Гармін

Гармін — бета-карболіновий алкалоїд, вперше виділений із гармали (Peganum harmala). Трапляється в ряді різних рослин, зокрема в ребрику звичайному та . Гармін оборотно пригнічує моноаміноксидазу А (МАО-А), фермент, який розщеплює , таким чином він є інгібітором моноаміноксидази. Гармін не інгібує МАО-В.

Гармін
Назва за IUPAC	7-Метокси-1-метил-9H-пирідо[3,4-b]-індол
Ідентифікатори
Номер CAS	442-51-3
PubChem	5280953
Номер EINECS	207-131-4
DrugBank	DB07919
KEGG	C06538
Назва MeSH	D03.132.436.384.500, D03.633.100.473.402.222.500, D03.633.100.496.500.500.384.500 і D03.633.300.154.344
ChEBI	28121
SMILES	COc1ccc2c(c1)[nH]c3c(C)nccc23
InChI	1/C13H12N2O/c1-8-13-11(5-6-14-8)10-4-3-9(16-2)7-12(10)15-13/h3-7,15H,1-2H3
Номер Бельштейна	178813
Властивості
Молекулярна формула	C13H12N2O
Молярна маса	212,25 г/моль
Тпл	321
Розчинність (вода)	нерозчинний
Розчинність (Диметилсульфоксид)	100мМ
Розчинність (Етанол)	1 мг/мл
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Примітки картки

Біосинтез

Випадкові знаходження β-карболінових алкалоїдів та серотоніну в Peganum harmala вказують на наявність двох дуже схожих взаємопов'язаних біосинтетичних ланцюжків, що ускладнює остаточне визначення, чи вільний триптамін чи L-триптофан є прекурсором у біосинтезі гарміну. Однак передбачається, що L-триптофан є найбільш вірогідним прекрсором, причому триптамін існує як проміжний продукт.

На наступному малюнку представлена запропонована схема біосинтезу для гарміну. Шикіматний шлях кислоти утворює ароматичну амінокислоту, L-триптофан. Декарбоксилювання L-триптофану ароматичною L-амінокислотною декарбоксилазою (AADC) утворює триптамін (I), який утримує нуклеофільний центр у вуглеці C-2 індольного кільця завдяки сусідньому атому азоту, що дозволяє брати участь у рекції типу Манніха. Перестановки дозволяють утворити основу Шиффа з триптаміну, який потім реагує з піруватом у II, утворюючи β-карболінову карбонову кислоту. Потім β-карболінова карбонова кислота піддається декарбоксилюванню з отриманням 1-метил β-карболіну III. з подальшим метилюванням у IV дає гармалін. Показано, що порядок O-метилювання та гідроксилювання не має значення для утворення проміжного продукту гамаліну. На останньому етапі V окислення гармаліну супроводжується втратою води та ефективно генерує гармін.

Запропонований біосинтез гарміну з L-триптофану

Складність розмежування L-триптофану та вільного триптаміну як прекурсора біосинтезу гарміну походить від присутності біосинтетичного шляху серотоніну, який дуже нагадує шлях гарміну, проте вимагає наявності вільного триптаміну як його попередника. Таким чином, незрозуміло, чи декарбоксилювання L-триптофану чи включення пірувату в основну структуру триптаміну є першим кроком біосинтезу гарміну. Однак експерименти з підживленням, що передбачають згодовування одного з триптаміну волосистим кореневим культурам P. harmala, показали, що підживлення триптаміну призвело до значного підвищення рівня серотоніну з незначним або незначним впливом на рівень β-карболіну, підтверджуючи, що триптамін є попередником для серотоніну, і вказуючи на те, що він, ймовірно, є лише проміжним продуктом у біосинтезі гарміну; в іншому випадку спостерігалося б порівнянне підвищення рівня гарміну.

Використання

Інгібітор моноаміноксидази

Гармін є інгібітором моноаміноксидази, оскільки він оборотно пригнічує моноаміноксидазу А (МАО-А), але не МАО-В . Пероральні або внутрішньовенні дози гарміну від 30 до 300 мг можуть викликати збудження, брадикардію або тахікардію, затуманення зору, гіпотонію, парестезії. Для підтвердження діагнозу можна виміряти концентрацію гарміну в сироватці або плазмі крові. Період напіввиведення гарміну з плазми становить близько 1–3 годин.

