Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Суперантігени СА представляють собою клас антигенів які призводять до надмірної активації імунітету Зокрема це викликає

Суперантиген

Суперантиген

Суперантігени (СА) представляють собою клас антигенів, які призводять до надмірної активації імунітету. Зокрема, це викликає неспецифічну активацію Т-клітин, що призводить до поліклональної активації Т-клітин і масованого вивільнення цитокінів. SAgs виробляються деякими патогенними вірусами та бактеріями, швидше за все, як захисний механізм проти імунної системи. У порівнянні з нормальною антиген-індукованою Т-клітинною відповіддю, коли активовано 0,0001-0,001% Т-клітин організму, SAg здатні активувати до 20% Т-клітин організму. Крім того, антитіла до і CD28 (CD28-SuperMAB) також виявились високоефективними суперантигенами (і можуть активувати до 100% Т-клітин).

image
SEB, типовий бактеріальний суперантиген (PDB:3SEB). β-домен захоплення показано червоним, β-ствол — зеленим, «дисульфідна петля» — жовтим.
image
SEC3 (жовтий) у комплексі з молекулою MHC класу II (зелений та блакитний). SAgs зв’язується поруч із щілиною презентації антигену (фіолетовий) у MHC-II.
image
Схематичне зображення MHC класу II .
image
Комплекс Т-клітинного рецептора з молекулами CD3 і ζ-ланцюгом.

Велика кількість активованих Т-клітин викликає масивну імунну відповідь, яка не є специфічною для жодного конкретного епітопу на SAg, таким чином підриваючи одну з фундаментальних сильних сторін адаптивної імунної системи, тобто її здатність націлюватися на антигени з високою специфічністю. Що ще важливіше, велика кількість активованих Т-клітин секретують велику кількість цитокінів, найвагомішим з яких є гамма-інтерферон. Його надлишкова кількість, у свою чергу, активує макрофаги. Активовані макрофаги, у свою чергу, надмірно виробляють прозапальні цитокіни, такі як IL-1, IL-6 і TNF-альфа. TNF-альфа особливо важливий як частина запальної реакції організму. За звичайних обставин він виділяється локально в низьких рівнях і допомагає імунній системі перемогти патогени. Однак, коли він системно виділяється в кров і у високих рівнях (через масову активацію Т-клітин у результаті зв’язування SAg), він може викликати серйозні та небезпечні для життя симптоми, включаючи шок та .

Структура

SAg виробляються бактеріями і вивільняються при інфекції у формі позаклітинних зрілих токсинів.

Послідовності цих токсинів відносно стабільні серед різних підгруп. Більш важливо, ніж гомологія послідовності, що 3D-структура дуже схожа у різних SAg, що призводить до подібних функціональних ефектів.

Кристалічні структури цих ентеротоксінов показують, що вони є компактними, еліпсоїдальними білками, які мають характерний дводоменний складний патерн, що містить NH2-кінцевий β-глобулярний домен відомий як комплекс олігосахарид/олігонуклеотид, довгу альфа-спіраль, що по діагоналі охоплює центр молекули і кінцевий глобулярний домен COOH.

Домени мають ділянки зв’язування для основного комплексу гістосумісності класу II (MHC класу II) і Т-клітинного рецептора (TCR).

Зв'язування

Суперантигени зв’язуються спочатку з MHCII, а потім координуються із варіабельним альфа- або бета-ланцюгом TCR

MHC класу II

SAgs віддають перевагу формі . Зв’язування з α-ланцюгом ставить SAg у відповідне положення для координації з TCR.

Рідше SAg приєднуються до поліморфного β-ланцюга MHCII у взаємодії, опосередкованої координаційним комплексом іонів цинку між трьома залишками SAg і висококонсервативною областю ланцюга HLA-DR β. Використання іона цинку для зв’язування призводить до вищої афінної взаємодії. Деякі стафілококові SAgs здатні до молекул MHC шляхом поєднання з обома α і β ланцюгами. Цей механізм стимулює експресію та вивільнення цитокінів антигенпрезентувальними клітинами (АПК), а також індукує вироблення костимулюючих молекул, які дозволяють клітині зв’язуватися з Т-клітинами та активувати їх більш ефективно.

Т-клітинний рецептор

Ділянка SAg, яка зв'язується з Т-клітиною, взаємодіє з варіабельною ділянкою β-ланцюга TCR (Vβ-ділянка). Конкретний SAg може активувати велику частину популяції Т-клітин, оскільки усі Т-клітини людини містять лише близько 50 типів елементів Vβ, а деякі SAg здатні зв’язуватися з кількома типами Vβ-ділянок. Ця взаємодія дещо різниться у різних групах SAgs. Варіабельність типів Т-клітин у різних людей, пояснює, чому деякі люди сильніше реагують на певні SAgs. SAgs групи I контактують з Vβ в і молекули. SAg групи II взаємодіють з Vβ-ділянкою за допомогою механізмів, які є конформаційно-залежними. Ці взаємодії здебільшого не залежать від специфічних бічних ланцюгів амінокислот Vβ. Було показано, що SAgs групи IV зачіпають усі три петлі CDR певних форм Vβ. Взаємодія відбувається в щілині між малим і великим доменами SAg і дозволяє SAg діяти як клин між TCR і MHC. Це витісняє антигенний пептид з TCR і обходить нормальний механізм активації Т-клітин.

Біологічна сила SAg (його стимулювальна здатність) визначається його спорідненістю до TCR. SAgs з найвищою спорідненістю до TCR викликають найсильнішу реакцію. SPMEZ-2 є найпотужнішим SAg, відкритим на сьогоднішній день.

