Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Ві́дповідь на незго́рнуті білки́ (англ. unfolded protein response, UPR) — сигнальний шлях, що активується у клітині у відповідь на накопичення неправильно згорнутих білків в ендоплазматичному ретикулумі (стрес ЕР). Внаслідок UPR трансляція більшості білків пригнічується для зменшення навантаження на ЕР, виняток становлять тільки ті білки, що сприяють подоланню стресу (шаперони, транспортери амінокислот, білки необхідні для (англ. endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD) та деякі інші). Якщо не вдається відновити гомеостаз, UPR може завершитись смертю клітини.
Відповідь на незгорнуті білки була вперше відкрита у клітинах дріжджів, де вона складається із одного лінійного сигнального шляху. У ссавців UPR має як мінімум три гілки, що взаємодіють між собою. До сенсорів стресу ЕР, кожен із яких активує одну із гілок UPR, належать дві протеїнкінази: (англ. inositol-requiring protein-1, інша назва ERN1) і (англ. protein kinase RNA (PKR)-like ER kinase, інша назва EIF2AK3) та транскрипційний фактор ATF6 (англ. activating transcription factor-6).
Активація сенсорів стресу ЕР
Відомо, що у ссавців у відповідь на накопичення неправильно згорнутих білків в ЕР, в мембрані цієї органели відбувається олігомеризація двох протеїнкіназ: IRE1 та PERK, після чого вони підлягають транс-автофосфорилюванню й активуються. Обидва білки містять у своєму складі еволюційно споріднені і взаємозамінні сенсорні домени, повернуті до порожнини ЕР.
На пояснення того, яким чином клітина «відчуває» стрес ендоплазматичного ретикулуму, тобто як сенсори стресу ЕР (зокрема IRE1 і PERK) активуються у відповідь на накопичення незгорнутих білків, було запропоновано три моделі. Згідно із першою для олігомеризації сенсорних протеїнкіназ необхідна безпосередня взаємодія із білками, що перебувають у неправильній конформації. Друга модель припускає активацію за посередництва шаперона BiP (англ. immunoglobulin-binding protein, інші назви: GRP-78 (англ. 78 kDa glucose-regulated protein) і HSPA5 (англ. heat shock 70 kDa protein 5)). За відсутності стресу PERK та IRE1 перебувають у комплексі із цим білком, що перешкоджає їх олігомеризації, а в разі накопичення розгорнутих білків у порожнині ЕР, BiP може дисоціювати від протеїнкіназ, знімаючи таким чином інгібування. Хоча на користь цієї гіпотези свідчить той факт, що надекспресія BiP призводить до пригнічення активності IRE1 та PERK, проте регуляція IRE1 може відбуватись і без цього шаперону. Третя модель активації сенсорів стресу ЕР припускає, що для олігомеризації IRE1 та PERK необхідна як дисоціація BiP, так і приєднання неправильно згорнутих білків.
Три гілки UPR
Сигнальний шлях IRE1
IRE1 був першим виявленим сенсором стресу ендоплазматичного ретикулму. Його відкрили у клітинах дріжджів під час скринінгу мутацій, що блокують активацію репортерного гену індукованого UPR. IRE1 — це трансмембранний білок ЕР, що містить сенсорний домен повернутий у порожнину органели та протеїнкіназний домен у цитозолі. У відповідь на стрес ЕР IRE1 олігомеризується у площині мембрани. В утвореному комплексі мономери фосфорилюють одне одного (відбувається транс-автофосфорилювання), і внаслідок цього активуються.
На відміну від багатьох інших сигальних протеїнкіназ IRE1 не запускає каскаду фосфорилювання білків, натомість внаслідок активації він набуває специфічної ендонуклеазної активності, єдиним відомим субстратом якої є мРНК, що кодує транскрипційний фактор (англ. homologous to ATF/CREB1) у дріжджів або (англ. X-box binding protein-1) у багатоклітинних тварин. IRE1 розрізає попередник мРНК Hac1 або XBP1 двічі, вирізаючи інтрон, після цього утворені фрагменти лігуються. Внаслідок сплайсингу мРНК відбувається зсув і трансляція активного білка. Синтезований білок (Hac1 або XBP1s) мігрує у ядро, де активує експресію генів, необхідних для UPR, зокрема ферментів біосинтезу ліпідів для біогенезу мембран ЕР, білків шаперонів, та білків, що беруть участь в ERAD (серед них EDEM).
