувала, що природний кілер буде вбивати будь-яку клітину, на поверхні якої нема достатньої кількості ендогенних молекул MHC класу І. Пізніше було з'ясовано, що ця гіпотеза була надто спрощеною, насправді NK-клітини містять велику кількість рецепторів активації та інгібування, сигнали від яких беруть участь у регуляції цитотоксичної активності NK-клітин.
Інгібуючі рецептори природних кілерів
До інгібуючих рецепторів природних кілерів належать:
- Кілька типів KIR (англ. killer immunoglobulin-like receptor), що розпізнають класичні молекули MHC класу Ia (HLA-A, HLA-B та HLA-C);
- Гетеродимерний рецептор CD94/NKG2A, що взаємодіє із некласичними молекулами MHC класу Ib (HLA-E).
Інгібіторні сигнали, що надходять від цих рецепторів після їх взаємодії із ендогенними молекулами головного комплексу гістосуміснотсі здатні пригнічувати будь-який активуючий сигнал.
В геномі людини існує кілька десятків генів, що кодують різні молекули KIR, і кожна NK-клітина експресує тільки частину із них. Визначення правильного набору інгібіторних рецепторів, які будуть розпізнавати саме власні ендогенні молекули MHC даного організму, відбувається у процесі «освіти» природних кілерів.
У багатьох інфікованих вірусами та злоякісно перероджених клітин рівень експресії MHC класу І різко знижується (таким чином вони можуть уникнути цитотоксичної дії Т-лімфоцитів), ці клітини можуть стати мішенями для NK-клітин.
Активуючі рецептори природних кілерів
Цитотоксична дія природних кілерів залежить від динамічної рівноваги між інгібіторними та активуючими рецепторами. Для лізису клітини-мішені не достатньо самої лише відсунтності пригнічуючого сигналу, необхідна також наявність активуючого, який може надходити від одного із наступних рецепторів:
- NKG2D
- NCR
- нектин і нектино-подібні рецептори
- NKp80 та деяких інших.
Найкраще охарактеризований рецептор NKG2D, що розпізнає принаймні шість різних лігандів (три із них є трансмембранними білками (MICA, MICB та ULBP-4), ще три — гілкофосфатидилінозитол-заякореними (наприклад ULPB-4)). Ці ліганди відсутні на поверхні нормальних клітин організму, а з'являються у випадку генотоксичного або , що виникає, наприклад, при зараженні вірусом або злоякісному переродженні.
Механізм цитотоксичної дії
Природні кілери можуть проявляти цитотоксичність одним із двох шляхів:
- Більшість NK-клітин мають на своїй поврехні білок , який при активації приєднується до рецептора смерті на поверхні клітини-мішені і таким чином активує в ній апоптоз;
- Природні кілери містять гранули заповнені білками та гранзимами, при активації відбувається дегрануляція клітин. При цьому перфорини вбудовуються у мембрану мішені і утворюють канали, це саме по собі може викликати осмотичний лізис клітини. Крім того, через ці канали у цитоплазму клітини можуть потрапляти протеази гранзими, які запускають каскад реацій активації апоптозу.
Джерела
- Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA Kuby Immunology, вид. 6th, W. H. Freeman, 2006. .
- Ljunggren HG, Kärre K. In search of the 'missing self': MHC molecules and NK cell recognition// Immunol Today. — 11. — (1990): 237-44. DOI:10.1016/0167-5699(90)90097-S. PMID 2201309.
- Caligiuri MA Human natural killer cells// Blood — 112. — (2008):461-469. doi:10.1182/blood-2007-09-077438. PMID 18650461.
Посилання
- Відео про природні кілери [ 5 травня 2011 у Wayback Machine.] (англ.)
- — Збірка інформації про природні кілери (англ.)