Передача сигналів у Т-клітинах

SAg з’єднує MHC і TCR, індукуючи сигнальний шлях, що призводить до клітини та вироблення цитокінів. Це відбувається тому, що споріднений антиген активує Т-клітину не через її структуру як таку, а тому, що її спорідненість дозволяє їй зв’язувати TCR протягом досить тривалого періоду часу, а SAg імітує цей тимчасовий зв’язок. Низькі рівні Zap-70 були виявлені в Т-клітинах, активованих SAgs, що вказує на те, що нормальний сигнальний шлях активації Т-клітин порушений.

Існує гіпотеза, що активація тирозинкіназою Fyn,а не Lck, призводить до адаптивної індукції анергії.

Активуються як шлях протеїнкінази С, так і шляхи протеїнкінази тирозинкінази, що призводить до активізації вироблення прозапальних цитокінів.

Цей альтернативний сигнальний шлях незначно порушує шляхи кальцій/кальциневрин і Ras/МАРкіназа але дозволяє сфокусувати запальну відповідь.

Прямі ефекти

Коли SAg стимулює АПК і Т-клітини, викликається реакція, яка є переважно запальною, зосередженою на дії Т-хелперів Th1 . Деякі з основних продуктів: IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ, 1α (MIP-1α), MIP-1β і моноцитний хемоатрактантний білок 1 ( MCP-1).

Таке надмірне нескоординоване вивільнення цитокінів (особливо TNF-α) перевантажує організм і призводить до висипань, гарячки та може призвести до поліорганної недостатності, коми та смерті.

За інфікуванням йде делеція або анергія активованих Т-клітин. Це є результатом вироблення IL-4 та IL-10 внаслідок тривалого впливу токсину. IL-4 та IL-10 зменшують вироблення IFN-γ, MHCII та молекул на поверхні АПК. Ці ефекти призводять до появи клітин пам’яті, які не реагують на антигенну стимуляцію.

Один з механізмів, за допомогою якого це можливо - опосередковане цитокінами пригнічення Т-клітин. Перехресне зв'язування MHC також активує сигнальний шлях, який пригнічує гемопоез і посилює Fas-опосередкований апоптоз .

IFN-α є ще одним продуктом тривалого впливу SAg. Цей цитокін тісно пов’язаний з індукцією аутоімунітету. Аутоімунне захворювання хвороба Кавасакі, як відомо, викликається інфекцією SAg.

Після активації Т-клітин SAgs відбувається продукція ліганду CD40, який активує перемикання типу антитіл в В-клітинах на IgG, IgM, IgE.

Підсумовуючи, можна сказати, що Т-клітини стимулюються і виробляють надмірну кількість цитокінів, що призводить до опосередкованого цитокінами пригнічення Т-клітин і видалення активованих клітин, коли організм повертається до гомеостазу. Токсичний вплив мікробів і SAg також пошкоджує тканини та системи органів, стан, відомий як синдром токсичного шоку.

Якщо початкове запалення зберігається, клітини-господарі стають анергічними або видаляються, що призводить до серйозного порушення імунної системи.

Незалежні від суперантигенності (непрямі) ефекти

Крім своєї мітогенної активності, SAgs здатні викликати симптоми, характерні для інфекції.

Одним з таких ефектів є блювання. Цей ефект спостерігається у випадках харчового отруєння, коли бактерії, що продукують SAg, виділяють токсин, який має високу стійкість до високої температури (термостабільність). Існує окрема ділянка молекули, яка активна в індукції шлунково-кишкової токсичності. Ця активність дуже потужна, усього 20-35 мкг SAg здатні викликати блювання.

SAgs здатні стимулювати міграцію нейтрофілів до місця інфекції незалежно від стимуляції Т-клітин. Цей ефект пов’язаний зі здатністю SAgs активувати моноцитарні клітини, стимулюючи вивільнення цитокіну TNF-α, що призводить до посилення експресії молекул адгезії, які затримують лейкоцити в інфікованих ділянках. Це викликає запалення в легенях, кишковій тканині та будь-якому місці, де розмножуються бактерії. Хоча певна частина запалення є природним і корисним процесом, надмірне запалення може призвести до руйнування тканин.

Один з найбільш небезпечних непрямих ефектів суперантигенної інфекції стосується здатності SAg посилювати дію ендотоксинів в організмі. Це досягається шляхом зниження порога ендотоксичності. Шліверт продемонстрував, що при одночасному введенні ефект SAg та ендотоксину збільшується у 50 000 разів. Це може бути пов’язано зі зниженням ефективності імунної системи, спричиненою SAg. Крім синергичного зв’язку між ендотоксином і SAg, ефект «подвійного удару» призводить до ефектів, більш шкідливих, ніж при типовій бактеріальній інфекції. Це також пов'язує SAgs із прогресуванням сепсису у пацієнтів з бактеріальними інфекціями.

Захворювання, пов’язані суперантигенами

Лікування

Основні цілі медикаментозного лікування полягають у стабілізації гемодинаміки пацієнта та, якщо він присутній, у знищенні мікроба, який виробляє SAgs. Це досягається за допомогою , та антибіотиків.

Організм природним чином виробляє антитіла до деяких SAg, і цей ефект можна посилити, стимулюючи вироблення цих антитіл В-клітинами.

Певні імуноглобуліни здатні нейтралізувати специфічні антитіла і запобігати активації Т-клітин. Синтетичні антитіла та пептиди були створені для імітації SAg-зв’язуючих ділянок до MHC класу II, блокуючи цю взаємодію та запобігаючи активації Т-клітин.