Медично значуща кількість гарміну міститься в рослинах ребрика звичайного та . Ці рослини також містять помітну кількість який також є інгібітором моноаміноксидази. Психоактивна заварка аяваска виготовляється з кори стебла B. caapi, як правило, у поєднанні з диметилтриптаміном (ДМТ), що містить листя ДМТ — психоделічний препарат, але він не є перорально активним, якщо не потрапляє в організм разом з інгібітором моноаміноксидази. Це робить гармін життєво важливим компонентом заварки аяваска з огляду на його здатність викликати психоделічний досвід. Ребрик звичайний або синтетичний гармін іноді використовується для заміщення B. caapi при пероральному застосуванні ДМТ.

Інше

і гармін флуоресціюють під ультрафіолетом.

Гармін — корисний флуоресцентний індикатор рН. Зі збільшенням рН місцевого середовища емісія флуоресценції гарміну зменшується.

Завдяки специфічному зв'язуванню з МАО-А, мічений вуглецем-11 гармін можна використовувати в позитронно-емісійній томографії для вивчення порушення регуляції МАО-А при ряді психічних та неврологічних захворювань.

Гармін застосовувався як протипаркінсонічний засіб з кінця 1920-х до початку 1950-х. Його замінили інші ліки.

Дослідження

Протиракові

«Гармін продемонстрував цитотоксичність щодо клітинних ліній HL60 та K562. Це може пояснити цитотоксичну дію Peganum harmala на ці клітини». Інгібітори бета-карболіну МАО, такі як гармін, зв'язуються з ДНК, а також виявляють протипухлинні властивості. Доведено, що гармін зв'язується в сто разів ефективніше, ніж його близький аналог гармалін. Наслідки цього в даний час недостатньо зрозумілі.

Вплив на кістки та хрящі

Показано, що гармін сприяє диференціації остеобластів (кісткоутворюючих клітин), та хондроцитів (клітин у хрящі). Також було показано, що гармін пригнічує утворення остеокластів (клітин, що розсмоктують кістки).

Проліферація клітинних острівців підшлункової залози

В даний час гармін є єдиним відомим препаратом, який підвищує проліферацію (швидкий мітоз та подальший ріст маси ) клітин підшлункової залози альфа (α) та бета (β) у дорослих людей. Ці субклітинні острівці, як правило, дуже стійкі до стимуляції росту на дорослому етапі життя людини, оскільки плато клітинної маси досягається приблизно у віці 10 років і з цього часу залишається практично незмінним. Інші подібні препарати успішно стимулювали проліферацію бета-клітин у щурів/мишей та свиней, однак ці препарати були дуже обмеженими і не мали успіху на людях. Встановлено, що гармін на короткий час збільшує зменшену масу бета-клітин хворих на цукровий діабет до клінічно значущих рівнів: ця властивість виявляється дуже корисною при можливому лікуванні на основі гарміну як для діабету 1, так і для типу 2.

Відомо, що гармін є потужним інгібітором ферментного шляху DYRK1A. Вважається, що це головний механізм, за допомогою якого гармін може викликати проліферацію альфа- та бета-клітин in vivo. DYRK1A — фермент, який відіграє певну роль у придушенні/регуляції проліферації клітин, тому має сенс, що часткове блокування DYRK1A збільшує ріст деяких клітин, включаючи клітини α та β підшлункової залози. Зміни багатьох інших ферментів та генів, які беруть участь у проліферації клітин, не показали значних результатів у людини, отже, досі невідомо, чому інгібування DYRK1A може змусити клітини α та β ділитися та рости.

Інше

Встановлено, що гармін, що міститься в кореневих виділеннях Oxalis tuberosa, має інсектицидні властивості.

Встановлено, що гармін підвищує експресію глутаматного насоса EAAT2 у центральній нервовій системі, отже, зменшує токсичність глутамату.

Природні джерела

Гармін міститься в різних організмах, більшість з яких є рослинами.

Олександр Шульгін перелічує близько тридцяти різних видів, які, як відомо, містять гармін, у тому числі сім видів метеликів з родини Nymphalidae.

До рослин, що містять гармін, належать тютюн, Peganum harmala, два види пасифлори та багато інших. Меліса лікарська містить гармін.

На додаток до , принаймні три представники мальпігієвих містять гармін, включаючи ще два види Banisteriopsis та рослину .

Родина парнолистові, до якого належить P. harmala, містить принаймні дві інші рослини, що містять гармін та паролист звичайний.

