Сигнальний шлях Notch

Сигнальний шлях Notch — висококонсервативна клітинна сигнальна система, присутня у більшості тварин. Ссавці мають чотири типи рецепторів Notch, які називаються NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 і NOTCH4. Notch є трансмембранним бітопічним (один раз пронизує мембрану) рецепторним білком. Це гетероолігомер, що складається з двох частин: великої позаклітинної частини, та меншої, яка має коротку позаклітинну ділянку, трансмембранну ділянку та невелику внутрішньоклітинну область. Обидві частини пов'язані кальцій-залежним нековалентним зв'язком.

Notch-опосередкований юкстакринний сигнал між сусідніми клітинами

Етапи Notch-сигналінгу

Notch опосередкований сигналінг сприяє проліферації під час нейрогенезу, та відіграє важливу роль у регуляції ембріонального розвитку. При переході до етапу дифереціації нейронів цей сигналінг пригнічується білком Numb.

Порушення у цьому сигнальному шляху спостерігаються при багатьох видах раку, Т-клітинному гострому лімфобластному лейкозі (), церебральній аутосомно-домінантній артеріопатії з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатії (), розсіяному склерозі, тетралогії Фалло та синдромі Алагіля. При інгібуванні Notch-сигналінгу також було показано пригнічення проліферації Т-клітин при Т-клітинній гострій лімфобластній лейкемії як на культурі клітин, так і в мишей.

Відкриття

Історія відкриття та дослідження цього шляху почалася у 1914 році, коли Джон Декстер помітив появу виїмки (notch - англ.) на крилах плодової мушки Drosophila melanogaster. Алелі відповідного гена були ідентифіковані в 1917 році американським еволюційним біологом Томасом Хантом Морганом , а його молекулярний аналіз і секвенування були незалежно проведені в 1980-х роках Спіросом Артаванісом-Цаконасом і Майклом В. Янгом. Алелі двох генів C. elegans Notch були ідентифіковані на основі фенотипів розвитку lin-12 і glp-1, . Клонування та часкове секвенування lin-12 було описане Айвою Грінвальд.

Механізм

Білок Notch пронизує клітинну мембрану, більшою своєю частною знаходячись ззовні клітини, а меншою - всередині та з внутнішього боку мембрани. Білки-ліганди, що зв’язуються з позаклітинним доменом, індукують протеолітичне відрізання та вивільнення внутрішньоклітинного домену, який далі потрапляє до клітинного ядра та бере участь у модифікації експресії генів.

Ця модель роботи, що передбачає відщеплення внутрішньоклітинного сегменту, була вперше запропонована в 1993 році на основі роботи, виконаної з Drosophila Notch і C. elegans lin-12 , та на підставі інформації першу онкогенну мутацію, що вражає людський ген Notch. Переконливі докази цієї моделі були надані в 1998 році в результаті досліджень на дрозофілі in vivo Гері Струлем та в культурі клітин Рафаелем Копаном. І попри початкову критику даної моделі, вже до 2001 року було накопичено достатньо даних для того, аби вона вважалася незаперечною.

Рецептори Notch зазвичай активуються через прямий міжклітинний контакт, при якому трансмембранні білки одних клітин утворюють безпосередній контакт із notch-рецепторами інших клітин та виступають для них лігандами. Зв'язування через Notch дозволяє групам клітин організовуватися таким чином, що якщо одна клітина виявляє певну ознаку, вона може бути вимкнена в сусідніх клітинах через notch-сигнал. Впливаючи одна на одну, групи клітин що таким чином взаємодіють здатні формувати великі структури. Механізми латерального гальмування є ключовими для Notch-сигналінгу. Notch та lin-12 визначають шлях розвиток бінарних клітин, оскільки латеральне інгібування включає механізми зворотного зв’язку для посилення початкових відмінностей. Виявлено, що сімейство рецепторів Notch/Lin-12/Glp-1 бере участь у специфікації долі клітин під час розвитку дрозофіли та C. elegans .

Notch каскад передбачає залучення Notch-рецепторів, лігандів Notch, а також внутрішньоклітинних білків, що передають сигнал Notch до ядра клітини.

Внутрішньоклітинний домен Notch утворює комплекс із CBF1 і Mastermind для активації транскрипції цільових генів. Структура цього комплексу нарзі є визначеною і описаною.

Синтез Notch і каскад передачі сигналу

Дозрівання рецептора notch у комплексі Гольджі включає частковий протеоліз на його майбутній позаклітинній стороні . У результаті утворюється двосторонній білок, що складається з великого позаклітинного домену, з’єднаного з меншим трансмембранним і внутрішньоклітинним доменами. Зв'язування ліганду зумовлює ще два послідовних етапи протеолізу, в результаті якого внутрішньоклітинний домен звільняється і, при подальшому потраплянні до ядра, залучає інші ДНК-зв'язуючі білки та регулює експресію генів.

Notch і більшість його лігандів є трансмембранними білками, тому щоб відбулася передача сигналу, клітини, що експресують ліганди, зазвичай повинні бути поруч із клітиною, що експресує notch. Ліганди Notch також є бітопічними трансмембранними білками та належать до сімейства білків DSL (Delta/Serrate/LAG-2). У Drosophila melanogaster (плодової мушки) є два ліганди, названі Delta та , у ссавців - та Jagged (зубчасті). При цьому у ссавців існує кілька типів цих дельта-подібних і зубчастих лігандів, а також, можливо, низка інших лігандів, таких як F3/контактин.

У нематоди C. elegans є два гени, що кодують гомологічні білки: glp-1 і lin-12 . Припускають, що деякі їх клітини можуть простягати відростки, що дозволяють передавати сигнали між клітинами, які знаходяться на відстані до чотирьох-п’яти клітинних діаметрів одна від одної. 

Позаклітинний домен Notch складається в основному з невеликих багатих цистином мотивів, які називаються EGF-подібними повторами.

Notch 1, наприклад, має 36 таких повторів. Кожен EGF-подібний повтор складається приблизно з 40 амінокислот, і його структура визначається в основному шістьма консервативними залишками цистеїну, які утворюють три консервативні дисульфідні зв’язки. Кожен EGF-подібний повтор може бути модифікований О-зв'язаними гліканами у певних сайтах. Так, O-глюкоза може бути додана між першим і другим консервативними цистеїнами, а O-фукоза - між другим і третім. Цей процес вставки вуглеводів здійснюється поки що неідентифікованою O-глюкозилтрансферазою (за винятком Rumi) і GDP-фукозо Білок O-фукозилтрансферазою 1 (POFUT1), відповідно. Додавання O-фукози за допомогою POFUT1 є абсолютно необхідним, і без ферменту для додавання O-фукози рецептори Notch будуть нездатні правильно функціонувати. Поки що є не повністю зрозуміло, яким чином на функціональну активність впливає глікозилювання.

О-глюкоза білка Notch може бути подовжена до трисахариду з додаванням двох цукрів ксилози за допомогою ксилозилтрансфераз, а О-фукоза може бути подовжена до тетрасахариду шляхом послідовного додавання N-ацетилглюкозаміну (GlcNAc) за допомогою N-Ацетилглюкозамінілтрансферази під назвою Fringe, додавання галактози за допомогою галактозилтрансферази та додавання сіалової кислоти за допомогою сіалілтрансферази.

Складності додає також те, що у ссавців є три GlcNAc-трансферази Fringe, які поетично називані лунатичною бахромою, маніакальною бахромою та радикальною бахромою (fringe - бахрома, англ). Ці ензими відповідають за те, що називається «ефект бахроми» при передачі сигналів Notch. Якщо Fringe додає GlcNAc до O-фукозного цукру, то відбудеться подальше додавання галактози та сіалової кислоти. У присутності цього тетрасахариду notch з високою ефективністю передає сигнали, коли він взаємодіє з дельта-лігандом, але помітно пригнічує передачу сигналів при взаємодії з лігандом Jagged. Механізм, яким це додавання цукру пригнічує передачу сигналів через один ліганд, і потенціює передачу сигналів через інший, наразі не є чітко зрозумілими.

Як тільки позаклітинний домен notch взаємодіє з лігандом, металопротеаза родини ADAM під назвою ADAM10 розщеплює білок notch безпосередньо за межами мембрани. Це вивільняє позаклітинну частину білка (NECD - notch extracellular domain), яка продовжує взаємодіяти з лігандом. Потім ліганд разом з NECD піддаються ендоцитозу клітиною, що експресує ліганд, внаслідок чого після ендоцитозу можуть спостерігатися сигнальні ефекти в клітині, що експресувала ліганд; ця частина сигналізації notch є темою активних досліджень. Після цього першого розщеплення фермент під назвою γ-секретаза (яка бере участь у хворобі Альцгеймера) розщеплює залишок білка notch безпосередньо всередині внутрішнього шару мембрани клітини, що цей білок експресує. Це вивільняє внутрішньоклітинний домен білка notch (NICD - notch intracellular domain), який потім переміщується до ядра, де він може регулювати експресію генів шляхом активації фактора транскрипції CSL. Раніше вважалося, що ці білки CSL пригнічують цільову транскрипцію Notch. Проте подальші дослідження показали, що коли внутрішньоклітинний домен зв’язується з комплексом, він перемикається з репресора на активатор транскрипції. Інші білки також беруть участь у внутрішньоклітинній частині сигнального каскаду notch.