Імуносупресанти також використовуються для запобігання активації Т-клітин і вивільнення цитокінів. Кортикостероїди використовуються для зменшення запальних ефектів.

Еволюція

Продукція SAg ефективно порушує імунну відповідь, дозволяючи мікробам, які їх секретують, безперешкодно розповсюджуватись. Один з механізмів, за допомогою якого це робиться, полягає в індукції анергії Т-клітин до антигенів і SAg. Луссов і Макдональд продемонстрували це, систематично вводячи тваринам стрептококовий антиген. Вони виявили, що вплив інших антигенів після інфікування SAg не викликав імунної відповіді. В іншому експерименті Уотсон і Лі виявили, що Т-клітини пам’яті, створені нормальною стимуляцією антигеном, були анергічні до стимуляції SAg, а Т-клітини пам’яті, що з'явилися після інфекції SAg, були анергічними до будь-якої антигенної стимуляції. Механізм, за допомогою якого це відобувалося, не визначений. Гени, які регулюють експресію SAg, також регулюють механізми імунного ухилення, такі як експресія М-білка і бактеріальної капсули, підтверджуючи гіпотезу про те, що продукція SAg розвивалася в основному як механізм ухилення від імунітету.

Коли структуру окремих доменів SAg порівняли з іншими білками стрептокока, що зв’язують імуноглобулін (такими як токсини, що виробляються E. coli ), було виявлено, що окремі домени SAg нагадують членів цих сімейств. Ця гомологія свідчить про те, що SAgs еволюціонували шляхом рекомбінації двох менших мотивів β-ланцюга.

Ендогенні SAgs

Незначні лімфоцитостимулюючі екзотоксини спочатку були виявлені в клітинах строми тимуса мишей. Ці токсини кодуються генами SAg, які були включені в геном миші з вірусу пухлини молочної залози миші (MMTV). Наявність цих генів у геномі миші дозволяє миші експресувати антиген у тимусі як засіб негативного відбору лімфоцитів із варіабельною бета-ділянкою, яка чутлива до стимуляції вірусним SAg. В результаті ці миші мають імунітет до зараження вірусом.

Подібний ендогенний SAg-залежний відбір ще не був ідентифікований в геномі людини, але самі ендогенні SAg були виявлені, і, як підозрюють, вони відіграють невід'ємну роль у вірусній інфекції. Наприклад, відомо, що зараження вірусом Епштейна-Барр викликає вироблення SAg в інфікованих клітинах, але ген токсину не знайдено в геномі вірусу. Вірус маніпулює інфікованою клітиною, щоб ті експресували власні гени SAg, і це допомагає вірусу уникати імунної системи хазяїна. Подібні результати були знайдені для сказу, цитомегаловірусу та ВІЛ.