- NK-клітини на MeSH [ 10 січня 2016 у Wayback Machine.]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Prirodni kileri abo NK klitini veliki granulyarni limfociti sho ye chastinoyu oskilki na vidminu vid T i V limfocitiv na yihnij poverhni vidsutni antigen specifichni receptori Prirodni kileri stanovlyat 5 10 vid zagalnoyi kilkosti limfocitiv u krovi lyudini Voni vidigrayut vazhlivu rol u zahisti organizmu vid virusnih infekcij ta ye nevid yemnoyu skladovoyu protipuhlinnogo imunitetu Ci klitini proyavlyayut citotoksichnu diyu shlyahom vivilnennya iz citoplazmatichnih granul bilkiv ta sho zmushuyut klitinu mishen pomirati shlyahom apoptozu Nazva prirodni oznachaye sho voni ne potrebuyut poperednoyi aktivaciyi dlya togo shob znishiti nebezpechnu dlya organizmu klitinu Istoriya vidkrittyaVidkrittya NK klitin u 1976 roci bulo chastkovo vipadkovim Imunologi provodili doslid iz vimiryuvannya protirakovoyi aktivnosti limfocitiv mishej Tvarini poperdno imunizuvalis vidpovidnim tipom zloyakisno transformovanih klitin yak negativnij kontrol vikoristovuvalis limfociti iz zdorovih mishej ta mishej imunizovanih inshim tipom rakovih klitin Na velikij podiv doslidnikiv kontrolni limfociti proyavlyali dobre virazhenu protirakovu aktivnist zdijsnyuyuchi lizis pererodzhenih klitin Piznishe bulo z yasovano sho za ce vidpovidali veliki granulyarni limfociti tobto prirodni kileri Dlya togo shob z yasuvati yakim chinom NK klitini rozpiznayut svoyi misheni vcheni vikoristovuvali model kistkovogo mozku v mishej Otrimani dani dozvolili sformulyuvati gipotezu vidsutnogo ya angl missing self zgidno iz yakoyu prirodni kileri vbivayut vsi klitini na poverhni yakih vidsutni endogenni molekuli golovnogo kompleksu gistosumisnosti klasu I Zaraz vidomo sho u regulyaciyi aktivnosti NK klitin spravdi berut uchast molekuli MHC klasu I ale takozh zadiyani i inshi faktori Poverhnevi determinanti prirodnih kilerivVid inshih limfocitiv lyudini prirodni kileri mozhna vidrizniti za nayavnistyu na yihnij membrani antigenu CD56 izoformi molekuli adgeziyi nervovih klitin angl neural cell adhesion molecule NCAM masoyu 140kDa ta vidsutnistyu harakternogo dlya T limfocitiv Prote CD56 prisutnij takozh na nevelikij chastini T klitin Takozh bulo z yasovano sho cya determinanta vzagali vidsutnya na NK klitinah mishej U 2007 roci bulo zaproponovano vikoristovuvati marker NKp46 NK aktivuyuchij receptor dlya vidilennya prirodnih kileriv iz krovi bud yakogo vidu Prote cya molekula bula viyavlena takozh i na poverhni nevelikoyi kilkosti bilshe togo chastina CD3 CD56 klitin ne ekspresuvali na membrani NKp46 Viznachennya tochnogo poverhnevogo fenotipu prirodnih kileriv yake b dozvolilo otrimuvati chisti popluyaciyi cih klitin trivaye dosi Dozrivannya prirodnih kilerivVsi limfociti rozvivayutsya iz spilnih klitini poperednikiv limfoyidnogo ryadu sho v svoyu chergu utvoryuyutsya iz gemopoetichnih stovburovih klitin u kistkovomu mozku Vidpovidno u kistkovomu mozku nayavni vsi promizhni stadiyi rozvitku V limfocitiv i chastina T limfocitiv Reshta nezrilih T klitin bula vidilena iz timusa de voni zavershuyut svij rozvitok Prote promizhni stadiyi dozrivannya NK klitin ne buli znajdeni ni v kistkovomu mozku ni v timusi Na vidiminu vid inshih limfocitiv prirodni kileri zavershuyut svij rozvitok u limfatichnih