У дріжджів та багатоклітинних тварин наслідки сплайсингу попередника мРНК Hac1 та XBP1 різняться. Зокрема у дріжджів інтрон у цій РНК пригнічує трансляцію, і його вирізання знімає інгібування. У тварин натомість відбувається трансляція з обидвох форм мРНК — як сплайсованої, так і несплайсованої. У першому випадку утворюється більш стабільний білок XBP1s, що є активатором генів UPR, а в другому — менш стабільний XBP1u, який виконує роль репресора генів мішеней UPR.
Експресія Hac1 та XBP1 регулюється також на рівні синтезу мРНК. У дріжджів транскрипція із гену HAC1 зростає у випадку, коли спостерігається дуже сильний стрес ЕР. В такому разі запускається програма транскрипції, що має назву супер-UPR, і якісно відрізняється від звичайної відповіді на незгорнуті білки. У тварин трансляція гену XBP1 перебуває під контролем інших гілок UPR, вона зростає на відразу ж після активації цього сигнального шляху і залишається на високому рівні навіть під час його спадання. Коли мРНК XBP1 продовжує синтезуватись вже після інактивації IRE1, то це має наслідком утворення білка XBP1u, який може бути потрібним для припинення сигнального шляху UPR двома способами: по-перше, через конкуренцію із XBP1s за сайти зв'язування, по-друге через інгібіторну гетеродимеризацію із ним.
У клітинах дріжджів UPR повністю забезпечується тільки шляхом IRE1/Hac1. Цей шлях є лінійним, тобто мРНК Hac1 є єдиним субстратом IRE1 і тільки IRE1 може здійснювати сплайсинг цієї мРНК. Інша ситуація спостерігається у клітинах тварин, в яких шлях IRE1 є тільки однією із трьох гілок UPR. Крім того функції IRE1 не обмежуються сплайсингом мРНК XBP1, його фосфорильована форма взаємодіє із білком TRAF2 (англ. tumour necrosis factor receptor (TNFR)-associated factor-2). Після цього утворений комплекс може активувати кіназу (англ. Jun N-terminal kinase), а також каспазу-12, що призводить до загибелі клітини. У культурах клітин дрозофіли чорночеревої IRE1 бере участь у деградації багатьох мРНК, трансляція яких відбувається на шЕР, таким чином зменшуючи навантаження на цю органелу.
Сигнальний шлях ATF6
Наступним відкритим після IRE1 сенсором стерсу ЕР став ATF6. Цей білок належить до транскрипційних факторів, проте синтезується в неактивній формі заякореній у мембрані ендоплазматичного ретикулуму. Він також містить сесорний домен, схожий до такого в IRE1 та PERK. Під час активації UPR ATF6 транслокуються в апарат Гольджі, де підлягає обмеженому протеолізу у двох ділянках. Протеоліз здійснюють ферменти S1P (site 1 protease) і S2P (site 2 protease). Утворений ATF6f (f від fragment) транспортується у ядро, де активує експресію генів, зокрема шаперонів (в тому числі і BiP) та XBP1.
Існує кілька споріднених до ATF6 транскрипційних факторів, заякорених в ендоплазматичному ретикулумі. Принаймні один із них — (англ. cyclic AMP-responsive element binding protein-hepatocyte) активується у відповідь на стрес ЕР, проте він не збільшує експресії генів, необхідних для протікання UPR, а запускає синтез пов'язаних із запаленням.
Сигнальний шлях PERK
PERK, як і IRE1, є трансмембранним білком ендоплазматичного ретикулуму, із сенсорним доменом в його порожнині, та протеїнкіназним повернутим до цитозолю. PERK також активується шляхом олігомеризації із подальшим транс-автофосфорилюванням. Проте, на відміну від IRE-1, активована форма PERK фосфорилює й інший білок, а саме α-субодиницю eIF2α по залишку серину 51. Внаслідок цього більше не може переводити eIF2 в його активну ГТФ-зв'язану форму. Через це загальний рівень ініціації трансляції сильно знижується, а разом з ним і навантаження на ендоплазматичний ретикулум.