Посилання

  1. Llewelyn M, Cohen J (March 2002). Superantigens: microbial agents that corrupt immunity. Lancet Infect Dis. 2 (3): 156—62. doi:10.1016/S1473-3099(02)00222-0. PMID 11944185.
  2. Li H., Llera A., Malchiodi E.L., Mariuzza R.A. The structural basis of T cell activation by superantigens. Annu. Rev. Immunol. 1999;17:435–466. doi: 10.1146/annurev.immunol.17.1.435.
  3. Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P (2007). Streptococcus pyogenes: Insight into the function of the streptococcal superantigens. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39 (1): 12—9. doi:10.1016/j.biocel.2006.08.009. PMID 17029999.
  4. Petersson K, Forsberg G, Walse B (April 2004). Interplay between superantigens and immunoreceptors. Scand. J. Immunol. 59 (4): 345—55. doi:10.1111/j.0300-9475.2004.01404.x. PMID 15049778.
  5. Mehindate K, Thibodeau J, Dohlsten M, Kalland T, Sékaly RP, Mourad W (November 1995). Cross-linking of major histocompatibility complex class II molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for inflammatory cytokine gene expression. J. Exp. Med. 182 (5): 1573—7. doi:10.1084/jem.182.5.1573. PMC 2192187. PMID 7595227.
  6. Papageorgiou AC, Tranter HS, Acharya KR (March 1998). Crystal structure of microbial superantigen staphylococcal enterotoxin B at 1.5 A resolution: implications for superantigen recognition by MHC class II molecules and T-cell receptors. J. Mol. Biol. 277 (1): 61—79. doi:10.1006/jmbi.1997.1577. PMID 9514739.
  7. Schlievert PM (April 1982). Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C. Infect. Immun. 36 (1): 123—8. doi:10.1128/IAI.36.1.123-128.1982. PMC 351193. PMID 7042568.
  8. Alouf JE, Müller-Alouf H (February 2003). Staphylococcal and streptococcal superantigens: molecular, biological and clinical aspects. Int. J. Med. Microbiol. 292 (7–8): 429—40. doi:10.1078/1438-4221-00232. PMID 12635926.
  9. Brouillard JN, Günther S, Varma AK та ін. (April 2007). Crystal structure of the streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell activation by group V superantigens. J. Mol. Biol. 367 (4): 925—34. doi:10.1016/j.jmb.2007.01.024. PMID 17303163. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= ()
  10. Buonpane RA, Moza B, Sundberg EJ, Kranz DM (October 2005). Characterization of T cell receptors engineered for high affinity against toxic shock syndrome toxin-1. J. Mol. Biol. 353 (2): 308—21. doi:10.1016/j.jmb.2005.08.041. PMID 16171815.
  11. Li H, Llera A, Tsuchiya D та ін. (December 1998). Three-dimensional structure of the complex between a T cell receptor beta chain and the superantigen staphylococcal enterotoxin B. Immunity. 9 (6): 807—16. doi:10.1016/S1074-7613(00)80646-9. PMID 9881971. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= ()
  12. Arcus VL, Proft T, Sigrell JA, Baker HM, Fraser JD, Baker EN (May 2000). Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes. J. Mol. Biol. 299 (1): 157—68. doi:10.1006/jmbi.2000.3725. PMID 10860729.
  13. Watson AR, Lee WT (August 2006). Defective T cell Receptor-mediated Signal Transduction in Memory CD4 T Lymphocytes Exposed to Superantigen or anti-T cell Receptor Antibodies. Cell. Immunol. 242 (2): 80—90. doi:10.1016/j.cellimm.2006.09.008. PMC 1829409. PMID 17083922.
  14. Choi S, Schwartz RH (June 2007). Molecular mechanisms for adaptive tolerance and other T cell anergy models. Semin. Immunol. 19 (3): 140—52. doi:10.1016/j.smim.2007.02.005. PMC 2045643. PMID 17400472.
  15. Stiles BG, Krakauer (2005). Staphylococcal Enterotoxins: a Purging Experience in Review, Part I. Clinical Microbiology Newsletter. 27 (23): 23. doi:10.1016/j.clinmicnews.2005.11.001.
  16. Lussow AR, MacDonald HR (February 1994). Differential effects of superantigen-induced "anergy" on priming and effector stages of a T cell-dependent antibody response. Eur. J. Immunol. 24 (2): 445—9. doi:10.1002/eji.1830240227. PMID 8299694.
  17. Miller C, Ragheb JA, Schwartz RH (July 1999). Anergy and Cytokine-Mediated Suppression as Distinct Superantigen-Induced Tolerance Mechanisms in Vivo. J. Exp. Med. 190 (1): 53—64. doi:10.1084/jem.190.1.53. PMC 2195559. PMID 10429670.
  18. Yamaguchi M, Nadler S, Lee JW, Deeg HJ (September 1999). Induction of negative regulators of haematopoiesis in human bone marrow cells by HLA-DR cross-linking. Transpl. Immunol. 7 (3): 159—68. doi:10.1016/S0966-3274(99)80035-5. PMID 10608299.
  19. Stauffer Y, Marguerat S, Meylan F та ін. (October 2001). Interferon-alpha-induced endogenous superantigen. a model linking environment and autoimmunity. Immunity. 15 (4): 591—601. doi:10.1016/S1074-7613(01)00212-6. PMID 11672541. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= ()
  20. Jabara HH, Geha RS (October 1996). The superantigen toxic shock syndrome toxin-1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching. Int. Immunol. 8 (10): 1503—10. doi:10.1093/intimm/8.10.1503. PMID 8921429.