Взаємодія з лігандами

Кристалічна структура комплексу Notch1-DLL4, яка відображає передбачувану модель взаємодії між двома клітинами (PDB ID: 4XLW)

Ініціація Notch-сигналінгу відбувається, коли рецептори Notch на поверхні клітини зв'язують ліганди, експоновані на протилежних клітинах. У великому позаклітинному домені Notch критично важливими для взаємодії з Delta є саме домени 11 і 12 EGF Додаткові дослідження показали, що у зв’язуванні ліганду також беруть участь і області за межами Notch EGF11-12, як, наприклад, домен Notch EGF 8, що відіграє роль у селективному розпізнаванні Serrate/Jagged , та домени EGF 6-15, які необхідні для максимально ефективної передачі сигналів при стимуляції лігандом. Дослідження кристалічної структури взаємодіючих областей Notch1 і Delta-like 4 (Dll4) поглибили розуміння взаємодії між Notch-рецептором і лігандом на молекулярному рівні, і за їх допомогою було виявлено, що із вищезазначеними критичними Notch EGF доменами 12 взаємодіють N-кінцеві домени MNNL (або C2), а із EGF 11 - DSL домени лігандів. Кристалічна структура Notch1-Dll4 також висвітлила роль O-зв'язаних фукозних і глюкозних фрагментів Notch при розпізнаванні ліганду та забезпечила розуміння структурного механізму опосередкованої гліканами регуляції передачі сигналів Notch.

Синтетичний Notch-сигналінг

Є можливим конструювання синтетичних рецепторів Notch шляхом заміни позаклітинних рецепторів і внутрішньоклітинних транскрипційних доменів іншими доменами на вибір, залежно від цілей дослідження. Обираючи, які ліганди будуть експоновані та розпізнані, можна таким чином обирати, які гени будуть активуватися у відповідь. З використанням цієї технології можливим є отримання клітин, які повідомлятимуть або змінюватимуть свою активність у відповідь на контакт із заданими сигналами, що є корисним як фундаментальних, так і прикладних досліджень передачі сигналів між клітинами. Примітно, що ця система дозволяє паралельно використання у клітині одразу кількох таких синтетичних шляхів.

Функції

Сигнальний шлях Notch важливий для міжклітинної комунікації, яка включає механізми регуляції генів, які контролюють диференціацію клітин під час ембріонального розвитку та у дорослих організмів. Загалом передача сигналів Notch також відіграє роль у таких процесах:

• нейрональний розвиток та функціонування нейронів
• регуляція артеріогенезу та ангіогенезу
• міжклітинні взаємодії між ендокардом і міокардом під час утворення примордіального клапана та розвитку і диференціювання шлуночків
• гомеостаз серцевого клапана, а також вплив на інші захворювання людини, пов’язані з серцево-судинною системою
• вчасна диференціація ендокринної та екзокринної лінії клітин підшлункової залози
• вплив на бінарну диференціацію клітин, які знаходяться на етапі вибору між секреторною та абсорбційною лініями розвитку в кишечнику
• розширення компартменту гемопоетичних стовбурових клітин під час розвитку кісток та участь у виборі лінії розвитку остеобластів, що свідчить про потенційну терапевтичну роль notch у регенерації кісток та остеопорозі
• експансія гемогенних ендотеліальних клітин за сигнальною віссю, в якій також бере участь та Scl
• комітування імунних клітин до Т-клітинної лінії розвитку від загального лімфоїдного попередника
• регулювання шляху розвитку клітин у молочних залозах
• можливо, опосередкований деякими неядерними механізмами контроль актинового цитоскелету черезтирозинкіназу Abl
• регуляція вибору мітотичного/мейотичного шляху розвитку лінії зародкових клітин C. elegans
• розвиток альвеол в легенях.

Також було виявлено, що Rex1 має інгібуючий вплив на експресію notch у мезенхімальних стовбурових клітинах, запобігаючи їх диференціюванню.

Роль в ембріогенезі

Сигнальний шлях Notch відіграє важливу роль у міжклітинній комунікації та бере участь у регуляції ембріонального розвитку.

Полярність ембріона

Notch-сигналізація необхідна для регулювання полярності. Так, експерименти з мутаціями за генами білків Notch показали, що втрата цієї сигналізації викликає аномальну антеріо-постеріальну полярність у сомітах. Крім того, сигналізація Notch необхідна під час визначення ліво-правосторонньої асиметрії у хребетних.

Ранні дослідження на модельному організмі нематоди C. elegans показують, що передача сигналів Notch відіграє важливу роль в індукції мезодерми та визначенні шляху розвитку клітин. Як згадувалося раніше, C. elegans має два гени, які кодують частково надлишкові у функціональному відношенні гомологи Notch, glp-1 і lin-12 . GLP-1, гомолог Notch у C. elegans, взаємодіє з APX-1, гомологом Delta C. elegans. Цей сигнал між окремими бластомерами індукує диференціацію клітин у них за різними лініями розвитку та забезпечує встановлення дорзально-вентральної осі .

Роль у сомітогенезі

Notch-сигналінг є необхідним для сомітогенезу. У 1995 році було показано, що Notch1 є важливим для координації сегментації сомітів у мишей. У подальших дослідженнях, спрямованих на визначення ролі Notch-сигналінгу в сегментації, було висловлено припущення, що основною його функцією є не дія на якусь окрему клітину, а координація та синхронізація клітинних годинників при розвитку сегментації. Ця гіпотеза була підтверджена експериментами на мишах і рибках даніо. В експериментах з мишами-мутантами за Delta1, у яких було показано аномальний сомітогенез із втратою антеріо/постеріальної полярності, автори припускають, що передача сигналів Notch також необхідна для підтримки кордонів сомітів.

Під час сомітогенезу молекулярний осцилятор у параксіальних клітинах мезодерми визначає точну швидкість утворення сомітів. Для того, щоб просторово визначити розташування та межі між сомітами, було запропоновано так звану модель годинника та хвильового фронту (clock and wavefront model). Цей процес є чітко регульованим, оскільки соміти повинні мати правильні розміри і відстань одне між одним для уникнення вад розвитку в осьовому скелеті, які потенційно можуть призвести до спондилокостального дизостозу. Було виявлено, що у координації ключових кроків цього процесу беруть участь кілька компонентів сигнального шляху Notch. Так, у мишей мутації Notch1, Dll1 або Dll3, Lfng або Hes7 призводять до аномального утворення сомітів, а у людей до розвитку спондилокостального дизостозу призводять мутації DLL3, LFNG або HES7

Роль в диференціації епідермісу

Відомо, що передача сигналів Notch відбувається всередині диференційованих війчастих клітин, які знаходяться в перших шарах епідермісу під час ранніх етапів розвитку шкіри. Крім того, було виявлено, що пресенілін-2 разом з ARF4 бере участь у регулюванні передачі сигналів Notch під час цього розвитку. Однак наразі невідомо, пряму чи непряму роль у модулюванні сигналізації Notch відіграє гамма-секретаза.

Роль у розвитку та функціонуванні центральної нервової системи

Латеральне гальмування Notch-Delta у нейронних стовбурових клітинах, що призводить до утворення нейрональних і гліальних попередників.

Перші дослідження Notch-сигналінгу при розвитку центральної нервової системи (ЦНС) були зроблені в основному на дрозофілах за допомогою експериментів мутагенезу. Так, наприклад, виявлення пов'язаного з дисфункцією Notch ембріонального летального фенотипу у Drosophila вказує на те, що мутації Notch можуть призводити до збою нейронної та епідермальної сегрегації клітин у ранніх ембріонів комах цього виду. За останнє десятиліття прогрес у методах нокауту дозволив досліджувати сигнальний шлях Notch також і на моделях ссавців, зокрема гризунів.

Було виявлено, що сигнальний шлях Notch є критичним головним чином для підтримки та самовідновлення нейронних клітин-попередників (NPC). В останні роки також були виявлені інші його функції у мозку, серед яких спеціалізація гліальних клітин, розвиток нейритів, а також роль у процесах навчання та пам'яті.