Поряд із тим, що фосфорилювання eIF2α призводить до загального пригнічення біосинтезу більшості білків, воно також має наслідком активацію трансляції невеликої їх групи. мРНК цих білків містять інгібіторні 5' відкриті рамки зчитування (англ. upstream open reading frames (uORFs)), які за нормальних умов пригнічують трансляцію білок-кодуючих послідовностей. Проте, коли eIF2α перебуває у фосфорильованому стані, рибосоми «проскакують» uORF, і синтез білків відбувається нормально. До таких білків зокрема належать транскрипційний фактор (англ. general control non-derepressible-2) у дріжджів та його тваринний гомолог ATF4. Проте, у ссавців лише половина генів, що активуються PERK, залежні від AFT4, що свідчить про участь у цьому процесі якихось інших транскрипційних факторів. Фосфорилювання eIF2α також може призводити до активації , проте механізм, за яким це відбувається до кінця не відомий.
PERK (або EIF2AK3) не єдина кіназа, що фосфорилює eIF2α. Таку ж функцію виконують (англ. haem-regulated inhibitor kinase або EIF2AK1), що активується при нестачі гему, (або EIF2AK4), яка бере участь у відповіді на нестачу амінокислот, і PKR (або EIF2AK2), що активується двонитковою РНК. Через те, що на рівні фосфорильованого eIF2α конвергуються сигнали від багатьох шляхів, сукупність реакцій, які він запускає були названі (англ. integrated stress response, IRS).
Сигнальний шлях PERK строго регульований в клітині, і вже за кілька хвилин по відновленню гомеостазу в ЕР PERK дефосфорилюється. Також відбувається і дефосфорилювання мішені PERK — eIF2α, відомі дві , які за це відповідають: (англ. constitutive repressor of eIF2a phosphorylation), що експресується коститутивно і забезпечує базовий рівень дефосфорилювання, і (англ. growth arrest and DNA-damage-inducible protein-34). Експресія останньої активується під час інтегрованої відповіді на стрес і є частиною механізму негативного зворотного зв'язку в межах цього сигнального шляху.
Взаємодія між гілками UPR
Хоча активація PERK, IRE1 і ATF6 відбувається незалежно, гілки UPR взаємодіють між собою. Зокрема було виявлено, що між шляхом ATF6 та IRE1-XBP1s існує функціональна надлишковість. В експериментах на Caenorhabditis elegans було показано, що мутації в генах будь-якої із цих двох гілок добре переносяться тваринами, в той час як одночасне порушення обидвох гілок призводить до зупинки розвитку червів. Іншим прикладом взаємодії між гілками UPR є регуляція білка XBP1, рівень транскрипції якого збільшується у відповідь на активацію шляхів PERK та ATF6, а сплайсинг мРНК забезпечує IRE1.
Зміни ендоплазматичного ретикулуму під час стресу
У багатьох типах клітин розмір ендоплазматичного ретикулуму залежить від наватаження на нього. Існують дані на користь того, що саме UPR забезпечує пристосування ЕР клітини до фізіологічних вимог. Зокрема цей сигнальний шлях активує імпорт амінокислот (гени транспортерів амінокислот активуються під впливом PERK-залежного фосфорилювання eIF2α) в клітину та зарядження тРНК. Таку його функцію неможливо пояснити самим тільки зменшенням навантаження незгорнутих білків у ЕР, натомість, UPR, ймовірно, не тільки захищає клітину від стресу ЕР, а й збільшує її здатність до секреції білків.
Зміни у процесах трансляції та транслокації
Загальне зниження рівня ініціації трансляції в клітині внаслідок PERK-залежного фосфорилювання eIF2α є однією із найбільш ранніх подій під час UPR. Воно потрібне не тільки для того, щоб зменшити загальне навантаження на ЕР, а й для вивільнення рибосом та факторів трансляції, для синтезу білків, необхідних для подолання стресу, зокрема шаперонів.
Трансляція під час UPR зазнає також й інших змін. Зокрема в умовах стресу ЕР, в клітині можуть специфічно деградуватись мРНК секретованих білків. Це явище було відкрите під час порівняння експресії мРНК у клітинах дикого типу, по гену XBP1 і нок-дауних по гену IRE1 в умовах ЕР стресу та за його відсутності. З'ясувалось, що в клітинах дикого типу та XBP1-нок-дауних під час ЕР стресу численні мРНК, що кодують секретовані білки деградувались, чого не спостерігалось в клітинах нок-дауних по IRE1. Пізніше було встановлено, що розщеплюються тільки мРНК фізично асоційовані з ендоплазматичним ретикуломом, що також зменшує навантаження на цю органелу та сприяє вивільненню рибосом.