  21. Diener K, Tessier P, Fraser J, Köntgen F, McColl SR (June 1998). Induction of acute inflammation in vivo by staphylococcal superantigens I: Leukocyte recruitment occurs independently of T lymphocytes and major histocompatibility complex Class II molecules. Lab. Invest. 78 (6): 647—56. PMID 9645755.
  22. Van Cauwenberge P, Gevaert P, Van Hoecke H, Van Zele T, Bachert C (2005). New insights into the pathology of nasal polyposis: the role of superantigens and IgE. Verh K Acad Geneeskd Belg. 67 (5–28): 5—28, discussion 29–32. PMID 15828304.
  23. Salgado-Pabón W, et al. (2013) Superantigens are critical for Staphylococcus aureus infective endocarditis, sepsis, and acute kidney injury. MBio 4:e00494-00413.
  24. Erlandsson E, Andersson K, Cavallin A, Nilsson A та ін. (2003). Identification of the Antigenic Epitopes in Staphylococcal Enterotoxins A and E and Design of a Superantigen for Human Cancer Therapy. J. Mol. Biol. 333 (5): 893—905. doi:10.1016/j.jmb.2003.09.009. PMID 14583188. {{}}: Явне використання «та ін.» у: |author= ()
  25. Cleary PP, McLandsborough L, Ikeda L, Cue D, Krawczak J, Lam H (April 1998). High-frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo phase variation in M1 group A streptococci. Mol. Microbiol. 28 (1): 157—67. doi:10.1046/j.1365-2958.1998.00786.x. PMID 9593304.
  26. Bachert C, Gevaert P, van Cauwenberge P (June 2002). Staphylococcus aureus enterotoxins: a key in airway disease?. Allergy. 57 (6): 480—7. doi:10.1034/j.1398-9995.2002.02156.x. PMID 12028112.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Superantigeni SA predstavlyayut soboyu klas antigeniv yaki prizvodyat do nadmirnoyi aktivaciyi imunitetu Zokrema ce viklikaye nespecifichnu aktivaciyu T klitin sho prizvodit do poliklonalnoyi aktivaciyi T klitin i masovanogo vivilnennya citokiniv SAgs viroblyayutsya deyakimi patogennimi virusami ta bakteriyami shvidshe za vse yak zahisnij mehanizm proti imunnoyi sistemi U porivnyanni z normalnoyu antigen indukovanoyu T klitinnoyu vidpoviddyu koli aktivovano 0 0001 0 001 T klitin organizmu SAg zdatni aktivuvati do 20 T klitin organizmu Krim togo antitila do i CD28 CD28 SuperMAB takozh viyavilis visokoefektivnimi superantigenami i mozhut aktivuvati do 100 T klitin SEB tipovij bakterialnij superantigen PDB 3SEB b domen zahoplennya pokazano chervonim b stvol zelenim disulfidna petlya zhovtim SEC3 zhovtij u kompleksi z molekuloyu MHC klasu II zelenij ta blakitnij SAgs zv yazuyetsya poruch iz shilinoyu prezentaciyi antigenu fioletovij u MHC II Shematichne zobrazhennya MHC klasu II Kompleks T klitinnogo receptora z molekulami CD3 i z lancyugom Velika kilkist aktivovanih T klitin viklikaye masivnu imunnu vidpovid yaka ne ye specifichnoyu dlya zhodnogo konkretnogo epitopu na SAg takim chinom pidrivayuchi odnu z fundamentalnih silnih storin adaptivnoyi imunnoyi sistemi tobto yiyi zdatnist nacilyuvatisya na antigeni z visokoyu specifichnistyu Sho she vazhlivishe velika kilkist aktivovanih T klitin sekretuyut veliku kilkist citokiniv najvagomishim z yakih ye gamma interferon Jogo nadlishkova kilkist u svoyu chergu aktivuye makrofagi Aktivovani makrofagi u svoyu chergu nadmirno viroblyayut prozapalni citokini taki yak IL 1 IL 6 i TNF alfa TNF alfa osoblivo vazhlivij yak chastina zapalnoyi reakciyi organizmu Za zvichajnih obstavin vin vidilyayetsya lokalno v nizkih rivnyah i dopomagaye imunnij sistemi peremogti patogeni Odnak koli vin sistemno vidilyayetsya v krov i u visokih rivnyah cherez masovu aktivaciyu T klitin u rezultati zv yazuvannya SAg vin mozhe viklikati serjozni ta nebezpechni dlya zhittya simptomi vklyuchayuchi shok ta StrukturaSAg viroblyayutsya bakteriyami i vivilnyayutsya pri infekciyi u formi pozaklitinnih zrilih toksiniv Poslidovnosti cih toksiniv vidnosno stabilni sered riznih pidgrup Bilsh vazhlivo nizh gomologiya poslidovnosti sho 3D struktura duzhe shozha u riznih SAg sho prizvodit do podibnih funkcionalnih efektiv Kristalichni strukturi cih enterotoksinov pokazuyut sho voni ye kompaktnimi elipsoyidalnimi bilkami yaki mayut harakternij dvodomennij skladnij patern sho mistit NH2 kincevij b globulyarnij domen vidomij yak kompleks oligosaharid oligonukleotid dovgu alfa spiral sho po diagonali ohoplyuye centr molekuli i kincevij globulyarnij domen COOH Domeni mayut dilyanki zv yazuvannya dlya osnovnogo kompleksu gistosumisnosti klasu II MHC klasu II i T klitinnogo receptora TCR Zv yazuvannyaSuperantigeni zv yazuyutsya spochatku z MHCII a potim koordinuyutsya iz variabelnim alfa abo beta lancyugom TCR MHC klasu II SAgs viddayut perevagu formi Zv yazuvannya z a lancyugom stavit SAg u vidpovidne polozhennya dlya koordinaciyi z TCR Ridshe SAg priyednuyutsya do polimorfnogo b lancyuga MHCII u vzayemodiyi oposeredkovanoyi koordinacijnim kompleksom ioniv cinku mizh troma zalishkami SAg i visokokonservativnoyu oblastyu lancyuga HLA DR b Vikoristannya iona cinku dlya zv yazuvannya prizvodit do vishoyi afinnoyi vzayemodiyi Deyaki stafilokokovi SAgs zdatni do molekul MHC shlyahom poyednannya z oboma a i b lancyugami Cej mehanizm stimulyuye ekspresiyu ta vivilnennya citokiniv antigenprezentuvalnimi klitinami APK a takozh