Диференціювання нейронів

Шлях Notch є важливим для підтримки проліферації нейронних клітин-попередників під час розвитку мозку, а його мутації можуть спричиняти передчасну диференціацію нейронів і виснаження пулу клітин, здатних до поділу. У випадку ж необхідності переходу до диференціювання, ефектам Notch протидіють такі модулятори, як білок Numb, що зумовлює зупинку клітинного циклу та диференціювання NPC. Протилежний ефект має фактор росту фібробластів, який сприяє передачі сигналів Notch задля підтримання стовбурових клітин кори головного мозку в проліферативному стані, беручи таким чином участь у механізмі, який регулює ріст кортикального шару та, потенційно, гірифікацію . Таким чином, сигналізація Notch забезпечує самовідновлення пулу NPC, підтримуючи частину з них у проліферативному стані, а також впливає на подальше їх диференціювання.

Було показано, що неканонічна гілка сигнального шляху Notch, яка включає фосфорилювання STAT3 за залишком серину в положенні 727 і подальше збільшення експресії Hes3 ( сигнальна вісь STAT3-Ser/Hes3 ), регулює кількість NPC, що було показано in vitro та in vivo.

Цікавим є те, що у як in vivo мозку дорослих гризунів так і in vitro у культурі клітин, Notch3 сприяє диференціації нейронів, тобто виконує роль, протилежну Notch1/2. Це вказує на те, що окремі рецептори Notch можуть мати різні функції залежно від клітинного контексту.

Розвиток нейритів

Дослідження in vitro показують, що Notch може впливати на розвиток нейритів. Так, дослідження in vivo із видалення Numb (модулятора сигналів Notch) порушує дозрівання нейронів у мозочку, що розвивається, також є данні, що видалення Numb порушує формування аксонів у сенсорних гангліях. Хоча механізм, що лежить в основі цього явища не зрозумілий, разом ці дані свідчать про те, що передача сигналів Notch може бути вирішальною для дозрівання нейронів.

Гліогенез

У гліогенезі Notch може відігравати інструктивну роль та безпосередньо сприяти диференціації багатьох підтипів гліальних клітин. Наприклад, активація передачі сигналів Notch у сітківці сприяє утворенню клітин глії Мюллера із нейронів, тоді як знижена передача сигналів Notch індукує продукування гангліозних клітин і відповідне зменшення кількості глії Мюллера.

Функціонування Notch у мозку дорослої людини

Окрім ролі Notch у розвитку, існують докази що передача сигналів Notch також бере участь у нейрональному апоптозі, ретракції нейритів і нейродегенерації за ішемічного інсульту в мозку . Білки та ліганди Notch експресуються в клітинах нервової системи дорослої людини, що дозволяє припустити їх роль у явищах нейропластичності протягом усього життя, а не тільки на етапі розвитку мозку. Так, дорослі миші, гетерозиготні за мутаціями Notch1 або Cbf1, характеризуються дефіцитом просторової пам’яті та навчання. Подібні результати спостерігаються в експериментах з пресенілінами 1 і 2, які опосередковують внутрішньомембранне розщеплення Notch. Видалення пресенілінів в збуджуючих нейронах у тварин через 3 тижні після їх народження викликає дефіцит пам'яті, порушення процесів навчання, нейрональну дисфункцію та поступову нейродегенерацію. Кілька інгібіторів гамма-секретази, які пройшли клінічні випробування на людях у пацієнтів з хворобою Альцгеймера та MCI, призвели до статистично значущого погіршення когнітивних функцій порівняно з контрольною групою, що, як вважають, пов’язано з випадковим впливом на передачу сигналів Notch.

Роль у розвитку серцево-судинної системи

Сигнальний шлях Notch є критичним компонентом для формування та морфогенезу серцево-судинної системи, як під час онтогенетичного розвитку, так і при патогенезі. Він необхідний для процесу відбору кінцевих і стеблових ендотеліальних клітин (endothelial tip and stalk cells - англ.) під час ангіогенезу.

Розвиток серця

Сигнальний шлях Notch відіграє вирішальну роль щонайменше у трьох процесах розвитку серця: розвитку атріовентрикулярного каналу, розвитку міокарда та розвитку вихідного серцевого тракту.

Розвиток атріовентрикулярного (АВ) каналу

Формування атріовентрикулярних меж

Передача сигналу Notch може регулювати утворення атріовентрикулярних меж між АВ-каналом і міокардом камер серця. Дослідження показали, що до дефектів у розвитку АВ-каналу може призводити як втрата, так і посилення Notch-сигналінгу. Крім того, цільові гени Notch HEY1 і HEY2 беруть участь в обмеженні експресії двох критичних білків-регуляторів розвитку АВ каналу, а саме BMP2 і Tbx2.

АВ епітеліально-мезенхімальний перехід (ЕМП)

Передача сигналів Notch також важлива для процесу АВ епітеліально-мезенхімального переходу (EMП), який необхідний для дозрівання АВ-каналу. Певна група ендокардіальних клітин, що вистилають АВ-канал, активується сигналами від міокарда і міжендокардіальними сигнальними шляхами для проходження ЕМП після формування меж АВ-каналу. Дефіцит Notch1 призводить до дефективної індукції цього переходу, що виявляється у дуже малій кількості мігруючих клітин, у яких при цьому відсутня мезенхімальна морфологія. Вважається, що Notch може регулювати процес ЕМП шляхом активації експресії матриксної металопротеїнази 2 (MMP2) або шляхом інгібування експресії васкулярного ендотеліального (VE)-кадгерину в ендокарді AV-каналу , одночасно пригнічуючи шлях VEGF через VEGFR2. У RBPJk/CBF1-мутантів спостерігають серйозні порушення розвитку серцевого клапана, ймовірно, через дефектну сигналізацію та дозрівання ендокарда.

Розвиток шлуночків

Деякі дослідження на Xenopus і мишачих ембріональних стовбурових клітинах показують, що кардіоміогенне комітування і диференціювання вимагають інгібування сигналізації Notch, однак активна передача сигналів Notch необхідна в ендокарді шлуночків для правильного розвитку трабекул після диференціації міокарда шляхом регулювання експресії BMP10, NRG1 і Ephrin B2. Передача сигналів Notch підтримує проліферацію незрілих кардіоміоцитів у ссавців і рибок даніо. Імовірно, існує регуляторний зв'язок між передачею сигналів Notch і передачею сигналів Wnt, за допомогою чого підвищена експресія Wnt знижує регуляцію сигналів Notch, що призводить до наступного інгібування проліферації шлуночкових кардіоміоцитів. Проліферація таким чином може бути відновлена при застосуванні інгібіторів Wnt.

HEY2, що є низхідним ефектором Notch-сигналингу, також важливий у регулюванні розвитку шлуночків, і експресується в міжшлуночковій перегородці та ендокардіальних клітинах атріовентрикулярних подушок. Делеція HEY2 у кардіоміоцитах та клітинах гладкої мускулатури серця призводить до порушення скорочувальної здатності серця, неправильного розвитку правого шлуночка та дефектів міжшлуночкової перегородки.

Розвиток вихідного тракту шлуночків

Рецептори Notch, ліганди та гени-мішені демонструють унікальний патерн експресії під час розвитку дуги аорти та артерій дуги аорти . Було показано, що коли шлях Notch був заблокований, індукція експресії маркера клітин гладких м’язів судин не відбувається, що може свідчити про участь Notch у диференціації клітин серцевого нервового гребеня на судинні клітини під час розвитку вихідного тракту.

Ангіогенез

Ендотеліальні клітини використовують сигнальний шлях Notch для міжклітинної координації під час проростання кровоносних судин.

Активація Notch відбувається головним чином у з’єднувальних клітинах і клітинах, що вистилають відкриті стабільні кровоносні судини (так звані "patent stable blood vessels", наприклад, дорзальну аорту), шляхом прямої взаємодії з лігандом Notch, дельта-подібним лігандом 4 (Dll4), який експресується у верхівкових клітинах ендотелію. VEGF-сигналінг, який є важливим фактором для міграції та проліферації ендотеліальних клітин , може бути пригнічений в клітинах з активованим Notch-сигналінгом шляхом зниження кількості транскриптів Vegf-рецептора. Ембріони рибок даніо, у який відсутній Notch-сигналінг, демонструють ектопічну та персистентну експресію flt4 (ортолога VEGF3) у всіх ендотеліальних клітинах, тоді як активація Notch повністю пригнічує його експресію.

Сигнальний шлях Notch може використовуватися для контролю проростання кровоносних судин під час ангіогенезу. Коли клітини всередині відкритої судини ("patent vessel" - англ) зазнають впливу сигналу VEGF, тільки обмежена кількість із них ініціює ангіогенний процес. Vegf індукує експресію DLL4, а клітини, що експресують DLL4, в свою чергу пригнічують рецептори Vegf у сусідніх клітинах через активацію шляху Notch, тим самим запобігаючи їх міграції до ростучої ділянки. Подібним чином, під час самого процесу проростання судин, міграція сполучних клітин повинна бути обмежена, щоб зберегти відкритий зв’язок з початковою кровоносною судиною.