vuzlah ta migdalinah Subpopulyaciya CD34 CD45RA klitin poperednikiv limfoyidnogo ryadu pro NK klitini iz kistkovogo mozku potraplyaye u krovotik i transportuyetsya do vtorinnih limfoyidnih organiv U limfatichnih vuzlah pro NK klitini vihodyat u parafolikulyarnij prostir de vidbuvayetsya yih podalshe dozrivannya Dlya rozvitku cih klitin neobhidna nayavnist u mikrootochenni IL 15 yakij sintezuyetsya deyakimi dendritnimi klitinami Promizhnimi stadiyami rozvitku NK klitin u vtorinnih limfoyidnih organah ye pro NK pre NK iNK vid angl immature ta CD56bright NK vid angl bright yaskravij Ostanni vidznachayutsya duzhe visokim rivnem ekspresiyi povrehnevogo bilka CD56 vzayemodiya yakogo iz receptorom do ye neobhidnoyu dlya zavershennya rozvitku prirodnih kileriv Zrili NK klitini CD56dim NK vid angl dim tmyanij vihodyat u limfu iz yakoyu zgodom potraplyayut u krov Chastina CD56bright NK klitin zalishayetsya u vtorinnih limfoyidnih organah dlya regulyaciyi funkcionuvannya deyakih klitin imunnoyi sistemi Dozrivannya prirodnih kileriv u vtorinnih limfoyidnih organah Stadiya dozrivannya pre NK pro NK iNK CD56bright CD56dim zrili prirodni kileri Ekspresiya povrehnevih determinant CD34 CD45RA CD10 CD117 CD161 CD34 CD45RA CD10 CD117 CD161 CD34 CD117 CD161 NKp46 CD94 NKG2A CD171 NKp46 CD94 NKG2A CD16 KIR CD171 NKp46 CD94 NKG2A CD16 KIR Misce Utvoryuyutsya u kistkovomu mozku i migruyut u vtorinni limfoyidni organi Vtorinni limfoyidni organi Vtorinni limfoyidni organi Vtorinni limfoyidni organi Vihodyat u limfu i povertayutsya u krovotikFunkciyi prirodnih kilerivPrirodni kileri ye chastinoyu vrodzhenogo imunitetu voni zadiyani u rannij vidpovidi proti ta vnutrishnoklitinnih bakterij Porivnyano iz klitinami T i V limfocitami voni mayut tu perevagu sho ne potrebuyut dovgoyi aktivaciyi Pik yihnoyi aktivnosti pripadaye na 3 tij den pislya pochatku infekciyi todi yak dlya citotoksichnih T limfocitiv vin nastupaye azh na 7 mij den Krim togo NK klitini dopovnyuyut diyu T citotoksichnih klitin znishuyuchi nedostupni dlya nih klitini iz zmenshenoyu abo vidsutnoyu ekspresiyeyu bilkiv golovnogo kompleksu gistosumisnosti Nareshti prirodni kileri mozhut she j regulyuvati imunnu vidpovid produkuyuchi rizni citokini zokrema interferon g Vazhki naslidki nestachi prirodnih kileriv v organizmi lyudini mozhut buti proilyustrovani na prikladi Vnaslidok disfunkciyi NK klitin ta hvori strazhdayut vid pidvishenoyi shilnosti do infekcij ta rozvitku ta limfom Funkciyi yaki vikonuyut prirodni kileri mozhna podiliti na dva golovnih tipi produkuvannya citokiniv sho regulyuyut robotu inshih klitin imunnoyi sistemi i bezposerednye znishennya ushkodzhenih klitin sho vidbuvayetsya za uchasti perforiniv granzimiv abo receptoriv smerti Utvorennya interferonu g Chastina subpopulyaciyi CD56bright NK klitin zalishayetsya u tam voni perebuvayut u bezposerednij blizkosti do ta bagatoh antigen prezentuyuchih klitin Ci klitini mozhut vplivati odne na odnih sintezuyuchi rizni nabori citokiniv Prirodni kileri zokrema vidilyayut interferon g IFN g yakij mozhe vikonuvati nastupni funkciyi stimulyuye 1 vidpovidayut za zapusk klitinnogo imunitetu aktivuye antigen prezentuyuchi klitini i spriyaye zbilshennyu ekspresiyi MHC klasu I aktivuye znishennya makrofagami obligatnih vnutrishnoklitinnih parazitiv prignichuye proliferaciyu