indukuye viroblennya kostimulyuyuchih molekul yaki dozvolyayut klitini zv yazuvatisya z T klitinami ta aktivuvati yih bilsh efektivno T klitinnij receptor Dilyanka SAg yaka zv yazuyetsya z T klitinoyu vzayemodiye z variabelnoyu dilyankoyu b lancyuga TCR Vb dilyanka Konkretnij SAg mozhe aktivuvati veliku chastinu populyaciyi T klitin oskilki usi T klitini lyudini mistyat lishe blizko 50 tipiv elementiv Vb a deyaki SAg zdatni zv yazuvatisya z kilkoma tipami Vb dilyanok Cya vzayemodiya desho riznitsya u riznih grupah SAgs Variabelnist tipiv T klitin u riznih lyudej poyasnyuye chomu deyaki lyudi silnishe reaguyut na pevni SAgs SAgs grupi I kontaktuyut z Vb v i molekuli SAg grupi II vzayemodiyut z Vb dilyankoyu za dopomogoyu mehanizmiv yaki ye konformacijno zalezhnimi Ci vzayemodiyi zdebilshogo ne zalezhat vid specifichnih bichnih lancyugiv aminokislot Vb Bulo pokazano sho SAgs grupi IV zachipayut usi tri petli CDR pevnih form Vb Vzayemodiya vidbuvayetsya v shilini mizh malim i velikim domenami SAg i dozvolyaye SAg diyati yak klin mizh TCR i MHC Ce vitisnyaye antigennij peptid z TCR i obhodit normalnij mehanizm aktivaciyi T klitin Biologichna sila SAg jogo stimulyuvalna zdatnist viznachayetsya jogo sporidnenistyu do TCR SAgs z najvishoyu sporidnenistyu do TCR viklikayut najsilnishu reakciyu SPMEZ 2 ye najpotuzhnishim SAg vidkritim na sogodnishnij den Peredacha signaliv u T klitinahSAg z yednuye MHC i TCR indukuyuchi signalnij shlyah sho prizvodit do klitini ta viroblennya citokiniv Ce vidbuvayetsya tomu sho sporidnenij antigen aktivuye T klitinu ne cherez yiyi strukturu yak taku a tomu sho yiyi sporidnenist dozvolyaye yij zv yazuvati TCR protyagom dosit trivalogo periodu chasu a SAg imituye cej timchasovij zv yazok Nizki rivni Zap 70 buli viyavleni v T klitinah aktivovanih SAgs sho vkazuye na te sho normalnij signalnij shlyah aktivaciyi T klitin porushenij Isnuye gipoteza sho aktivaciya tirozinkinazoyu Fyn a ne Lck prizvodit do adaptivnoyi indukciyi anergiyi Aktivuyutsya yak shlyah proteyinkinazi S tak i shlyahi proteyinkinazi tirozinkinazi sho prizvodit do aktivizaciyi viroblennya prozapalnih citokiniv Cej alternativnij signalnij shlyah neznachno porushuye shlyahi kalcij kalcinevrin i Ras MARkinaza ale dozvolyaye sfokusuvati zapalnu vidpovid Pryami efektiKoli SAg stimulyuye APK i T klitini viklikayetsya reakciya yaka ye perevazhno zapalnoyu zoseredzhenoyu na diyi T helperiv Th1 Deyaki z osnovnih produktiv IL 1 IL 2 IL 6 TNF a IFN g 1a MIP 1a MIP 1b i monocitnij hemoatraktantnij bilok 1 MCP 1 Take nadmirne neskoordinovane vivilnennya citokiniv osoblivo TNF a perevantazhuye organizm i prizvodit do visipan garyachki ta mozhe prizvesti do poliorgannoyi nedostatnosti komi ta smerti Za infikuvannyam jde deleciya abo anergiya aktivovanih T klitin Ce ye rezultatom viroblennya IL 4 ta IL 10 vnaslidok trivalogo vplivu toksinu IL 4 ta IL 10 zmenshuyut viroblennya IFN g MHCII ta molekul na poverhni APK Ci efekti prizvodyat do poyavi klitin pam yati yaki ne reaguyut na antigennu stimulyaciyu Odin z mehanizmiv za dopomogoyu yakogo ce mozhlivo oposeredkovane citokinami prignichennya T klitin Perehresne zv yazuvannya MHC takozh aktivuye signalnij shlyah yakij prignichuye gemopoez i posilyuye Fas oposeredkovanij apoptoz IFN a ye she odnim produktom trivalogo vplivu SAg Cej citokin tisno pov yazanij z indukciyeyu autoimunitetu Autoimunne zahvoryuvannya hvoroba Kavasaki yak vidomo viklikayetsya infekciyeyu SAg Pislya aktivaciyi T klitin SAgs vidbuvayetsya produkciya ligandu CD40 yakij aktivuye peremikannya tipu antitil v V klitinah na IgG IgM IgE Pidsumovuyuchi mozhna skazati sho T klitini stimulyuyutsya i viroblyayut nadmirnu kilkist citokiniv sho prizvodit do oposeredkovanogo citokinami prignichennya T klitin i vidalennya aktivovanih klitin koli organizm povertayetsya do gomeostazu Toksichnij vpliv mikrobiv i SAg takozh poshkodzhuye tkanini ta sistemi organiv stan vidomij yak sindrom toksichnogo shoku Yaksho pochatkove zapalennya zberigayetsya klitini gospodari stayut anergichnimi abo vidalyayutsya sho prizvodit do serjoznogo porushennya imunnoyi sistemi Nezalezhni vid superantigennosti nepryami efektiKrim svoyeyi mitogennoyi aktivnosti SAgs zdatni viklikati simptomi harakterni dlya infekciyi Odnim z takih efektiv ye blyuvannya Cej efekt sposterigayetsya u vipadkah harchovogo otruyennya koli bakteriyi sho produkuyut SAg vidilyayut toksin yakij maye visoku stijkist do visokoyi temperaturi termostabilnist Isnuye okrema dilyanka molekuli yaka aktivna v indukciyi shlunkovo kishkovoyi toksichnosti Cya aktivnist duzhe potuzhna usogo 20 35 mkg SAg zdatni viklikati blyuvannya SAgs zdatni stimulyuvati migraciyu nejtrofiliv do miscya infekciyi nezalezhno vid stimulyaciyi T klitin Cej efekt pov yazanij zi zdatnistyu SAgs aktivuvati monocitarni klitini stimulyuyuchi vivilnennya citokinu TNF a sho prizvodit do posilennya ekspresiyi molekul adgeziyi yaki zatrimuyut lejkociti v infikovanih dilyankah Ce viklikaye zapalennya v legenyah kishkovij tkanini ta bud yakomu misci