Центральна толерантність

В імунній системі людини центральна толерантність (також відома як негативний відбір) — процес елімінації будь-яких Т- або В-лімфоцитів, що розвиваються, які реагують на власні білки організму. Завдяки елімінації аутореактивних лімфоцитів толерантність гарантує, що імунна система не атакує власні структури. Дозрівання лімфоцитів (і формування центральної толерантності) відбувається в первинних лімфоїдних органах, таких як кістковий мозок і тимус. У ссавців В-клітини дозрівають у кістковому мозку, а Т-клітини дозрівають у тимусі.

Центральна толерантність не є ідеальною, тому існує периферійна толерантність, як вторинний механізм, який гарантує, що Т- і В-клітини не будуть аутореактивними, коли вони залишають первинні лімфоїдні органи. Периферійна толерантність відрізняється від центральної тим, що вона виникає, коли імунні клітини, що розвиваються, виходять з первинних лімфоїдних органів (вилочкової залози та кісткового мозку) перед їх експортом на периферію.

Функція центральної толерантності

Центральна толерантність має важливе значення для належного функціонування імунних клітин, оскільки вона допомагає гарантувати, що зрілі В-клітини та Т-клітини не розпізнають власних антигенів як чужорідних мікробів. Точніше, центральна толерантність необхідна, оскільки Т-клітинні рецептори (TCR) і В-клітинні рецептори (BCR) утворюються клітинами шляхом випадкової соматичної перебудови.<sup id="mwIQ">[1]</sup> Цей процес, відомий як V(D)J рекомбінація, збільшує різноманітність рецепторів, що підвищує ймовірність того, що В-клітини та Т-клітини матимуть рецептори до нових антигенів.^[1] Розмаїття ділянок для зв'язування, що з'являється під час рекомбінації, служить для подальшого збільшення різноманітності BCR і TCR. Випадкова поява нових TCR і BCR є важливим методом захисту від мікробів, які активно мутують. Цей процес відіграє важливу роль у виживанні виду, оскільки всередині нього існуватиме розмаїття рецепторів — це дає дуже високий шанс, що принаймні один представник виду має рецептори до нового антигену.

Хоча процес соматичної рекомбінації є важливим для успішного імунного захисту, він може призвести до аутореактивності. Наприклад, відсутність функціональних RAG1/2, ферментів, необхідних для соматичної рекомбінації, пов'язують з розвитком імунної цитопенії, при якій виробляються антитіла проти клітин крові пацієнта. Через випадкову природу рекомбінації рецепторів виробляються деякі BCR і TCR, які розпізнають власні антигени як чужорідні. І це вже є проблемою, оскільки ці В- і Т-клітини, якщо вони активовані, створять імунну відповідь проти власного організму, якщо вони не вбиті або інактивовані механізмами центральної толерантності.<sup id="mwMQ">[2]</sup> Тому без центральної толерантності імунна система може атакувати власний організм, що не є прийнятним і може призвести до аутоімунного розладу.<sup id="mwMw">[2]</sup>

Механізми центральної толерантності

Кінцевим результатом толерантності є популяція лімфоцитів, які не реагують на власні антигени, але можуть розпізнавати чужорідні, невласні антигени, залежно від випадково зібраного рецептора. Важливо, що лімфоцити можуть розвивати толерантність лише до антигенів, які присутні в кістковому мозку (для В-клітин) і тимусі (для Т-клітин).

Процес відбору В-клітин у кістковому мозку.

В-клітинна толерантність

Незрілі В-клітини в кістковому мозку піддаються негативному відбору, коли вони зв'язуються з власними пептидами.

Правильно функціонуючі В-клітинні рецептори розпізнають невласний антиген або молекули, асоційовані з патогеном (PAMP).

Основні наслідки аутореактивності BCR

1. Апоптоз (клональна делеція)
2. : аутореактивна В-клітина змінює специфічність шляхом перебудови генів і формує новий BCR, який не реагує на власні білки. Цей процес дає B-клітині можливість змінити BCR до того, як вона отримає сигнал про апоптоз або стане анергічною.
3. Індукція анергії (стан відсутності реактивності)

Процес позитивного відбору Т-клітин.

Т-клітинна толерантність

Центральна Т-клітинна толерантність виникає в тимусі. Т-клітини піддаються позитивному і негативному відбору.

Т-клітинні рецептори повинні мати здатність розпізнавати молекули головного комплексу гістосумісності (МНС) зв'язані з чужим пептидом.

Етапи Т-клітинної толерантності

1. Під час позитивної селекції Т-клітини перевіряються на їх здатність споріднено зв'язувати комплекси пептид-MHC. Якщо Т-клітина не може зв'язати комплекс MHC класу I або MHC класу II, вона не отримує сигнали на виживання, тому гине через апоптоз. Для виживання відбираються Т-клітинни рецептори яких мають достатню спорідненість до комплексів пептид-МНС.
   • Залежно від того, чи зв'язує Т-клітина MHC I-го чи II-го типу, вона стане CD8⁺ або CD4⁺ Т-клітиною відповідно.
   • Позитивний відбір відбувається в корі тимуса за допомогою епітеліальних клітин тимуса, які містять поверхневі молекули MHC I і MHC II.