Роль в ендокринному розвитку

Дефінітивна (остаточна) ентодерма та ектодерма диференціюється кількома шляхами розвитку гастроінтестинального епітелію, в тому числі до ендокринних клітин. Багато досліджень показали, що в ендокринному розвитку сигнальний шлях Notch відіграє важливу роль.

Розвиток підшлункової залози

Під час органогенезу підшлункової залози в ній було виявлено експресію генів, що відповідають за кодування елементів сигнального шляху Notch, що дозволяє припустити участь в її органогенезі Notch-сигналінгу. Наразі є свідчення того, що передача сигналів Notch регулює прогресивне рекрутування ендокринних клітин із клітин-попередників , діючи за допомогою двох можливих механізмів. Одним з них є «латеральне гальмування», яке у випадках, коли клітини можуть розвиватися за однаковим типом, зумовлює розвиток частини із них за одним типом, а іншої частини за іншим. Латеральне гальмування загалом необхідне для детермінування шляху розвитку багатьох типів клітини, у випадку ж підшлункової злози воно може пояснити дисперсний розподіл ендокринних клітин в її епітелії. Другим механізмом є «супресивне підтримання», яка пояснює роль передачі сигналу Notch у диференціюванні підшлункової залози і полягає у Notch-опосередкованому активуванні гену Hes в клітинах-попередниках, що призводить до інгібування їх диференціації та, власне, їх підтримання у стані попередників. Важливим у цьому процесі вважається фактор росту фібробластів 10.

Розвиток кишечника

У кількох звітах була вказана роль сигналізації Notch у регуляції розвитку кишечника. Мутації в елементах сигнального шляху Notch впливають на найперші етапи вибору шляху розвитку інтестинальних клітин в рибок даніо. Аналіз транскрипційної активності та gain-of-function експерименти (експерименти з посиленням існуючих властивостей чи набуття нових) показали, що передача сигналів Notch спрямована на Hes1 у кишечнику та регулює вибір розвитку бінарних клітин між адсорбційним та секреторним шляхами.

Розвиток кісток

Ранні дослідження in vitro виявили, що сигнальний шлях Notch функціонує як інгібітор остеокластогенезу та остеобластогенезу. Notch1 експресується в зоні мезенхімальної конденсації та згодом у гіпертрофованих хондроцитах під час хондрогенезу. Надмірна експресія сигналізації Notch пригнічує індуковану морфогенетичним протеїном 2 диференціацію остеобластів. Загалом, передача сигналів Notch відіграє важливу роль у комітуванні мезенхімальних клітин до лінії остеобластів та може мати терапевтичне застосування при регенерації кістки.

Роль у раку

Лейкемія

Порушений Notch-сигналінг є одним з чинників Т-клітинної гострої лімфобластичної лейкемії (T-ALL), його мутації спостерігаються у щонайменше 65% усіх випадків T-ALL. Notch сигналінг може бути активований мутаціями у своїх же Notch генах, інактивуючими мутаціями у FBXW7 (негативний регулятор Notch1), чи, зрідка, транслокацією t(7;9)(q34;q34.3). У випадку Т-клітинної гострої лімфобластичної лейкемії було показано, що Notch може прямо регулювати c-MYC, активуючи анаболічні шляхи, які стимулюють ріст лейкемічних клітин.

Уротеліальний рак сечового міхура

Втрата активності сигнального шляху Notch є рушійною подією при уротеліальному раку. Інактивуючі мутації в компонентах шляху Notch були виявлені у понад 40% досліджених карцином сечового міхура людини. На мишах було показано, що генетична інактивація сигналізації Notch призводить до фосфорилювання Erk1/2, що призводить до пухлиногенезу в сечовивідних шляхах. Не всі рецептори NOTCH однаково залучені до уротеліального раку сечового міхура, так, в одному з досліджень 90% зразків мали певний рівень експресії NOTCH3, що може свідчити про важливість його ролі у канцерогенезі. Високий рівень експресії NOTCH3 спостерігався в пухлинах високого ступеня злоякісності, а високий рівень позитивності асоціювався з вищим ризиком смертності. Таким чином, NOTCH3 було ідентифіковано як вісник поганого розвитку подій і припускають, що NOTCH3 можна використовувати як маркер ризику смертності від уротеліального раку сечового міхура. Було також показано, що експресія NOTCH3 може бути прогностичним імуногістохімічним маркером при клінічному спостереженні за пацієнтами з уротеліальним раком сечового міхура, сприяючи таким чином більш індивідуальному підходу до пацієнтів і сигналізуючи про доцільність контрольної цистоскопії через менший проміжок часу.

Інгібітори Notch

Участь передачі сигналів Notch у багатьох видах раку призвела до дослідження (особливо інгібіторів ) як засобів лікування раку, які перебувають на різних фазах клінічних випробувань. Станом на 2013 рік щонайменше 7 інгібіторів Notch проходили клінічні випробування. Багатообіцяючі результати були отримані при ранньому клінічному дослідженні на рак молочної залози. Доклінічні дослідження показали сприятливий ефект інгібіторів гамма-секретази також і при ендометріозі , захворюванні, що характеризується підвищеною експресією компонентів шляху Notch. Кілька інгібіторів Notch, у тому числі інгібітор гамма-секретази , вивчають на щодо їх потенційної здатності регенерувати волоскові клітини в вушній раковині, що може зробити можливим лікування втрати слуху та шуму у вухах.

Додаткові матеріали

Карта знань про сигнальний шлях Notch

(англ)

^[en] (англ)

Notch+Receptors at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) (англ)

Notch у базі данних GenomeNet (All Databases) (англ)