de rozmnozhuyutsya bakteriyi Hocha pevna chastina zapalennya ye prirodnim i korisnim procesom nadmirne zapalennya mozhe prizvesti do rujnuvannya tkanin Odin z najbilsh nebezpechnih nepryamih efektiv superantigennoyi infekciyi stosuyetsya zdatnosti SAg posilyuvati diyu endotoksiniv v organizmi Ce dosyagayetsya shlyahom znizhennya poroga endotoksichnosti Shlivert prodemonstruvav sho pri odnochasnomu vvedenni efekt SAg ta endotoksinu zbilshuyetsya u 50 000 raziv Ce mozhe buti pov yazano zi znizhennyam efektivnosti imunnoyi sistemi sprichinenoyu SAg Krim sinergichnogo zv yazku mizh endotoksinom i SAg efekt podvijnogo udaru prizvodit do efektiv bilsh shkidlivih nizh pri tipovij bakterialnij infekciyi Ce takozh pov yazuye SAgs iz progresuvannyam sepsisu u paciyentiv z bakterialnimi infekciyami Zahvoryuvannya pov yazani superantigenamiCukrovij diabet Ekzema Gutatnij psoriaz Hvoroba Kavasaki Polipi nosa Revmatoyidnij artrit Skarlatina Sindrom toksichnogo shoku Infekcijnij endokarditLikuvannyaOsnovni cili medikamentoznogo likuvannya polyagayut u stabilizaciyi gemodinamiki paciyenta ta yaksho vin prisutnij u znishenni mikroba yakij viroblyaye SAgs Ce dosyagayetsya za dopomogoyu ta antibiotikiv Organizm prirodnim chinom viroblyaye antitila do deyakih SAg i cej efekt mozhna posiliti stimulyuyuchi viroblennya cih antitil V klitinami Pevni imunoglobulini zdatni nejtralizuvati specifichni antitila i zapobigati aktivaciyi T klitin Sintetichni antitila ta peptidi buli stvoreni dlya imitaciyi SAg zv yazuyuchih dilyanok do MHC klasu II blokuyuchi cyu vzayemodiyu ta zapobigayuchi aktivaciyi T klitin Imunosupresanti takozh vikoristovuyutsya dlya zapobigannya aktivaciyi T klitin i vivilnennya citokiniv Kortikosteroyidi vikoristovuyutsya dlya zmenshennya zapalnih efektiv EvolyuciyaProdukciya SAg efektivno porushuye imunnu vidpovid dozvolyayuchi mikrobam yaki yih sekretuyut bezpereshkodno rozpovsyudzhuvatis Odin z mehanizmiv za dopomogoyu yakogo ce robitsya polyagaye v indukciyi anergiyi T klitin do antigeniv i SAg Lussov i Makdonald prodemonstruvali ce sistematichno vvodyachi tvarinam streptokokovij antigen Voni viyavili sho vpliv inshih antigeniv pislya infikuvannya SAg ne viklikav imunnoyi vidpovidi V inshomu eksperimenti Uotson i Li viyavili sho T klitini pam yati stvoreni normalnoyu stimulyaciyeyu antigenom buli anergichni do stimulyaciyi SAg a T klitini pam yati sho z yavilisya pislya infekciyi SAg buli anergichnimi do bud yakoyi antigennoyi stimulyaciyi Mehanizm za dopomogoyu yakogo ce vidobuvalosya ne viznachenij Geni yaki regulyuyut ekspresiyu SAg takozh regulyuyut mehanizmi imunnogo uhilennya taki yak ekspresiya M bilka i bakterialnoyi kapsuli pidtverdzhuyuchi gipotezu pro te sho produkciya SAg rozvivalasya v osnovnomu yak mehanizm uhilennya vid imunitetu Koli strukturu okremih domeniv SAg porivnyali z inshimi bilkami streptokoka sho zv yazuyut imunoglobulin takimi yak toksini sho viroblyayutsya E coli bulo viyavleno sho okremi domeni SAg nagaduyut chleniv cih simejstv Cya gomologiya svidchit pro te sho SAgs evolyucionuvali shlyahom rekombinaciyi dvoh menshih motiviv b lancyuga Endogenni SAgsNeznachni limfocitostimulyuyuchi ekzotoksini spochatku buli viyavleni v klitinah stromi timusa mishej Ci toksini koduyutsya genami SAg yaki buli vklyucheni v genom mishi z virusu puhlini molochnoyi zalozi mishi MMTV Nayavnist cih geniv u genomi mishi dozvolyaye mishi ekspresuvati antigen u timusi yak zasib negativnogo vidboru limfocitiv iz variabelnoyu beta dilyankoyu yaka chutliva do stimulyaciyi virusnim SAg V rezultati ci mishi mayut imunitet do zarazhennya virusom Podibnij endogennij SAg zalezhnij vidbir she ne buv identifikovanij v genomi lyudini ale sami endogenni SAg buli viyavleni i yak pidozryuyut voni vidigrayut nevid yemnu rol u virusnij infekciyi Napriklad vidomo sho zarazhennya virusom Epshtejna Barr viklikaye viroblennya SAg v infikovanih klitinah ale gen toksinu ne znajdeno v genomi virusu Virus manipulyuye infikovanoyu klitinoyu shob ti ekspresuvali vlasni geni SAg i ce dopomagaye virusu unikati imunnoyi sistemi hazyayina Podibni rezultati buli znajdeni dlya skazu citomegalovirusu ta VIL PosilannyaLlewelyn M Cohen J March 2002 Superantigens microbial agents that corrupt immunity Lancet Infect Dis 2 3 156 62 doi 10 1016 S1473 3099 02 00222 0 PMID 11944185 Li H Llera A Malchiodi E L Mariuzza R A The structural basis of T cell activation by superantigens Annu Rev Immunol 1999 17 435 466 doi 10 1146 annurev immunol 17 1 435 Sriskandan S Faulkner L Hopkins P 2007 Streptococcus pyogenes Insight into the function of the streptococcal superantigens Int J Biochem Cell Biol 39 1 12 9 doi 10 1016 j biocel 2006 08 009 PMID 17029999 Petersson K Forsberg G Walse B April 2004 Interplay between superantigens and immunoreceptors Scand J Immunol 59 4 345 55 doi 10 1111 j 0300 9475 2004 01404 x PMID 15049778 Mehindate K Thibodeau J Dohlsten M Kalland T Sekaly RP Mourad W November 1995 Cross linking of major histocompatibility complex class II molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for inflammatory cytokine gene expression J Exp Med 182 5 1573 7 doi 10 1084 jem 182 5 1573 PMC 2192187 PMID 7595227 Papageorgiou AC Tranter HS Acharya KR March 1998 Crystal structure of microbial superantigen staphylococcal enterotoxin B at 1 5 A resolution implications for superantigen recognition by MHC class II molecules and T cell receptors J Mol Biol 277 1 61 79 doi 10 1006 jmbi 1997 1577 PMID 9514739 Schlievert PM April 1982 Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C Infect Immun 36 1 123 8 doi 10 1128 IAI 36 1 123 128 1982 PMC 351193 PMID 7042568 Alouf JE Muller Alouf H February 2003 Staphylococcal and streptococcal superantigens molecular biological and clinical aspects Int J Med Microbiol 292 7 8 429 40 doi 10 1078 1438 4221 00232 PMID 12635926 Brouillard JN Gunther S Varma AK ta in April 2007 Crystal structure of the streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell activation by group V superantigens J Mol Biol 367 4 925 34 doi 10 1016 j jmb 2007 01 024 PMID 17303163 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Buonpane RA Moza B Sundberg EJ Kranz DM October 2005 Characterization of T cell receptors engineered for high affinity against toxic shock syndrome toxin 1 J Mol Biol 353 2 308 21 doi 10 1016 j jmb 2005 08 041 PMID 16171815 Li H Llera A Tsuchiya D ta in December 1998 Three dimensional structure of the complex between a T cell receptor beta chain and the superantigen staphylococcal enterotoxin B Immunity 9 6 807 16 doi 10 1016 S1074 7613 00 80646 9 PMID 9881971 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Arcus VL Proft T Sigrell JA Baker HM Fraser JD Baker EN May 2000 Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes J Mol Biol 299 1 157 68 doi 10 1006 jmbi 2000 3725 PMID 10860729 Watson AR Lee WT August 2006 Defective T cell Receptor mediated Signal Transduction in Memory CD4 T Lymphocytes Exposed to Superantigen or anti T cell Receptor Antibodies Cell Immunol 242 2 80 90 doi 10 1016 j cellimm 2006 09 008 PMC 1829409 PMID 17083922 Choi S Schwartz RH June 2007 Molecular mechanisms for adaptive tolerance and other T cell anergy models Semin Immunol 19 3 140 52 doi 10 1016 j smim 2007 02 005 PMC 2045643 PMID 17400472 Stiles BG Krakauer 2005 Staphylococcal Enterotoxins a Purging Experience in Review Part I Clinical Microbiology Newsletter 27 23 23 doi 10 1016 j clinmicnews 2005 11 001 Lussow AR MacDonald HR February 1994 Differential effects of superantigen induced anergy on priming and effector stages of a T cell dependent antibody response Eur J Immunol 24 2 445 9 doi 10 1002 eji 1830240227 PMID 8299694 Miller C Ragheb JA Schwartz RH July 1999 Anergy and Cytokine Mediated Suppression as Distinct Superantigen Induced Tolerance Mechanisms in Vivo J Exp Med 190 1 53 64 doi 10 1084 jem 190 1 53 PMC 2195559 PMID 10429670 Yamaguchi M Nadler S Lee JW Deeg HJ September 1999 Induction of negative regulators of haematopoiesis in human bone marrow cells by HLA DR cross linking Transpl Immunol 7 3 159 68 doi 10 1016 S0966 3274 99 80035 5 PMID 10608299 Stauffer Y Marguerat S Meylan F ta in October 2001 Interferon alpha induced endogenous superantigen a model linking environment and autoimmunity Immunity 15 4 591 601 doi 10 1016 S1074 7613 01 00212 6 PMID 11672541 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Jabara HH Geha RS October 1996 The superantigen toxic shock syndrome toxin 1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching Int Immunol 8 10 1503 10 doi 10 1093 intimm 8 10 1503 PMID 8921429 Diener K Tessier P Fraser J Kontgen F McColl SR June 1998 Induction of acute inflammation in vivo by staphylococcal superantigens I Leukocyte recruitment occurs independently of T lymphocytes and major histocompatibility complex Class II molecules Lab Invest 78 6 647 56 PMID 9645755 Van Cauwenberge P Gevaert P Van Hoecke H Van Zele T Bachert C 2005 New insights into the pathology of nasal polyposis the role of superantigens and IgE Verh K Acad Geneeskd Belg 67 5 28 5 28 discussion 29 32 PMID 15828304 Salgado Pabon W et al 2013 Superantigens are critical for Staphylococcus aureus infective endocarditis sepsis and acute kidney injury MBio 4 e00494 00413 Erlandsson E Andersson K Cavallin A Nilsson A ta in 2003 Identification of the Antigenic Epitopes in Staphylococcal Enterotoxins A and E and Design of a Superantigen for Human Cancer Therapy J Mol Biol 333 5 893 905 doi 10 1016 j jmb 2003 09 009 PMID 14583188 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Yavne vikoristannya ta in u author dovidka Cleary PP McLandsborough L Ikeda L Cue D Krawczak J Lam H April 1998 High frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo phase variation in M1 group A streptococci Mol Microbiol 28 1 157 67 doi 10 1046 j 1365 2958 1998 00786 x PMID 9593304 Bachert C Gevaert P van Cauwenberge P June 2002 Staphylococcus aureus enterotoxins a key in airway disease Allergy 57 6 480 7 doi 10 1034 j 1398 9995 2002 02156 x PMID 12028112

Дата публікації:
Топ