Зміни спостерігаються також і в транслокації білків у порожнину ЕР. Цей процес забезпечує так званий транслокон, що котрансляційно, тобто одночасно із синтезом поліпептидного ланцюга, переносить його через мембрану. Хоча транслокація може відбуватись і без участі шаперонів ЕР, вони сприяють її проходженню. Відповідно, під час стресу ЕР, коли кількість вільних шаперонів різко зменшується зменшуватиметься і швидкість транслокації нових поліпептидів, проте це стосується різних білків у різній мірі. Білки із слабшими сигнальними послідовностями, як наприклад білок попередник пріонів (PrPC) не допускаються в ендоплазматичний ретикулум, тоді як необхідні, такі як шаперони транслокуються нормально.
Примітки
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Vi dpovid na nezgo rnuti bilki angl unfolded protein response UPR signalnij shlyah sho aktivuyetsya u klitini u vidpovid na nakopichennya nepravilno zgornutih bilkiv v endoplazmatichnomu retikulumi stres ER Vnaslidok UPR translyaciya bilshosti bilkiv prignichuyetsya dlya zmenshennya navantazhennya na ER vinyatok stanovlyat tilki ti bilki sho spriyayut podolannyu stresu shaperoni transporteri aminokislot bilki neobhidni dlya angl endoplasmic reticulum associated protein degradation ERAD ta deyaki inshi Yaksho ne vdayetsya vidnoviti gomeostaz UPR mozhe zavershitis smertyu klitini Vidpovid na nezgornuti bilki bula vpershe vidkrita u klitinah drizhdzhiv de vona skladayetsya iz odnogo linijnogo signalnogo shlyahu U ssavciv UPR maye yak minimum tri gilki sho vzayemodiyut mizh soboyu Do sensoriv stresu ER kozhen iz yakih aktivuye odnu iz gilok UPR nalezhat dvi proteyinkinazi angl inositol requiring protein 1 insha nazva ERN1 i angl protein kinase RNA PKR like ER kinase insha nazva EIF2AK3 ta transkripcijnij faktor ATF6 angl activating transcription factor 6 Aktivaciya sensoriv stresu ERVidomo sho u ssavciv u vidpovid na nakopichennya nepravilno zgornutih bilkiv v ER v membrani ciyeyi organeli vidbuvayetsya oligomerizaciya dvoh proteyinkinaz IRE1 ta PERK pislya chogo voni pidlyagayut trans avtofosforilyuvannyu j aktivuyutsya Obidva bilki mistyat u svoyemu skladi evolyucijno sporidneni i vzayemozaminni sensorni domeni povernuti do porozhnini ER Na poyasnennya togo yakim chinom klitina vidchuvaye stres endoplazmatichnogo retikulumu tobto yak sensori stresu ER zokrema IRE1 i PERK aktivuyutsya u vidpovid na nakopichennya nezgornutih bilkiv bulo zaproponovano tri modeli Zgidno iz pershoyu dlya oligomerizaciyi sensornih proteyinkinaz neobhidna bezposerednya vzayemodiya iz bilkami sho perebuvayut u nepravilnij konformaciyi Druga model pripuskaye aktivaciyu za poserednictva shaperona BiP angl immunoglobulin binding protein inshi nazvi GRP 78 angl 78 kDa glucose regulated protein i HSPA5 angl heat shock 70 kDa protein 5 Za vidsutnosti stresu PERK ta IRE1 perebuvayut u kompleksi iz cim bilkom sho pereshkodzhaye yih oligomerizaciyi a v razi nakopichennya rozgornutih bilkiv u porozhnini ER BiP mozhe disociyuvati vid proteyinkinaz znimayuchi takim chinom ingibuvannya Hocha na korist ciyeyi gipotezi svidchit toj fakt sho nadekspresiya BiP prizvodit do prignichennya aktivnosti IRE1 ta PERK prote regulyaciya IRE1 mozhe vidbuvatis i bez cogo shaperonu Tretya model aktivaciyi sensoriv stresu ER pripuskaye sho dlya oligomerizaciyi IRE1 ta PERK neobhidna yak disociaciya BiP tak i priyednannya nepravilno zgornutih bilkiv Tri