Список літератури

1. Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (Apr 1999). Notch signaling: cell fate control and signal integration in development. Science. 284 (5415): 770—6. Bibcode:1999Sci...284..770A. doi:10.1126/science.284.5415.770. PMID 10221902.
2. Kumar R, Juillerat-Jeanneret L, Golshayan D (April 2016). Notch Antagonists: Potential Modulators of Cancer and Inflammatory Diseases. J Med Chem. 59 (17): 7719—37. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01516. PMID 27045975.
3. Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A (Feb 2000). A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE. Molecular Cell. 5 (2): 207—16. doi:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. PMID 10882063.
4. Sharma VM, Draheim KM, Kelliher MA (Apr 2007). The Notch1/c-Myc pathway in T cell leukemia. Cell Cycle. 6 (8): 927—30. doi:10.4161/cc.6.8.4134. PMID 17404512.
5. Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Gilliland DG, Verdine GL, Bradner JE (Nov 2009). Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex. Nature. 462 (7270): 182—8. Bibcode:2009Natur.462..182M. doi:10.1038/nature08543. PMC 2951323. PMID 19907488.
6. Arora PS, Ansari AZ (Nov 2009). Chemical biology: A Notch above other inhibitors. Nature. 462 (7270): 171—3. Bibcode:2009Natur.462..171A. doi:10.1038/462171a. PMID 19907487.
7. (1917). The theory of the gene. The American Naturalist. 51 (609): 513—544. doi:10.1086/279629.
8. Morgan, Thomas (1928). The theory of the gene (вид. revised). Yale University Press. с. 77—81. ISBN .
9. Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S (Dec 1985). Nucleotide sequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats. Cell. 43 (3 Pt 2): 567—81. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. PMID 3935325.
10. Kidd S, Kelley MR, Young MW (Sep 1986). Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors. Molecular and Cellular Biology. 6 (9): 3094—108. doi:10.1128/mcb.6.9.3094. PMC 367044. PMID 3097517.
11. Greenwald, Iva S.; Sternberg, Paul W.; Robert Horvitz, H. (September 1983). The lin-12 locus specifies cell fates in caenorhabditis elegans. Cell. 34 (2): 435—444. doi:10.1016/0092-8674(83)90377-x. PMID 6616618.
12. Austin, Judithe; Kimble, Judith (November 1987). glp-1 Is required in the germ line for regulation of the decision between mitosis and meiosis in C. elegans. Cell. 51 (4): 589—599. doi:10.1016/0092-8674(87)90128-0. PMID 3677168.
13. Priess JR, Schnabel H, Schnabel R (Nov 1987). The glp-1 locus and cellular interactions in early C. elegans embryos. Cell. 51 (4): 601—11. doi:10.1016/0092-8674(87)90129-2. PMID 3677169.
14. Greenwald I (Dec 1985). lin-12, a nematode homeotic gene, is homologous to a set of mammalian proteins that includes epidermal growth factor. Cell. 43 (3 Pt 2): 583—90. doi:10.1016/0092-8674(85)90230-2. PMID 3000611.
15. Oswald F, Täuber B, Dobner T, Bourteele S, Kostezka U, Adler G, Liptay S, Schmid RM (Nov 2001). p300 acts as a transcriptional coactivator for mammalian Notch-1. Molecular and Cellular Biology. 21 (22): 7761—74. doi:10.1128/MCB.21.22.7761-7774.2001. PMC 99946. PMID 11604511.
16. Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (Oct 1993). Antineurogenic phenotypes induced by truncated Notch proteins indicate a role in signal transduction and may point to a novel function for Notch in nuclei. Genes & Development. 7 (10): 1949—65. doi:10.1101/gad.7.10.1949. PMID 8406001.
17. Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I (Jul 1993). Intrinsic activity of the Lin-12 and Notch intracellular domains in vivo. Cell. 74 (2): 331—45. doi:10.1016/0092-8674(93)90424-O. PMID 8343960.
18. Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J (Aug 1991). TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms. Cell. 66 (4): 649—61. doi:10.1016/0092-8674(91)90111-B. PMID 1831692.
19. Struhl G, Adachi A (May 1998). Nuclear access and action of notch in vivo. Cell. 93 (4): 649—60. doi:10.1016/S0092-8674(00)81193-9. PMID 9604939.
20. Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (May 1998). Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain. Nature. 393 (6683): 382—6. Bibcode:1998Natur.393..382S. doi:10.1038/30756. PMID 9620803.
21. Greenwald I (Jul 2012). Notch and the awesome power of genetics. Genetics. 191 (3): 655—69. doi:10.1534/genetics.112.141812. PMC 3389966. PMID 22785620.
22. Struhl G, Greenwald I (Jan 2001). Presenilin-mediated transmembrane cleavage is required for Notch signal transduction in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (1): 229—34. Bibcode:2001PNAS...98..229S. doi:10.1073/pnas.98.1.229. PMC 14573. PMID 11134525.
23. Artavanis-Tsakonas S, Matsuno K, Fortini ME (Apr 1995). Notch signaling. Science. 268 (5208): 225—32. Bibcode:1995Sci...268..225A. doi:10.1126/science.7716513. PMID 7716513.
24. Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (Apr 1998). The C. elegans spe-9 gene encodes a sperm transmembrane protein that contains EGF-like repeats and is required for fertilization. Cell. 93 (1): 71—9. doi:10.1016/S0092-8674(00)81147-2. PMID 9546393.
25. Nam Y, Sliz P, Song L, Aster JC, Blacklow SC (Mar 2006). Structural basis for cooperativity in recruitment of MAML coactivators to Notch transcription complexes. Cell. 124 (5): 973—83. doi:10.1016/j.cell.2005.12.037. PMID 16530044.
26. Wilson JJ, Kovall RA (Mar 2006). Crystal structure of the CSL-Notch-Mastermind ternary complex bound to DNA. Cell. 124 (5): 985—96. doi:10.1016/j.cell.2006.01.035. PMID 16530045.
27. Munro S, Freeman M (Jul 2000). The notch signalling regulator fringe acts in the Golgi apparatus and requires the glycosyltransferase signature motif DXD. Current Biology. 10 (14): 813—20. doi:10.1016/S0960-9822(00)00578-9. PMID 10899003.
28. Lai EC (Mar 2004). Notch signaling: control of cell communication and cell fate. Development. 131 (5): 965—73. doi:10.1242/dev.01074. PMID 14973298.
29. Ma B, Simala-Grant JL, Taylor DE (Dec 2006). Fucosylation in prokaryotes and eukaryotes. Glycobiology. 16 (12): 158R—184R. doi:10.1093/glycob/cwl040. PMID 16973733.
30. Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (Nov 2002). O-glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase. Glycobiology. 12 (11): 763—70. doi:10.1093/glycob/cwf085. PMID 12460944.
31. Lu, Linchao; Stanley, Pamela (2006). Roles of O‐Fucose Glycans in Notch Signaling Revealed by Mutant Mice. Functional Glycomics. Methods in Enzymology. Т. 417. с. 127—136. doi:10.1016/S0076-6879(06)17010-X. ISBN . PMID 17132502.
32. Thomas GB, van Meyel DJ (Feb 2007). The glycosyltransferase Fringe promotes Delta-Notch signaling between neurons and glia, and is required for subtype-specific glial gene expression. Development. 134 (3): 591—600. doi:10.1242/dev.02754. PMID 17215308.
33. LaVoie MJ, Selkoe DJ (Sep 2003). The Notch ligands, Jagged and Delta, are sequentially processed by alpha-secretase and presenilin/gamma-secretase and release signaling fragments. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34427—37. doi:10.1074/jbc.M302659200. PMID 12826675.
34. van Tetering G, van Diest P, Verlaan I, van der Wall E, Kopan R, Vooijs M (Nov 2009). Metalloprotease ADAM10 is required for Notch1 site 2 cleavage. The Journal of Biological Chemistry. 284 (45): 31018—27. doi:10.1074/jbc.M109.006775. PMC 2781502. PMID 19726682.
35. Desbordes, Sabrina; López-Schier, Hernán (2006). Drosophila Patterning: Delta-Notch Interactions. Encyclopedia of Life Sciences. doi:10.1038/npg.els.0004194. ISBN .
36. Borggrefe T, Liefke R (Jan 2012). Fine-tuning of the intracellular canonical Notch signaling pathway. Cell Cycle. 11 (2): 264—76. doi:10.4161/cc.11.2.18995. PMID 22223095.
37. Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (1991). Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and serrate: Implications for notch as a multifunctional receptor. Cell. 67 (4): 687—699. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403.
38. Rebay, Ilaria; Fleming, Robert J.; Fehon, Richard G.; Cherbas, Lucy; Cherbas, Peter; Artavanis-Tsakonas, Spyros (2012). A mutation in EGF repeat-8 of Notch discriminates between Serrate/Jagged and Delta family ligands. Cell. 67 (4): 687—699. Bibcode:2012Sci...338.1229Y. doi:10.1016/0092-8674(91)90064-6. PMID 1657403.
39. Intrinsic selectivity of Notch 1 for Delta-like 4 over Delta-like 1. Journal of Biological Chemistry. 2013.
