Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Андексанет альфа англ Andexanet alfa рекомбінантний модифікований фактор згортання крові Ха його неактивна форма Препара

Андексанет альфа

Андексанет альфа

Андексанет альфа (англ. Andexanet alfa) — рекомбінантний модифікований фактор згортання крові Ха (його неактивна форма). Препарат продається у США під торговою назвою Андекса (англ. Andexxa) та у ЄС під назвою Ондексія (англ. Ondexxya), є антидотом до ривароксабану та апіксабану — сприяє зниженню їхньої антикоагулятивної дії.

Andexxa, Ondexxya
Систематична назва (IUPAC)
?
Ідентифікатори
Номер CAS 1262449-58-0
Код ATC V03AB38
PubChem 223365912
DrugBank DB14562
Хімічні дані
Формула ?
Мол. маса ?
Синоніми Coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo, PRT06445, r-Antidote, PRT4445
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду 5-7 год
Виділення ?
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

не вивчено

℞-only (US)

Шляхи введення Внутрішньовенна ін'єкція, інфузійна терапія

Ривароксабан та апіксабан є інгібіторами фактору Ха, та застосовуються у ситуаціях, коли згортання крові є небажаним. Наприклад, при тромбозі глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Однак використання цих агентів підвищує ризик виникнення неконтрольованих кровотеч, для уникнення яких саме і застосовують андексанет альфа.

Механізм дії

Андексанет альфа зберігає структурну подібність до людського ендогенного фактору Ха, проте існує у своїй зрілій функціональній формі і не потребує активації через зовнішні або внутрішні коагулятивні шляхи. Завдяки структурній модифікації (заміні амінокислотного залишку серину на аланін) фактор є каталітично неактивним стосовно протромбіну і не здатний перетворювати його на тромбін. Також андексанет альфа не може вбудовуватись у мембранний простір та збиратись у протромбіназний комплекс через генетичну модифікацію шляхом видалення гамма-карбоксиглутаматного залишку (Gla).

Андексанет альфа працює як [en] для ривароксабану та апіксабану, ізолюючи їх та не допускаючи їхнього зв'язування із фактором Ха. Як наслідок, у плазмі крові збільшується кількість вільного фактору Ха та знижується антикоагулятивна дія агентів, досягається швидкий гемостатичний ефект. Під час клінічних досліджень встановлено ефективність дії андексанету альфа стосовно ривароксабану та апіксабану, що становила 88 % та вище.

Паралельно білок інактивує шлях інгібітора тканинного фактору (TPFI), що також є інгібітором фактору Ха. Зв'язування TPFI знижує його активність, що спричиняє підвищення рівня синтезу тромбіну.

Ефективність впливу андексанету альфа можна перевірити за зміною концентрації інгібітору фактору Ха чи тромбіну.

Андексанет альфа проявляє in vitro високу спорідненість (0.53-1.53 нмоль/л) не тільки до ривароксабану та апіксабану, а також в залежності від дозування до бетріксабану, едоксабану, гепарину. Проте ефективність лікування кровотеч, викликаних будь-якими іншими факторами Ха, крім перших двох, не було досліджено.

Медичне використання

Препарат Андекса назначається пацієнтам, які проходять лікування ривароксабаном та апіксабаном, коли необхідно скасувати антикоагулянтну терапію через виникнення непідконтрольних кровотеч, що загрожують життю людини. Андекса не продемонстрував свою ефективність та не використовується, якщо пацієнт приймає будь-які інші інгібітори фактору Ха. Препарат використовується у вигляді внутрішньовених ін'єкцій або інфузійної терапії. Доза Андекси розраховується залежно від типу, дози та часу останнього приймання антикоагулянта. Після використання андксанету альфа необхідно обов'язково відновити антикоагулянтну терапію, коли це стане доцільним, для зниження ризиків виникнення тромбозів.

Період напіввиведення складає 5-7 год. Показник швидкості очищення біологічних рідин та тканин становить 4.3 л/год .

Побічні ефекти

Історія

Тривалий час препарати ривароксабану та апіксабану не мали специфічних антидотів, через що для профілактики виникнення кровотеч разом з ними застосовувались неспецифічні гемостатики, ефективність яких у даних ситуаціях є сумнівною.

Препарат Андекса був розроблений фармкомпанією у США. Він схвалений FDA для медичного використання у 2018 році на підставі результатів двох досліджень ІІІ фази про зміну антикоагулятивної активності інгібіторів фактору Ха ривароксабану та апіксабану у здорових добровольців.