zarazhenih virusami ta rakovih klitin Dlya togo shob prirodnij kiler pochav sintezuvati IFN g vin povinen otrimati dva signali odnim iz yakih zavzhdi ye IL 12 a inshim mozhe buti IL 2 abo signal vid receptoriv aktivaciyi NK klitin takih yak CD16 FcgRIIIa abo NKG2D Vsi vishezgadani citokini mozhut sintezuvatis monocitami makrofagami abo i dendritnimi klitinami Produkuvannya interferonu g ta inshih prozapalnih citokiniv ta hemokiniv prirodnimi kilerami pochinayetsya za kilka hvilin pislya yih stimulyaciyi sho vidriznyaye yih vid T limfocitiv yaki potrebuyut trivaloyi aktivaciyi Prozapalni citokini sho vidilyayutsya NK klitinami ne tilki aktivuyut inshi klitini imunnoyi sistemi a takozh i stimulyuyut yih do sekreciyi IL 10 ta yaki u svoyu chergu prignichuyut sami NK klitini Takim chinom cya sistema regulyuyetsya na osnovi negativnogo zvorotnogo zv yazku Antitilo zalezhna klitinna citotoksichnist za uchasti prirodnih kileriv Do antigeniv na poverhni klitini misheni priyednuyutsya antitila prirodni kileri mayut receptori FcgIIIA do konstantogo Fc domenu antitil takim chinom voni specifichno spryamovuyutsya do klitini yaka maye buti znishenoyu Priyednannya receptora FcgRIIIA do Fc domenu viklikaye vidilennya prirodnimi kilerami ta granzimiv yaki zabezpechuyut zneshkodzhennya klitini misheni Zrili prirodni kileri sho cirkulyuyut u krovi mayut znachno vishu zdatnist do citolitichnoyi diyi nizh CD56bright NK klitini sho zalishayutsya u limfatichnih vuzlah Takozh zrili NK klitini mayut nizhchij riven ekspresiyi CD56 zate na yihnij membrani u bilshij kilkosti nayavnij marker CD16 CD16 ce nizkoafinnij Fcg receptor IIIA sho priyednuyetsya do antitil immobilizovanih na poverhni klitini Priyednannya FcgIIIA do antitila prizvodit do degranulyaciyi prirodnogo kilera vnaslidok chogo vidbuvayetsya zalezhnij lizis klitini misheni Taka diya nazivayetsya angl antibody dependent cellular cytotoxicity Antitilo zalezhna klitinna citotoksichnist sposterigalas pislya vvedennya hvorim na rak preparativ na osnovi monoklonalnih antitil trastuzumab angl Trastuzumab ta rituksimab angl Rituximab Pislya priyednannya antitil do zloyakisnih klitin ostanni rujnuvalis v osnovnomu prirodnimi kilerami U zdijsnenni antitilo zalezhnoyi klitinnoyi citotoksichnosti mozhut brati uchast takozh inshi klitini nespecifichnoyi imunnoyi sistemi nejtrofili eozinofili makrofagi monociti Aktivaciya prirodnih kileriv nezalezhna vid antitil Prirodni kileri mozhut zdijsnyuvati lizis klitin mishenej navit bez uchasti antitil Oskilki voni ne mayut na svoyij poverhni antigen specifichnih mehanizm za yakim NK klitini rozpiznayut svoyi misheni deyakij chas zalishavsya nezrozumilim Pershoyu gipotezoyu sho poyasnyuvala take rozpiznavannya bula gipoteza vidsutnogo ya angl missing self Vona stverdzhuvala sho prirodnij kiler bude vbivati bud yaku klitinu na poverhni yakoyi nema dostatnoyi kilkosti endogennih molekul MHC klasu I Piznishe bulo z yasovano sho cya gipoteza bula nadto sproshenoyu naspravdi NK klitini mistyat veliku kilkist receptoriv aktivaciyi ta ingibuvannya signali vid yakih berut uchast u regulyaciyi citotoksichnoyi aktivnosti NK klitin Ingibuyuchi receptori prirodnih kileriv Regulyaciya aktivaciyi prirodnih kileriv Na poverhni prirodnih kileriv prisutni receptori ingibuvannya KIR NKG2 sho