40. Luca VC, Jude KM, Pierce NW, Nachury MV, Fischer S, Garcia KC (2015). Structural basis for Notch1 engagement of Delta-like 4. Science. 347 (6224): 847—853. Bibcode:2015Sci...347..847L. doi:10.1126/science.1261093. PMC 4445638. PMID 25700513.
41. Harmansa, Stefan; Affolter, Markus (15 січня 2018). Protein binders and their applications in developmental biology. . 145 (2): dev148874. doi:10.1242/dev.148874. ISSN 0950-1991. PMID 29374062.
42. Themeli, Maria; Sadelain, Michel (2016). Combinatorial Antigen Targeting: Ideal T-Cell Sensing and Anti-Tumor Response. Trends in Molecular Medicine. 22 (4): 271—273. doi:10.1016/j.molmed.2016.02.009. ISSN 1471-4914. PMC 4994806. PMID 26971630.
43. Sadelain, Michel (2016). Chimeric antigen receptors: driving immunology towards synthetic biology. Current Opinion in Immunology. 41: 68—76. doi:10.1016/j.coi.2016.06.004. ISSN 0952-7915. PMC 5520666. PMID 27372731.
44. Gaiano N, Fishell G (2002). The role of notch in promoting glial and neural stem cell fates. Annual Review of Neuroscience. 25 (1): 471—90. doi:10.1146/annurev.neuro.25.030702.130823. PMID 12052917.
45. Bolós V, Grego-Bessa J, de la Pompa JL (May 2007). Notch signaling in development and cancer. Endocrine Reviews. 28 (3): 339—63. doi:10.1210/er.2006-0046. PMID 17409286.
46. Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (Sep 2010). Notch and EGFR pathway interaction regulates neural stem cell number and self-renewal. Nature. 467 (7313): 323—7. Bibcode:2010Natur.467..323A. doi:10.1038/nature09347. PMC 2941915. PMID 20844536.
47. Hitoshi S, Alexson T, Tropepe V, Donoviel D, Elia AJ, Nye JS, Conlon RA, Mak TW, Bernstein A, van der Kooy D (Apr 2002). Notch pathway molecules are essential for the maintenance, but not the generation, of mammalian neural stem cells. Genes & Development. 16 (7): 846—58. doi:10.1101/gad.975202. PMC 186324. PMID 11937492.
48. Liu ZJ, Shirakawa T, Li Y, Soma A, Oka M, Dotto GP, Fairman RM, Velazquez OC, Herlyn M (Jan 2003). Regulation of Notch1 and Dll4 by vascular endothelial growth factor in arterial endothelial cells: implications for modulating arteriogenesis and angiogenesis. Molecular and Cellular Biology. 23 (1): 14—25. doi:10.1128/MCB.23.1.14-25.2003. PMC 140667. PMID 12482957.
49. Grego-Bessa J, Luna-Zurita L, del Monte G, Bolós V, Melgar P, Arandilla A, Garratt AN, Zang H, Mukouyama YS, Chen H, Shou W, Ballestar E, Esteller M, Rojas A, Pérez-Pomares JM, de la Pompa JL (Mar 2007). Notch signaling is essential for ventricular chamber development. Developmental Cell. 12 (3): 415—29. doi:10.1016/j.devcel.2006.12.011. PMC 2746361. PMID 17336907.
50. The notch signaling pathway in cardiac development and tissue homeostasis^{[недоступне посилання з 01.04.2020]}
51. Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (Dec 2003). Notch signaling controls multiple steps of pancreatic differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (25): 14920—5. Bibcode:2003PNAS..10014920M. doi:10.1073/pnas.2436557100. PMC 299853. PMID 14657333.
52. Sander GR, Powell BC (Apr 2004). . The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 52 (4): 509—16. doi:10.1177/002215540405200409. PMID 15034002. Архів оригіналу за 23 вересня 2008. Процитовано 18 січня 2023.
53. Nobta M, Tsukazaki T, Shibata Y, Xin C, Moriishi T, Sakano S, Shindo H, Yamaguchi A (Apr 2005). Critical regulation of bone morphogenetic protein-induced osteoblastic differentiation by Delta1/Jagged1-activated Notch1 signaling. The Journal of Biological Chemistry. 280 (16): 15842—8. doi:10.1074/jbc.M412891200. PMID 15695512.
54. Kim PG, Albacker CE, Lu YF, Jang IH, Lim Y, Heffner GC, Arora N, Bowman TV, Lin MI, Lensch MW, De Los Angeles A, Zon LI, Loewer S, Daley GQ (Jan 2013). Signaling axis involving Hedgehog, Notch, and Scl promotes the embryonic endothelial-to-hematopoietic transition. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (2): E141—50. Bibcode:2013PNAS..110E.141K. doi:10.1073/pnas.1214361110. PMC 3545793. PMID 23236128.
55. Laky K, Fowlkes BJ (Apr 2008). Notch signaling in CD4 and CD8 T cell development. Current Opinion in Immunology. 20 (2): 197—202. doi:10.1016/j.coi.2008.03.004. PMC 2475578. PMID 18434124.
56. Dontu G, Jackson KW, McNicholas E, Kawamura MJ, Abdallah WM, Wicha MS (2004). Role of Notch signaling in cell-fate determination of human mammary stem/progenitor cells. Breast Cancer Research. 6 (6): R605—15. doi:10.1186/bcr920. PMC 1064073. PMID 15535842.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
57. Guseh JS, Bores SA, Stanger BZ, Zhou Q, Anderson WJ, Melton DA, Rajagopal J (2009). Notch signaling promotes airway mucous metaplasia and inhibits alveolar development. Development. 136 (10): 1751—1759. doi:10.1242/dev.029249. PMC 2673763. PMID 19369400.
58. Bhandari DR, Seo KW, Roh KH, Jung JW, Kang SK, Kang KS (2010). Pera, Martin (ред.). REX-1 expression and p38 MAPK activation status can determine proliferation/differentiation fates in human mesenchymal stem cells. PLOS ONE. 5 (5): e10493. Bibcode:2010PLoSO...510493B. doi:10.1371/journal.pone.0010493. PMC 2864743. PMID 20463961.
59. Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (Aug 2008). Noncyclic Notch activity in the presomitic mesoderm demonstrates uncoupling of somite compartmentalization and boundary formation. Genes & Development. 22 (16): 2166—71. doi:10.1101/gad.480408. PMC 2518812. PMID 18708576.
60. Levin, Michael (January 2005). Left–right asymmetry in embryonic development: a comprehensive review. Mechanisms of Development. 122 (1): 3—25. doi:10.1016/j.mod.2004.08.006. PMID 15582774.
61. Lambie, EJ; Kimble, J (May 1991). Two homologous regulatory genes, lin-12 and glp-1, have overlapping functions. Development. 112 (1): 231—40. doi:10.1242/dev.112.1.231. PMID 1769331.
62. Gilbert SF (2016). Developmental biology (вид. 11th). Sinauer. с. 272. ISBN .^[]
63. Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (May 1995). Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites. Development. 121 (5): 1533—45. doi:10.1242/dev.121.5.1533. PMID 7789282.
64. Hrabĕ de Angelis M, McIntyre J, Gossler A (Apr 1997). Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue DII1. Nature. 386 (6626): 717—21. Bibcode:1997Natur.386..717D. doi:10.1038/386717a0. PMID 9109488.
65. van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES, Nüsslein-Volhard C (Dec 1996). Mutations affecting somite formation and patterning in the zebrafish, Danio rerio. Development. 123: 153—64. doi:10.1242/dev.123.1.153. PMID 9007237.
66. Huppert SS, Ilagan MX, De Strooper B, Kopan R (May 2005). Analysis of Notch function in presomitic mesoderm suggests a gamma-secretase-independent role for presenilins in somite differentiation. Developmental Cell. 8 (5): 677—88. doi:10.1016/j.devcel.2005.02.019. PMID 15866159.
67. Wahi, Kanu; Bochter, Matthew S.; Cole, Susan E. (January 2016). The many roles of Notch signaling during vertebrate somitogenesis. Seminars in Cell & Developmental Biology. 49: 68—75. doi:10.1016/j.semcdb.2014.11.010. PMID 25483003.
68. Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (2000). Stimulation of human epidermal differentiation by Delta–Notch signalling at the boundaries of stem-cell clusters. Current Biology. 10 (9): 491—500. doi:10.1016/s0960-9822(00)00451-6. PMID 10801437.
69. Ezratty EJ, Pasolli HA, Fuchs E (2016). A Presenilin-2–ARF4 trafficking axis modulates Notch signaling during epidermal differentiation. J Cell Biol. 214 (1): 89—101. doi:10.1083/jcb.201508082. PMC 4932368. PMID 27354375.
70. Poulson DF (Mar 1937). Chromosomal Deficiencies and the Embryonic Development of Drosophila Melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 23 (3): 133—7. Bibcode:1937PNAS...23..133P. doi:10.1073/pnas.23.3.133. PMC 1076884. PMID 16588136.
71. Furukawa T, Mukherjee S, Bao ZZ, Morrow EM, Cepko CL (2000). Rax, Hes1, and Notch1 promote the formation of Muller glia by postnatal retinal progenitor cells. Neuron. 26 (2): 383—394. doi:10.1016/S0896-6273(00)81171-X. PMID 10839357.
72. Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (Apr 2001). An instructive function for Notch in promoting gliogenesis in the zebrafish retina. Development. 128 (7): 1099—107. doi:10.1242/dev.128.7.1099. PMID 11245575.
73. Redmond L, Oh SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (Jan 2000). Nuclear Notch1 signaling and the regulation of dendritic development. Nature Neuroscience. 3 (1): 30—40. doi:10.1038/71104. PMID 10607392.