У 2019 році андексанет альфа пройшов авторизацію у Європейському Союзі. Там він випускається під торговою назвою Ondexxya та знаходиться під додатковим моніторингом з боку EMA. Умовна авторизація передбачає, що компанії, які продають препарат регулярно надаватимуть дані досліджень у пацієнтів з гострими кровотечами, щоб з'ясувати ризик виникнення тромбоемболії та підтвердити рекомендації щодо дозування.


Клінічні випробовування

У пацієнтів з рясними внутрішньочерепними та шлунково-кишковими кровотечами, викликаних інгібіторами фактору Ха, лікування андексанетом альфа помітно знизило антифакторну активність Ха. У 82 % пацієнтів гемостатичний ефект досяг задовільного рівня впродовж 12 год.

Дослідження із використанням плацебо та залученням здорових добровольців похилого віку показало такі результати: спільне введення болюсу андексанету альфа та 5 мг апіксабану двічі на день призвело до зниження активності антифактору Ха на 94 %, порівняно з показником у 21 % серед тих, хто отримував плацебо. Генерація тромбіну була повністю відновлена у 100 % добровольців. Активність інгібіторів фактору Ха була знижена на 92 %, а рівень тромбіну повністю відновлено у 96 % учасників випробовувань, які отримували по 20 мг ривароксабану на добу.

У пацієнтів похилого віку з гострими кровотечами, що виникли протягом 18 год після введення інгібітору фактору Ха, медіана активності інгібітора була знижена після введення інфузії андексанету: на 93 % при введенні апіксабану та на 89 % у тих, хто отримував ривароксабан.

Дані клінічних випробовувань андексанету альфа при лікуванні вагітних, у період грудного вигодовування або під час пологів відсутні.