gilki UPRSignalnij shlyah IRE1 IRE1 buv pershim viyavlenim sensorom stresu endoplazmatichnogo retikulmu Jogo vidkrili u klitinah drizhdzhiv pid chas skriningu mutacij sho blokuyut aktivaciyu reporternogo genu indukovanogo UPR IRE1 ce transmembrannij bilok ER sho mistit sensornij domen povernutij u porozhninu organeli ta proteyinkinaznij domen u citozoli U vidpovid na stres ER IRE1 oligomerizuyetsya u ploshini membrani V utvorenomu kompleksi monomeri fosforilyuyut odne odnogo vidbuvayetsya trans avtofosforilyuvannya i vnaslidok cogo aktivuyutsya Na vidminu vid bagatoh inshih sigalnih proteyinkinaz IRE1 ne zapuskaye kaskadu fosforilyuvannya bilkiv natomist vnaslidok aktivaciyi vin nabuvaye specifichnoyi endonukleaznoyi aktivnosti yedinim vidomim substratom yakoyi ye mRNK sho koduye transkripcijnij faktor angl homologous to ATF CREB1 u drizhdzhiv abo angl X box binding protein 1 u bagatoklitinnih tvarin IRE1 rozrizaye poperednik mRNK Hac1 abo XBP1 dvichi virizayuchi intron pislya cogo utvoreni fragmenti liguyutsya Vnaslidok splajsingu mRNK vidbuvayetsya zsuv i translyaciya aktivnogo bilka Sintezovanij bilok Hac1 abo XBP1s migruye u yadro de aktivuye ekspresiyu geniv neobhidnih dlya UPR zokrema fermentiv biosintezu lipidiv dlya biogenezu membran ER bilkiv shaperoniv ta bilkiv sho berut uchast v ERAD sered nih EDEM U drizhdzhiv ta bagatoklitinnih tvarin naslidki splajsingu poperednika mRNK Hac1 ta XBP1 riznyatsya Zokrema u drizhdzhiv intron u cij RNK prignichuye translyaciyu i jogo virizannya znimaye ingibuvannya U tvarin natomist vidbuvayetsya translyaciya z obidvoh form mRNK yak splajsovanoyi tak i nesplajsovanoyi U pershomu vipadku utvoryuyetsya bilsh stabilnij bilok XBP1s sho ye aktivatorom geniv UPR a v drugomu mensh stabilnij XBP1u yakij vikonuye rol represora geniv mishenej UPR Ekspresiya Hac1 ta XBP1 regulyuyetsya takozh na rivni sintezu mRNK U drizhdzhiv transkripciya iz genu HAC1 zrostaye u vipadku koli sposterigayetsya duzhe silnij stres ER V takomu razi zapuskayetsya programa transkripciyi sho maye nazvu super UPR i yakisno vidriznyayetsya vid zvichajnoyi vidpovidi na nezgornuti bilki U tvarin translyaciya genu XBP1 perebuvaye pid kontrolem inshih gilok UPR vona zrostaye na vidrazu zh pislya aktivaciyi cogo signalnogo shlyahu i zalishayetsya na visokomu rivni navit pid chas jogo spadannya Koli mRNK XBP1 prodovzhuye sintezuvatis vzhe pislya inaktivaciyi IRE1 to ce maye naslidkom utvorennya bilka XBP1u yakij mozhe buti potribnim dlya pripinennya signalnogo shlyahu UPR dvoma sposobami po pershe cherez konkurenciyu iz XBP1s za sajti zv yazuvannya po druge cherez ingibitornu geterodimerizaciyu iz nim U klitinah drizhdzhiv UPR povnistyu zabezpechuyetsya tilki shlyahom IRE1 Hac1 Cej shlyah ye linijnim tobto mRNK Hac1 ye yedinim substratom IRE1 i tilki IRE1 mozhe zdijsnyuvati splajsing ciyeyi mRNK Insha situaciya sposterigayetsya u klitinah tvarin v yakih shlyah IRE1 ye tilki odniyeyu iz troh gilok UPR Krim togo funkciyi IRE1 ne obmezhuyutsya splajsingom mRNK XBP1 jogo fosforilovana forma vzayemodiye iz bilkom TRAF2 angl tumour necrosis factor receptor TNFR associated factor 2 Pislya cogo utvorenij kompleks mozhe aktivuvati kinazu angl Jun N terminal kinase a takozh kaspazu 12 sho prizvodit do zagibeli klitini U kulturah klitin drozofili chornocherevoyi IRE1 bere uchast u degradaciyi bagatoh mRNK translyaciya yakih vidbuvayetsya na shER takim