Примітки

1. . scbio.de. Santa Cruz Biotechnology, Inc. Архів оригіналу за 24 вересня 2015. Процитовано 27 жовтня 2015.
2. Banisteriopsis caapi, a Forgotten Potential Therapy for Parkinson's Disease?. Movement Disorders Clinical Practice. 3 (1): 19—26. 2015. doi:10.1002/mdc3.12242. PMC 6353393. PMID 30713897.
3. The Therapeutic Potentials of Ayahuasca: Possible Effects against Various Diseases of Civilization. Frontiers in Pharmacology. 7. 2016. doi:10.3389/fphar.2016.00035. PMC 4773875. PMID 26973523.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
4. Berlin Jochen; Rugenhagen Christiane; Greidziak Norbert; Kuzovkina Inna; Witte Ludger; Wray Victor (1993). Biosynthesis of Serotonin and Beta-carboline Alkaloids in Hairy Root Cultures of Peganum Harmala. Phytochemistry. 33 (3): 593—97. doi:10.1016/0031-9422(93)85453-x.
5. Nettleship Lesley; Slaytor Michael (1974). Limitations of Feeding Experiments in Studying Alkaloid Biosynthesis in Peganum Harmala Callus Cultures. Phytochemistry. 13 (4): 735—42. doi:10.1016/s0031-9422(00)91406-7.
6. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 727—728.
7. Ayahuasca: Psychological and Physiologic Effects, Pharmacology and Potential Uses in Addiction and Mental Illness. Current Neuropharmacology. 17 (2): 108—128. 2019. doi:10.2174/1570159X16666180125095902. PMC 6343205. PMID 29366418.
8. Toxicological Aspects and Determination of the Main Components of Ayahuasca: A Critical Review. Medicines. 6 (4): 106. 2019. doi:10.3390/medicines6040106. PMC 6963515. PMID 31635364.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
9. Nathalie Ginovart; ; Anahita Boovariwala; Doug Hussey; Eugenii A. Rabiner; ; Alan A. Wilson (2006). Positron emission tomography quantification of [¹¹C]-harmine binding to monoamine oxidase-A in the human brain. . 26 (3): 330—344. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600197. PMID 16079787.
10. Jahaniani, F; Ebrahimi, SA; Rahbar-Roshandel, N; Mahmoudian, M (July 2005). Xanthomicrol is the main cytotoxic component of Dracocephalum kotschyii and a potential anti-cancer agent. Phytochemistry. 66 (13): 1581—92. doi:10.1016/j.phytochem.2005.04.035. PMID 15949825.
11. Nafisi, Shohreh; Bonsaii, Mahyar; Maali, Pegah; Khalilzadeh, Mohammad Ali; Manouchehri, Firouzeh (2010). β-Carboline alkaloids bind DNA. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 100 (2): 84—91. doi:10.1016/j.jphotobiol.2010.05.005. PMID 20541950.
12. Harmine promotes osteoblast differentiation through bone morphogenetic protein signaling. Biochemical and Biophysical Research Communications. 409 (2): 260—265. 2011. doi:10.1016/j.bbrc.2011.05.001. PMID 21570953.
13. Novel chondrogenic and chondroprotective effects of the natural compound harmine. Biochimie. 95 (2): 374—81. 2013. doi:10.1016/j.biochi.2012.10.016. PMID 23116713.
14. The small molecule harmine regulates NFATc1 and Id2 expression in osteoclast progenitor cells. Bone. 49 (2): 264—274. 2011. doi:10.1016/j.bone.2011.04.003. PMID 21504804.
15. Wang, P. (2015). . Nature Medicine. 21: 383—388. doi:10.1038/nm.3820. PMC 4690535. Архів оригіналу за 25 травня 2021. Процитовано 19 травня 2021.
16. Pal Bais, Harsh; Park, Sang-Wook; Stermitz, Frank R.; Halligan, Kathleen M.; Vivanco, Jorge M. (18 червня 2002). (PDF). Phytochemistry. 61 (5): 539—543. doi:10.1016/S0031-9422(02)00235-2. PMID 12409020. Архів оригіналу (PDF) за 5 вересня 2008. Процитовано 2 лютого 2008.
17. Li Y; Sattler R; Yang EJ; Nunes A; Ayukawa Y; Akhtar S; Ji G; Zhang PW; Rothstein JD. (18 червня 2011). Harmine, a natural beta-carboline alkaloid, upregulates astroglial glutamate transporter expression. Neuropharmacology. 60 (7–8): 1168—75. doi:10.1016/j.neuropharm.2010.10.016. PMC 3220934. PMID 21034752.
18. ; (1997). TiHKAL: The Continuation. . ISBN .
19. Natalie Harrington (2012). . Journal of Student Research. 1 (1): 23—32. doi:10.47611/jsr.v1i1.30. Архів оригіналу за 29 червня 2018. Процитовано 3 червня 2021.
20. Callaway J. C.; Brito G. S.; Neves E. S. (2005). Phytochemical analyses of Banisteriopsis caapi and Psychotria viridis. . 37 (2): 145—150. doi:10.1080/02791072.2005.10399795. PMID 16149327.