Примітки

  1. Connolly, Stuart J.; Crowther, Mark; Eikelboom, John W.; Gibson, C. Michael; Curnutte, John T.; Lawrence, John H.; Yue, Patrick; Bronson, Michele D.; Lu, Genmin (4 квітня 2019). . New England Journal of Medicine (англ.). Т. 380, № 14. с. 1326—1335. doi:10.1056/NEJMoa1814051. ISSN 0028-4793. PMC 6699827. PMID 30730782. Архів оригіналу за 22 січня 2022. Процитовано 18 червня 2021.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  2. Kaatz, Scott; Bhansali, Hardik; Gibbs, Joseph; Lavender, Robert; Mahan, Charles; Paje, David (2017-09). Reversing factor Xa inhibitors – clinical utility of andexanet alfa. Journal of Blood Medicine. Т. Volume 8. с. 141—149. doi:10.2147/jbm.s121550. ISSN 1179-2736. Процитовано 18 червня 2021.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  3. andexanet alfa. dx.doi.org. Процитовано 18 червня 2021.
  4. Crowther, Mark; Lu, Genmin; Leeds, Janet; Lin, Joyce; Gold, Alex; Connolly, Stuart; Curnutte, John; Conley, Pamela B (24 серпня 2017). 314 Reversal of Betrixaban-Induced Anticoagulation in Healthy Volunteers by Andexanet Alfa. Neurosurgery. Т. 64, № CN_suppl_1. с. 267—267. doi:10.1093/neuros/nyx417.314. ISSN 0148-396X. Процитовано 18 червня 2021.
  5. Lu, Genmin; Pine, Polly; Leeds, Janet M.; DeGuzman, Francis; Pratikhya, Pratikhya; Lin, Joyce; Malinowski, John; Hollenbach, Stanley J.; Curnutte, John T. (28 березня 2018). Andexanet alfa effectively reverses edoxaban anticoagulation effects and associated bleeding in a rabbit acute hemorrhage model. PLOS ONE. Т. 13, № 3. с. e0195122. doi:10.1371/journal.pone.0195122. ISSN 1932-6203. Процитовано 18 червня 2021.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  6. Lu, Genmin; Lin, Joyce; Curnutte, John T.; Conley, Pamela B. (3 грудня 2015). Reversal of Heparin-Induced Anticoagulation By Andexanet Alfa, a Universal Antidote for Factor Xa Inhibitors. Blood. Т. 126, № 23. с. 2329—2329. doi:10.1182/blood.v126.23.2329.2329. ISSN 0006-4971. Процитовано 18 червня 2021.
  7. Heo, Young-A (2018-07). Andexanet Alfa: First Global Approval. Drugs (англ.). Т. 78, № 10. с. 1049—1055. doi:10.1007/s40265-018-0940-4. ISSN 0012-6667. PMC 6061403. PMID 29926311. Процитовано 20 червня 2021.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  8. Andexxa package insert https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM606687.pdf [ 26 липня 2018 у Wayback Machine.]
  9. . dailymed.nlm.nih.gov. Архів оригіналу за 18 листопада 2020. Процитовано 20 червня 2021.
  10. Research, Center for Biologics Evaluation and (28 червня 2019). . FDA (англ.). Архів оригіналу за 29 травня 2020. Процитовано 20 червня 2021.
  11. Siegal, Deborah M.; Curnutte, John T.; Connolly, Stuart J.; Lu, Genmin; Conley, Pamela B.; Wiens, Brian L.; Mathur, Vandana S.; Castillo, Janice; Bronson, Michele D. (17 грудня 2015). . New England Journal of Medicine (англ.). Т. 373, № 25. с. 2413—2424. doi:10.1056/NEJMoa1510991. ISSN 0028-4793. Архів оригіналу за 27 січня 2022. Процитовано 20 червня 2021.
  12. . European Medecines Agency (English) . Архів оригіналу за 16 жовтня 2019. Процитовано 21.06.2021.
  13. Connolly, Stuart J.; Milling, Truman J.; Eikelboom, John W.; Gibson, C. Michael; Curnutte, John T.; Gold, Alex; Bronson, Michele D.; Lu, Genmin; Conley, Pamela B. (22 вересня 2016). . New England Journal of Medicine (англ.). Т. 375, № 12. с. 1131—1141. doi:10.1056/NEJMoa1607887. ISSN 0028-4793. PMC 5568772. PMID 27573206. Архів оригіналу за 27 січня 2022. Процитовано 20 червня 2021.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Andeksanet alfa angl Andexanet alfa rekombinantnij modifikovanij faktor zgortannya krovi Ha jogo neaktivna forma Preparat prodayetsya u SShA pid torgovoyu nazvoyu Andeksa angl Andexxa ta u YeS pid nazvoyu Ondeksiya angl Ondexxya ye antidotom do rivaroksabanu ta apiksabanu spriyaye znizhennyu yihnoyi antikoagulyativnoyi diyi Andexxa Ondexxya Sistematichna nazva IUPAC Identifikatori Nomer CAS 1262449 58 0 Kod ATC V03AB38 PubChem 223365912 DrugBank DB14562 Himichni dani Formula Mol masa Sinonimi Coagulation factor Xa recombinant inactivated zhzo PRT06445 r Antidote PRT4445 Farmakokinetichni dani Biodostupnist Metabolizm Period napivrozpadu 5 7 god Vidilennya Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti ne vivcheno only US Shlyahi vvedennya Vnutrishnovenna in yekciya infuzijna terapiya Rivaroksaban ta apiksaban ye ingibitorami faktoru Ha ta zastosovuyutsya u situaciyah koli zgortannya krovi ye nebazhanim Napriklad pri trombozi glibokih