chinom zmenshuyuchi navantazhennya na cyu organelu Signalnij shlyah ATF6 Nastupnim vidkritim pislya IRE1 sensorom stersu ER stav ATF6 Cej bilok nalezhit do transkripcijnih faktoriv prote sintezuyetsya v neaktivnij formi zayakorenij u membrani endoplazmatichnogo retikulumu Vin takozh mistit sesornij domen shozhij do takogo v IRE1 ta PERK Pid chas aktivaciyi UPR ATF6 translokuyutsya v aparat Goldzhi de pidlyagaye obmezhenomu proteolizu u dvoh dilyankah Proteoliz zdijsnyuyut fermenti S1P site 1 protease i S2P site 2 protease Utvorenij ATF6f f vid fragment transportuyetsya u yadro de aktivuye ekspresiyu geniv zokrema shaperoniv v tomu chisli i BiP ta XBP1 Isnuye kilka sporidnenih do ATF6 transkripcijnih faktoriv zayakorenih v endoplazmatichnomu retikulumi Prinajmni odin iz nih angl cyclic AMP responsive element binding protein hepatocyte aktivuyetsya u vidpovid na stres ER prote vin ne zbilshuye ekspresiyi geniv neobhidnih dlya protikannya UPR a zapuskaye sintez pov yazanih iz zapalennyam Signalnij shlyah PERK PERK yak i IRE1 ye transmembrannim bilkom endoplazmatichnogo retikulumu iz sensornim domenom v jogo porozhnini ta proteyinkinaznim povernutim do citozolyu PERK takozh aktivuyetsya shlyahom oligomerizaciyi iz podalshim trans avtofosforilyuvannyam Prote na vidminu vid IRE 1 aktivovana forma PERK fosforilyuye j inshij bilok a same a subodinicyu eIF2a po zalishku serinu 51 Vnaslidok cogo bilshe ne mozhe perevoditi eIF2 v jogo aktivnu GTF zv yazanu formu Cherez ce zagalnij riven iniciaciyi translyaciyi silno znizhuyetsya a razom z nim i navantazhennya na endoplazmatichnij retikulum Poryad iz tim sho fosforilyuvannya eIF2a prizvodit do zagalnogo prignichennya biosintezu bilshosti bilkiv vono takozh maye naslidkom aktivaciyu translyaciyi nevelikoyi yih grupi mRNK cih bilkiv mistyat ingibitorni 5 vidkriti ramki zchituvannya angl upstream open reading frames uORFs yaki za normalnih umov prignichuyut translyaciyu bilok koduyuchih poslidovnostej Prote koli eIF2a perebuvaye u fosforilovanomu stani ribosomi proskakuyut uORF i sintez bilkiv vidbuvayetsya normalno Do takih bilkiv zokrema nalezhat transkripcijnij faktor angl general control non derepressible 2 u drizhdzhiv ta jogo tvarinnij gomolog ATF4 Prote u ssavciv lishe polovina geniv sho aktivuyutsya PERK zalezhni vid AFT4 sho svidchit pro uchast u comu procesi yakihos inshih transkripcijnih faktoriv Fosforilyuvannya eIF2a takozh mozhe prizvoditi do aktivaciyi prote mehanizm za yakim ce vidbuvayetsya do kincya ne vidomij PERK abo EIF2AK3 ne yedina kinaza sho fosforilyuye eIF2a Taku zh funkciyu vikonuyut angl haem regulated inhibitor kinase abo EIF2AK1 sho aktivuyetsya pri nestachi gemu abo EIF2AK4 yaka bere uchast u vidpovidi na nestachu aminokislot i PKR abo EIF2AK2 sho aktivuyetsya dvonitkovoyu RNK Cherez te sho na rivni fosforilovanogo eIF2a konverguyutsya signali vid bagatoh shlyahiv sukupnist reakcij yaki vin zapuskaye buli nazvani angl integrated stress response IRS Signalnij shlyah PERK strogo regulovanij v klitini i vzhe za kilka hvilin po vidnovlennyu gomeostazu v ER PERK defosforilyuyetsya Takozh vidbuvayetsya i defosforilyuvannya misheni PERK eIF2a vidomi dvi yaki za ce vidpovidayut angl constitutive repressor of eIF2a phosphorylation sho ekspresuyetsya kostitutivno i zabezpechuye bazovij riven defosforilyuvannya i angl growth arrest and DNA damage inducible protein 34 Ekspresiya ostannoyi