74. Costa RM, Honjo T, Silva AJ (2003). Learning and memory deficits in Notch mutant mice. Current Biology. 13 (15): 1348—54. doi:10.1016/S0960-9822(03)00492-5. PMID 12906797.
75. Zhong W, Jiang MM, Weinmaster G, Jan LY, Jan YN (May 1997). Differential expression of mammalian Numb, Numblike and Notch1 suggests distinct roles during mouse cortical neurogenesis. Development. 124 (10): 1887—97. doi:10.1242/dev.124.10.1887. PMID 9169836.
76. Li HS, Wang D, Shen Q, Schonemann MD, Gorski JA, Jones KR, Temple S, Jan LY, Jan YN (Dec 2003). Inactivation of Numb and Numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis. Neuron. 40 (6): 1105—18. doi:10.1016/S0896-6273(03)00755-4. PMID 14687546.
77. Rash, Brian G.; Lim, H. David; Breunig, Joshua J.; Vaccarino, Flora M. (26 жовтня 2011). FGF Signaling Expands Embryonic Cortical Surface Area by Regulating Notch-Dependent Neurogenesis. The Journal of Neuroscience. 31 (43): 15604—15617. doi:10.1523/JNEUROSCI.4439-11.2011. PMC 3235689. PMID 22031906.
78. Rash, Brian G.; Tomasi, Simone; Lim, H. David; Suh, Carol Y.; Vaccarino, Flora M. (26 червня 2013). Cortical Gyrification Induced by Fibroblast Growth Factor 2 in the Mouse Brain. The Journal of Neuroscience. 33 (26): 10802—10814. doi:10.1523/JNEUROSCI.3621-12.2013. PMC 3693057. PMID 23804101.
79. Androutsellis-Theotokis A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Ravin R, Poser SW, Rueger MA, Bae SK, Kittappa R, McKay RD (Aug 2006). Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo. Nature. 442 (7104): 823—6. Bibcode:2006Natur.442..823A. doi:10.1038/nature04940. PMID 16799564.
80. Rusanescu G, Mao J (Oct 2014). Notch3 is necessary for neuronal differentiation and maturation in the adult spinal cord. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 18 (10): 2103—16. doi:10.1111/jcmm.12362. PMC 4244024. PMID 25164209.
81. Klein AL, Zilian O, Suter U, Taylor V (2004). Murine numb regulates granule cell maturation in the cerebellum. Developmental Biology. 266 (1): 161—77. doi:10.1016/j.ydbio.2003.10.017. PMID 14729486.
82. Huang EJ, Li H, Tang AA, Wiggins AK, Neve RL, Zhong W, Jan LY, Jan YN (Jan 2005). Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization. Genes & Development. 19 (1): 138—51. doi:10.1101/gad.1246005. PMC 540232. PMID 15598981.
83. Woo, Ha-Na (14 жовтня 2009). Alzheimer's disease and Notch Signaling. Biochemical and Biophysical Research Communications. 390 (4): 1093—7. doi:10.1016/j.bbrc.2009.10.093. PMID 19853579.
84. Presente A, Andres A, Nye JS (Oct 2001). Requirement of Notch in adulthood for neurological function and longevity. NeuroReport. 12 (15): 3321—5. doi:10.1097/00001756-200110290-00035. PMID 11711879.
85. Saura CA, Choi SY, Beglopoulos V, Malkani S, Zhang D, Shankaranarayana Rao BS, Chattarji S, Kelleher RJ, Kandel ER, Duff K, Kirkwood A, Shen J (2004). Loss of presenilin function causes impairments of memory and synaptic plasticity followed by age-dependent neurodegeneration (PDF). Neuron. 42 (1): 23—36. doi:10.1016/S0896-6273(04)00182-5. PMID 15066262.
86. De Strooper, Bart (November 2014). Lessons from a Failed γ-Secretase Alzheimer Trial. Cell. 159 (4): 721—726. doi:10.1016/j.cell.2014.10.016. PMID 25417150.
87. Kume, Tsutomu (2012). Ligand-Dependent Notch Signaling in Vascular Formation. Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. Т. 727. с. 210—222. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_16. ISBN . PMID 22399350.
88. Niessen K, Karsan A (May 2008). Notch signaling in cardiac development. Circulation Research. 102 (10): 1169—81. doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.174318. PMID 18497317.
89. Rutenberg JB, Fischer A, Jia H, Gessler M, Zhong TP, Mercola M (Nov 2006). Developmental patterning of the cardiac atrioventricular canal by Notch and Hairy-related transcription factors. Development. 133 (21): 4381—90. doi:10.1242/dev.02607. PMC 3619037. PMID 17021042.
90. Kokubo H, Tomita-Miyagawa S, Hamada Y, Saga Y (Feb 2007). Hesr1 and Hesr2 regulate atrioventricular boundary formation in the developing heart through the repression of Tbx2. Development. 134 (4): 747—55. doi:10.1242/dev.02777. PMID 17259303.
91. Timmerman LA, Grego-Bessa J, Raya A, Bertrán E, Pérez-Pomares JM, Díez J, Aranda S, Palomo S, McCormick F, Izpisúa-Belmonte JC, de la Pompa JL (Jan 2004). Notch promotes epithelial-mesenchymal transition during cardiac development and oncogenic transformation. Genes & Development. 18 (1): 99—115. doi:10.1101/gad.276304. PMC 314285. PMID 14701881.
92. Crosby CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, Zanetta L, Dejana E, Drake CJ (Apr 2005). VE-cadherin is not required for the formation of nascent blood vessels but acts to prevent their disassembly. Blood. 105 (7): 2771—6. doi:10.1182/blood-2004-06-2244. PMID 15604224.
93. Noseda M, McLean G, Niessen K, Chang L, Pollet I, Montpetit R, Shahidi R, Dorovini-Zis K, Li L, Beckstead B, Durand RE, Hoodless PA, Karsan A (Apr 2004). Notch activation results in phenotypic and functional changes consistent with endothelial-to-mesenchymal transformation. Circulation Research. 94 (7): 910—7. doi:10.1161/01.RES.0000124300.76171.C9. PMID 14988227.
94. Rones MS, McLaughlin KA, Raffin M, Mercola M (Sep 2000). Serrate and Notch specify cell fates in the heart field by suppressing cardiomyogenesis. Development. 127 (17): 3865—76. doi:10.1242/dev.127.17.3865. PMID 10934030.
95. Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (Jun 2006). Induction of cardiogenesis in embryonic stem cells via downregulation of Notch1 signaling. Circulation Research. 98 (12): 1471—8. doi:10.1161/01.RES.0000226497.52052.2a. PMID 16690879.
96. Croquelois, Adrien; Domenighetti, Andrea A.; Nemir, Mohamed; Lepore, Mario; Rosenblatt-Velin, Nathalie; Radtke, Freddy; Pedrazzini, Thierry (22 грудня 2008). Control of the adaptive response of the heart to stress via the Notch1 receptor pathway. The Journal of Experimental Medicine. 205 (13): 3173—3185. doi:10.1084/jem.20081427. PMC 2605223. PMID 19064701.
97. Collesi, Chiara; Zentilin, Lorena; Sinagra, Gianfranco; Giacca, Mauro (6 жовтня 2008). Notch1 signaling stimulates proliferation of immature cardiomyocytes. The Journal of Cell Biology. 183 (1): 117—128. doi:10.1083/jcb.200806091. PMC 2557047. PMID 18824567.
98. Campa, Víctor M.; Gutiérrez-Lanza, Raquel; Cerignoli, Fabio; Díaz-Trelles, Ramón; Nelson, Brandon; Tsuji, Toshiya; Barcova, Maria; Jiang, Wei; Mercola, Mark (6 жовтня 2008). Notch activates cell cycle reentry and progression in quiescent cardiomyocytes. The Journal of Cell Biology. 183 (1): 129—141. doi:10.1083/jcb.200806104. PMC 2557048. PMID 18838555.
99. Zhao, L.; Borikova, A. L.; Ben-Yair, R.; Guner-Ataman, B.; MacRae, C. A.; Lee, R. T.; Burns, C. G.; Burns, C. E. (13 січня 2014). Notch signaling regulates cardiomyocyte proliferation during zebrafish heart regeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (4): 1403—1408. Bibcode:2014PNAS..111.1403Z. doi:10.1073/pnas.1311705111. PMC 3910613. PMID 24474765.
100. Teske, Christopher. An Evolving Role for Notch Signaling in Heart Regeneration of the Zebrafish Danio rerio. Researchgate.com. Процитовано 4 жовтня 2022.
101. Wang J, Sridurongrit S, Dudas M, Thomas P, Nagy A, Schneider MD, Epstein JA, Kaartinen V (Oct 2005). Atrioventricular cushion transformation is mediated by ALK2 in the developing mouse heart. Developmental Biology. 286 (1): 299—310. doi:10.1016/j.ydbio.2005.07.035. PMC 1361261. PMID 16140292.
102. Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (May 2007). Essential roles of the bHLH transcription factor Hrt2 in repression of atrial gene expression and maintenance of postnatal cardiac function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (19): 7975—80. Bibcode:2007PNAS..104.7975X. doi:10.1073/pnas.0702447104. PMC 1876557. PMID 17468400.
103. High FA, Zhang M, Proweller A, Tu L, Parmacek MS, Pear WS, Epstein JA (Feb 2007). An essential role for Notch in neural crest during cardiovascular development and smooth muscle differentiation. The Journal of Clinical Investigation. 117 (2): 353—63. doi:10.1172/JCI30070. PMC 1783803. PMID 17273555.