rozpiznayut endogenni molekuli MHC klasu I ta receptori aktivaciyi NKG2D sho rozpiznayut molekuli yaki sintezuyutsya pid chas klitinnogo stresu MICA MICB ULBP 4 Dlya zdijsnennya citotoksichnogo efektu NK klitini potribna odnochasna nayavnist aktivacijnogo signalu ta vidsutnist ingibuyuchogo Do ingibuyuchih receptoriv prirodnih kileriv nalezhat Kilka tipiv KIR angl killer immunoglobulin like receptor sho rozpiznayut klasichni molekuli MHC klasu Ia HLA A HLA B ta HLA C Geterodimernij receptor CD94 NKG2A sho vzayemodiye iz neklasichnimi molekulami MHC klasu Ib HLA E Ingibitorni signali sho nadhodyat vid cih receptoriv pislya yih vzayemodiyi iz endogennimi molekulami golovnogo kompleksu gistosumisnotsi zdatni prignichuvati bud yakij aktivuyuchij signal V genomi lyudini isnuye kilka desyatkiv geniv sho koduyut rizni molekuli KIR i kozhna NK klitina ekspresuye tilki chastinu iz nih Viznachennya pravilnogo naboru ingibitornih receptoriv yaki budut rozpiznavati same vlasni endogenni molekuli MHC danogo organizmu vidbuvayetsya u procesi osviti prirodnih kileriv U bagatoh infikovanih virusami ta zloyakisno pererodzhenih klitin riven ekspresiyi MHC klasu I rizko znizhuyetsya takim chinom voni mozhut uniknuti citotoksichnoyi diyi T limfocitiv ci klitini mozhut stati mishenyami dlya NK klitin Aktivuyuchi receptori prirodnih kileriv Citotoksichna diya prirodnih kileriv zalezhit vid dinamichnoyi rivnovagi mizh ingibitornimi ta aktivuyuchimi receptorami Dlya lizisu klitini misheni ne dostatno samoyi lishe vidsuntnosti prignichuyuchogo signalu neobhidna takozh nayavnist aktivuyuchogo yakij mozhe nadhoditi vid odnogo iz nastupnih receptoriv NKG2D NCR nektin i nektino podibni receptori NKp80 ta deyakih inshih Najkrashe oharakterizovanij receptor NKG2D sho rozpiznaye prinajmni shist riznih ligandiv tri iz nih ye transmembrannimi bilkami MICA MICB ta ULBP 4 she tri gilkofosfatidilinozitol zayakorenimi napriklad ULPB 4 Ci ligandi vidsutni na poverhni normalnih klitin organizmu a z yavlyayutsya u vipadku genotoksichnogo abo sho vinikaye napriklad pri zarazhenni virusom abo zloyakisnomu pererodzhenni Mehanizm citotoksichnoyi diyi Prirodni kileri mozhut proyavlyati citotoksichnist odnim iz dvoh shlyahiv Bilshist NK klitin mayut na svoyij povrehni bilok yakij pri aktivaciyi priyednuyetsya do receptora smerti na poverhni klitini misheni i takim chinom aktivuye v nij apoptoz Prirodni kileri mistyat granuli zapovneni bilkami ta granzimami pri aktivaciyi vidbuvayetsya degranulyaciya klitin Pri comu perforini vbudovuyutsya u membranu misheni i utvoryuyut kanali ce same po sobi mozhe viklikati osmotichnij lizis klitini Krim togo cherez ci kanali u citoplazmu klitini mozhut potraplyati proteazi granzimi yaki zapuskayut kaskad reacij aktivaciyi apoptozu DzherelaKindt TJ Osborne BA Goldsby RA Kuby Immunology vid 6th W H Freeman 2006 ISBN 978 1 4292 0211 4 Ljunggren HG Karre K In search of the missing self MHC molecules and NK cell recognition Immunol Today 11 1990 237 44 DOI 10 1016 0167 5699 90 90097 S PMID 2201309 Caligiuri MA Human natural killer cells Blood 112 2008 461 469 doi 10 1182 blood 2007 09 077438 PMID 18650461 PosilannyaVideo pro prirodni kileri 5 travnya 2011 u Wayback Machine angl Zbirka informaciyi pro prirodni kileri angl NK klitini na MeSH 10 sichnya 2016 u Wayback Machine