aktivuyetsya pid chas integrovanoyi vidpovidi na stres i ye chastinoyu mehanizmu negativnogo zvorotnogo zv yazku v mezhah cogo signalnogo shlyahu Vzayemodiya mizh gilkami UPR Hocha aktivaciya PERK IRE1 i ATF6 vidbuvayetsya nezalezhno gilki UPR vzayemodiyut mizh soboyu Zokrema bulo viyavleno sho mizh shlyahom ATF6 ta IRE1 XBP1s isnuye funkcionalna nadlishkovist V eksperimentah na Caenorhabditis elegans bulo pokazano sho mutaciyi v genah bud yakoyi iz cih dvoh gilok dobre perenosyatsya tvarinami v toj chas yak odnochasne porushennya obidvoh gilok prizvodit do zupinki rozvitku cherviv Inshim prikladom vzayemodiyi mizh gilkami UPR ye regulyaciya bilka XBP1 riven transkripciyi yakogo zbilshuyetsya u vidpovid na aktivaciyu shlyahiv PERK ta ATF6 a splajsing mRNK zabezpechuye IRE1 Zmini endoplazmatichnogo retikulumu pid chas stresuU bagatoh tipah klitin rozmir endoplazmatichnogo retikulumu zalezhit vid navatazhennya na nogo Isnuyut dani na korist togo sho same UPR zabezpechuye pristosuvannya ER klitini do fiziologichnih vimog Zokrema cej signalnij shlyah aktivuye import aminokislot geni transporteriv aminokislot aktivuyutsya pid vplivom PERK zalezhnogo fosforilyuvannya eIF2a v klitinu ta zaryadzhennya tRNK Taku jogo funkciyu nemozhlivo poyasniti samim tilki zmenshennyam navantazhennya nezgornutih bilkiv u ER natomist UPR jmovirno ne tilki zahishaye klitinu vid stresu ER a j zbilshuye yiyi zdatnist do sekreciyi bilkiv Zmini u procesah translyaciyi ta translokaciyi Zagalne znizhennya rivnya iniciaciyi translyaciyi v klitini vnaslidok PERK zalezhnogo fosforilyuvannya eIF2a ye odniyeyu iz najbilsh rannih podij pid chas UPR Vono potribne ne tilki dlya togo shob zmenshiti zagalne navantazhennya na ER a j dlya vivilnennya ribosom ta faktoriv translyaciyi dlya sintezu bilkiv neobhidnih dlya podolannya stresu zokrema shaperoniv Translyaciya pid chas UPR zaznaye takozh j inshih zmin Zokrema v umovah stresu ER v klitini mozhut specifichno degraduvatis mRNK sekretovanih bilkiv Ce yavishe bulo vidkrite pid chas porivnyannya ekspresiyi mRNK u klitinah dikogo tipu po genu XBP1 i nok daunih po genu IRE1 v umovah ER stresu ta za jogo vidsutnosti Z yasuvalos sho v klitinah dikogo tipu ta XBP1 nok daunih pid chas ER stresu chislenni mRNK sho koduyut sekretovani bilki degraduvalis chogo ne sposterigalos v klitinah nok daunih po IRE1 Piznishe bulo vstanovleno sho rozsheplyuyutsya tilki mRNK fizichno asocijovani z endoplazmatichnim retikulomom sho takozh zmenshuye navantazhennya na cyu organelu ta spriyaye vivilnennyu ribosom Zmini sposterigayutsya takozh i v translokaciyi bilkiv u porozhninu ER Cej proces zabezpechuye tak zvanij translokon sho kotranslyacijno tobto odnochasno iz sintezom polipeptidnogo lancyuga perenosit jogo cherez membranu Hocha translokaciya mozhe vidbuvatis i bez uchasti shaperoniv ER voni spriyayut yiyi prohodzhennyu Vidpovidno pid chas stresu ER koli kilkist vilnih shaperoniv rizko zmenshuyetsya zmenshuvatimetsya i shvidkist translokaciyi novih polipeptidiv prote ce stosuyetsya riznih bilkiv u riznij miri Bilki iz slabshimi signalnimi poslidovnostyami yak napriklad bilok poperednik prioniv PrPC ne dopuskayutsya v endoplazmatichnij retikulum todi yak neobhidni taki yak shaperoni translokuyutsya normalno PrimitkiRon D Walter P 2007 Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response Nat Rev Mol Cell Biol 8 519 29 doi 10 1038 nrm2199 PMID 17565364