     Негативна селекція Т-клітин.

2. Під час негативного відбору Т-клітини перевіряються на їх спорідненість до власних пептидів організму. Якщо вони зв'язують власний пептид, то їм надходить сигнал запуску апоптозу (процес клональної делеції).
   • Епітеліальні клітини тимуса демонструють власний антиген Т-клітинам, щоб перевірити їх спорідненість до власного організму.
   • Регулятори транскрипції AIRE і Fezf2 відіграють важливу роль у експресії власних тканинних антигенів на епітеліальних клітинах тимуса.
   • Негативний відбір відбувається в корково-медулярному з'єднанні та в мозковій речовині вилочкової залози.
3. Т-клітини, які не зв'язуються з власними білками, але розпізнають комплекси пептид-MHC і є CD4⁺ або CD8⁺, мігрують до вторинних лімфоїдних органів як зрілі наївні Т-клітини.

Регуляторні Т-клітини є іншим типом Т-клітин, які дозрівають у тимусі. Їх відбір відбувається в мозковій речовині тимуса і супроводжується транскрипцією FOXP3. Вони важливі для регуляції аутоімунітету шляхом пригнічення імунної системи, коли вона не повинна бути активною.

Легенда для схеми селекції Т-клітин.

Генетичні захворювання, спричинені дефектами центральної толерантності

Генетичні дефекти центральної толерантності можуть призвести до аутоімунітету.

• викликаний мутаціями в гені AIRE. Це призводить до відсутності експресії периферичних антигенів у тимусі, а отже, до відсутності негативного відбору щодо ключових периферичних білків, таких як інсулін. Наслідком є множинні аутоімунні симптоми.

Історія дослідження центральної толерантності

Перше спостереження явищя центральної толерантності було здійснене Реєм Оуеном у 1945 році, коли він помітив, що дизиготні близнюки телят не виробляють антитіл, коли одному з них вводили кров іншого. Його висновки були підтверджені пізнішими експериментами Гашека і Біллінгема. Результати були пояснені гіпотезою клонального відбору Бернета. У 1960 році Бернет і Медавар отримали Нобелівську премію за роботу з пояснення того, як працює імунна толерантність.

Див. також

• Аутоімунітет
• імунологія
• Периферична толерантність
• Клональний відбір

Посилання

1. Owen, Judith A; Punt, Jenni; Stranford, Sharon A; Jones, Patricia P; Kuby, Janis (2013). Kuby immunology (вид. 7th). New York: W.H. Freeman. ISBN . OCLC 820117219.
2. Romagnani S (2006). Immunological tolerance and autoimmunity. Internal and Emergency Medicine. 1 (3): 187—96. doi:10.1007/bf02934736. PMID 17120464.
3. Janeway, Charles (2011). Immunobiology 5: The Immune System in Health and Disease (вид. 5th). New York: Garland. ISBN . OCLC 45708106.
4. Chen K, Wu W, Mathew D, Zhang Y, Browne SK, Rosen LB, McManus MP, Pulsipher MA, Yandell M, Bohnsack JF, Jorde LB, Notarangelo LD, Walter JE (March 2014). Autoimmunity due to RAG deficiency and estimated disease incidence in RAG1/2 mutations. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 133 (3): 880—2.e10. doi:10.1016/j.jaci.2013.11.038. PMC 4107635. PMID 24472623.
5. Sprent J, Kishimoto H (May 2001). The thymus and central tolerance. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1409): 609—16. doi:10.1098/rstb.2001.0846. PMC 1088448. PMID 11375064.
6. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (May 2006). Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 441 (7090): 235—8. doi:10.1038/nature04753. PMID 16648838.
7. Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (November 2002). Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein. Science. 298 (5597): 1395—401. doi:10.1126/science.1075958. PMID 12376594.
8. Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (April 2003). Aire regulates negative selection of organ-specific T cells. Nature Immunology. 4 (4): 350—4. doi:10.1038/ni906. PMID 12612579.
9. Schwartz RH (April 2012). Historical overview of immunological tolerance. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 4 (4): a006908. doi:10.1101/cshperspect.a006908. PMC 3312674. PMID 22395097.
10. Liston A (January 2011). Immunological tolerance 50 years after the Burnet Nobel Prize. Immunology and Cell Biology. 89 (1): 14—5. doi:10.1038/icb.2010.138. PMID 21209621.
11. Silverstein AM (March 2016). The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar. Immunology. 147 (3): 269—74. doi:10.1111/imm.12558. PMC 4754613. PMID 26790994.