104. Hellström M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, Alva J, Nilsson AK, Karlsson L, Gaiano N, Yoon K, Rossant J, Iruela-Arispe ML, Kalén M, Gerhardt H, Betsholtz C (Feb 2007). Dll4 signalling through Notch1 regulates formation of tip cells during angiogenesis. Nature. 445 (7129): 776—80. Bibcode:2007Natur.445..776H. doi:10.1038/nature05571. PMID 17259973.
105. Leslie JD, Ariza-McNaughton L, Bermange AL, McAdow R, Johnson SL, Lewis J (2007). Endothelial signalling by the Notch ligand Delta-like 4 restricts angiogenesis. Development. 134 (5): 839—44. doi:10.1242/dev.003244. PMID 17251261.
106. Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (Feb 2007). Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (9): 3219—24. Bibcode:2007PNAS..104.3219L. doi:10.1073/pnas.0611206104. PMC 1805530. PMID 17296940.
107. Siekmann AF, Lawson ND (2007). Notch signalling limits angiogenic cell behaviour in developing zebrafish arteries. Nature. 445 (7129): 781—4. Bibcode:2007Natur.445..781S. doi:10.1038/nature05577. PMID 17259972.
108. Siekmann AF, Lawson ND (2007). Notch signalling and the regulation of angiogenesis. Cell Adhesion & Migration. 1 (2): 104—6. doi:10.4161/cam.1.2.4488. PMC 2633979. PMID 19329884.
109. Zachary I, Gliki G (2001). Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family. Cardiovascular Research. 49 (3): 568—81. doi:10.1016/S0008-6363(00)00268-6. PMID 11166270.
110. Williams CK, Li JL, Murga M, Harris AL, Tosato G (2006). Up-regulation of the Notch ligand Delta-like 4 inhibits VEGF-induced endothelial cell function. Blood. 107 (3): 931—9. doi:10.1182/blood-2005-03-1000. PMC 1895896. PMID 16219802.
111. Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (Oct 2001). Notch signaling is required for arterial-venous differentiation during embryonic vascular development. Development. 128 (19): 3675—83. doi:10.1242/dev.128.19.3675. PMID 11585794.
112. Apelqvist A, Li H, Sommer L, Beatus P, Anderson DJ, Honjo T, Hrabe de Angelis M, Lendahl U, Edlund H (1999). Notch signalling controls pancreatic cell differentiation. Nature. 400 (6747): 877—81. Bibcode:1999Natur.400..877A. doi:10.1038/23716. PMID 10476967.
113. Lammert E, Brown J, Melton DA (2000). Notch gene expression during pancreatic organogenesis. Mechanisms of Development. 94 (1–2): 199—203. doi:10.1016/S0925-4773(00)00317-8. PMID 10842072.
114. Field HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003). Formation of the digestive system in zebrafish. II. Pancreas morphogenesis. Developmental Biology. 261 (1): 197—208. doi:10.1016/S0012-1606(03)00308-7. PMID 12941629.
115. Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, Kageyama R, Guillemot F, Serup P, Madsen OD (2000). Control of endodermal endocrine development by Hes-1. Nature Genetics. 24 (1): 36—44. doi:10.1038/71657. PMID 10615124.
116. Jensen J (2004). Gene regulatory factors in pancreatic development. Developmental Dynamics. 229 (1): 176—200. doi:10.1002/dvdy.10460. PMID 14699589.
117. Norgaard GA, Jensen JN, Jensen J (2003). FGF10 signaling maintains the pancreatic progenitor cell state revealing a novel role of Notch in organ development. Developmental Biology. 264 (2): 323—38. doi:10.1016/j.ydbio.2003.08.013. PMID 14651921.
118. Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005). Delta-Notch signalling controls commitment to a secretory fate in the zebrafish intestine. Development. 132 (5): 1093—104. doi:10.1242/dev.01644. PMID 15689380.
119. Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, Kurino T, Hayashi S, Sakano S (Mar 2003). Regulation of osteoclast development by Notch signaling directed to osteoclast precursors and through stromal cells. Blood. 101 (6): 2227—34. doi:10.1182/blood-2002-06-1740. PMID 12411305.
120. Watanabe N, Tezuka Y, Matsuno K, Miyatani S, Morimura N, Yasuda M, Fujimaki R, Kuroda K, Hiraki Y, Hozumi N, Tezuka K (2003). Suppression of differentiation and proliferation of early chondrogenic cells by Notch. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 21 (6): 344—52. doi:10.1007/s00774-003-0428-4. PMID 14586790.
121. Göthert, Joachim R.; Brake, Rachael L.; Smeets, Monique; Dührsen, Ulrich; Begley, C. Glenn; Izon, David J. (15 листопада 2007). NOTCH1 pathway activation is an early hallmark of SCL T leukemogenesis. Blood (англ.). 110 (10): 3753—3762. doi:10.1182/blood-2006-12-063644. ISSN 0006-4971. PMID 17698635.
122. Weng, Andrew P.; Ferrando, Adolfo A.; Lee, Woojoong; Morris, John P.; Silverman, Lewis B.; Sanchez-Irizarry, Cheryll; Blacklow, Stephen C.; Look, A. Thomas; Aster, Jon C. (8 жовтня 2004). Activating Mutations of NOTCH1 in Human T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Science (англ.). 306 (5694): 269—271. Bibcode:2004Sci...306..269W. doi:10.1126/science.1102160. ISSN 0036-8075. PMID 15472075.
123. Palomero, Teresa; Lim, Wei Keat; Odom, Duncan T.; Sulis, Maria Luisa; Real, Pedro J.; Margolin, Adam; Barnes, Kelly C.; O'Neil, Jennifer; Neuberg, Donna (28 листопада 2006). NOTCH1 directly regulates c-MYC and activates a feed-forward-loop transcriptional network promoting leukemic cell growth. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). 103 (48): 18261—18266. Bibcode:2006PNAS..10318261P. doi:10.1073/pnas.0606108103. ISSN 0027-8424. PMC 1838740. PMID 17114293.
124. Rampias, Theodoros; Vgenopoulou, Paraskevi; Avgeris, Margaritis; Polyzos, Alexander; Stravodimos, Konstantinos; Valavanis, Christos; Scorilas, Andreas; Klinakis, Apostolos (October 2014). A new tumor suppressor role for the Notch pathway in bladder cancer. Nature Medicine (англ.). 20 (10): 1199—1205. doi:10.1038/nm.3678. ISSN 1546-170X. PMID 25194568.
125. Petrovic, Ana Ristic; Stokanović, Dragana; Stojnev, Slavica; Floranović, Milena Potić; Krstić, Miljan; Djordjević, Ivana; Skakić, Aleksandar; Veličković, Ljubinka Janković (29 липня 2022). The association between NOTCH3 expression and the clinical outcome in the urothelial bladder cancer patients. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences (англ.). 22 (4): 523—530. doi:10.17305/bjbms.2021.6767. ISSN 1840-4812. PMC 9392971. PMID 35073251.
126. Purow, Benjamin (2012). Notch Inhibition as a Promising New Approach to Cancer Therapy. Notch Signaling in Embryology and Cancer. Advances in Experimental Medicine and Biology. Т. 727. с. 305—319. doi:10.1007/978-1-4614-0899-4_23. ISBN . PMC 3361718. PMID 22399357.
127. Espinoza, Ingrid; Miele, Lucio (August 2013). Notch inhibitors for cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics. 139 (2): 95—110. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.02.003. PMC 3732476. PMID 23458608.
128. . 2015. Архів оригіналу за 5 лютого 2015. Процитовано 18 січня 2023.
129. Ramirez Williams, Laura; Brüggemann, Kathrin; Hubert, Marina; Achmad, Nurjannah; Kiesel, Ludwig; Schäfer, Sebastian D.; Greve, Burkhard; Götte, Martin (6 вересня 2019). γ‐Secretase inhibition affects viability, apoptosis, and the stem cell phenotype of endometriotic cells. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 98 (12): 1565—1574. doi:10.1111/aogs.13707. PMID 31424097.
130. Schüring, Andreas N.; Dahlhues, Beatrice; Korte, Anna; Kiesel, Ludwig; Titze, Ulf; Heitkötter, Birthe; Ruckert, Christian; Götte, Martin (1 березня 2018). The endometrial stem cell markers notch-1 and numb are associated with endometriosis. Reproductive BioMedicine Online. 36 (3): 294—301. doi:10.1016/j.rbmo.2017.11.010. PMID 29398419.
131. Götte, M; Wolf, M; Staebler, A; Buchweitz, O; Kelsch, R; Schüring, AN; Kiesel, L (July 2008). Increased expression of the adult stem cell marker Musashi-1 in endometriosis and endometrial carcinoma. The Journal of Pathology. 215 (3): 317—329. doi:10.1002/path.2364. PMID 18473332.
132. Erni, Silvia T.; Gill, John C.; Palaferri, Carlotta; Fernandes, Gabriella; Buri, Michelle; Lazarides, Katherine; Grandgirard, Denis; Edge, Albert S. B.; Leib, Stephen L. (13 серпня 2021). Hair Cell Generation in Cochlear Culture Models Mediated by Novel γ-Secretase Inhibitors. Frontiers in Cell and Developmental Biology. Frontiers Media SA. 9: 710159. doi:10.3389/fcell.2021.710159. ISSN 2296-634X. PMC 8414802. PMID 34485296.
133. Samarajeewa, Anshula; Jacques, Bonnie E.; Dabdoub, Alain (8 травня 2019). Therapeutic Potential of Wnt and Notch Signaling and Epigenetic Regulation in Mammalian Sensory Hair Cell Regeneration. Molecular Therapy. Elsevier BV. 27 (5): 904—911. doi:10.1016/j.ymthe.2019.03.017. ISSN 1525-0016. PMC 6520458. PMID 30982678.