ven abo tromboemboliyi legenevoyi arteriyi Odnak vikoristannya cih agentiv pidvishuye rizik viniknennya nekontrolovanih krovotech dlya uniknennya yakih same i zastosovuyut andeksanet alfa Mehanizm diyiAndeksanet alfa zberigaye strukturnu podibnist do lyudskogo endogennogo faktoru Ha prote isnuye u svoyij zrilij funkcionalnij formi i ne potrebuye aktivaciyi cherez zovnishni abo vnutrishni koagulyativni shlyahi Zavdyaki strukturnij modifikaciyi zamini aminokislotnogo zalishku serinu na alanin faktor ye katalitichno neaktivnim stosovno protrombinu i ne zdatnij peretvoryuvati jogo na trombin Takozh andeksanet alfa ne mozhe vbudovuvatis u membrannij prostir ta zbiratis u protrombinaznij kompleks cherez genetichnu modifikaciyu shlyahom vidalennya gamma karboksiglutamatnogo zalishku Gla Andeksanet alfa pracyuye yak en dlya rivaroksabanu ta apiksabanu izolyuyuchi yih ta ne dopuskayuchi yihnogo zv yazuvannya iz faktorom Ha Yak naslidok u plazmi krovi zbilshuyetsya kilkist vilnogo faktoru Ha ta znizhuyetsya antikoagulyativna diya agentiv dosyagayetsya shvidkij gemostatichnij efekt Pid chas klinichnih doslidzhen vstanovleno efektivnist diyi andeksanetu alfa stosovno rivaroksabanu ta apiksabanu sho stanovila 88 ta vishe Paralelno bilok inaktivuye shlyah ingibitora tkaninnogo faktoru TPFI sho takozh ye ingibitorom faktoru Ha Zv yazuvannya TPFI znizhuye jogo aktivnist sho sprichinyaye pidvishennya rivnya sintezu trombinu Efektivnist vplivu andeksanetu alfa mozhna pereviriti za zminoyu koncentraciyi ingibitoru faktoru Ha chi trombinu Andeksanet alfa proyavlyaye in vitro visoku sporidnenist 0 53 1 53 nmol l ne tilki do rivaroksabanu ta apiksabanu a takozh v zalezhnosti vid dozuvannya do betriksabanu edoksabanu geparinu Prote efektivnist likuvannya krovotech viklikanih bud yakimi inshimi faktorami Ha krim pershih dvoh ne bulo doslidzheno Medichne vikoristannyaPreparat Andeksa naznachayetsya paciyentam yaki prohodyat likuvannya rivaroksabanom ta apiksabanom koli neobhidno skasuvati antikoagulyantnu terapiyu cherez viniknennya nepidkontrolnih krovotech sho zagrozhuyut zhittyu lyudini Andeksa ne prodemonstruvav svoyu efektivnist ta ne vikoristovuyetsya yaksho paciyent prijmaye bud yaki inshi ingibitori faktoru Ha Preparat vikoristovuyetsya u viglyadi vnutrishnovenih in yekcij abo infuzijnoyi terapiyi Doza Andeksi rozrahovuyetsya zalezhno vid tipu dozi ta chasu ostannogo prijmannya antikoagulyanta Pislya vikoristannya andksanetu alfa neobhidno obov yazkovo vidnoviti antikoagulyantnu terapiyu koli ce stane docilnim dlya znizhennya rizikiv viniknennya tromboziv Period napivvivedennya skladaye 5 7 god Pokaznik shvidkosti ochishennya biologichnih ridin ta tkanin stanovit 4 3 l god Pobichni efekti tromboz sudin tromboemboliya legen ishemichnij insult gostrij infarkt miokarda zagostrennya sercevoyi nedostatnosti pnevmoniya infekciyi sechovividnih shlyahiv gostra dihalna nedostatnistIstoriyaTrivalij chas preparati rivaroksabanu ta apiksabanu ne mali specifichnih antidotiv cherez sho dlya profilaktiki viniknennya krovotech razom z nimi zastosovuvalis nespecifichni gemostatiki efektivnist yakih u danih situaciyah ye sumnivnoyu Preparat Andeksa buv rozroblenij farmkompaniyeyu u SShA Vin shvalenij FDA dlya medichnogo vikoristannya u 2018 roci na pidstavi rezultativ dvoh doslidzhen III fazi pro zminu antikoagulyativnoyi aktivnosti ingibitoriv faktoru Ha rivaroksabanu ta apiksabanu u zdorovih dobrovolciv U 2019 roci andeksanet alfa projshov avtorizaciyu u Yevropejskomu Soyuzi Tam vin vipuskayetsya pid torgovoyu nazvoyu Ondexxya ta znahoditsya pid dodatkovim monitoringom z boku EMA Umovna avtorizaciya peredbachaye sho kompaniyi yaki prodayut preparat regulyarno nadavatimut dani doslidzhen u paciyentiv z gostrimi krovotechami shob z yasuvati rizik viniknennya tromboemboliyi ta pidtverditi rekomendaciyi shodo dozuvannya Klinichni viprobovuvannya U paciyentiv z ryasnimi vnutrishnocherepnimi ta shlunkovo kishkovimi krovotechami viklikanih ingibitorami faktoru Ha likuvannya andeksanetom alfa pomitno znizilo antifaktornu aktivnist Ha U 82 paciyentiv gemostatichnij efekt dosyag zadovilnogo rivnya vprodovzh 12 god Doslidzhennya iz vikoristannyam placebo ta zaluchennyam zdorovih dobrovolciv pohilogo viku pokazalo taki rezultati spilne vvedennya bolyusu andeksanetu alfa ta 5 mg apiksabanu dvichi na den prizvelo do znizhennya aktivnosti antifaktoru Ha na 94 porivnyano z pokaznikom u 21 sered tih hto otrimuvav placebo Generaciya trombinu bula povnistyu vidnovlena u 100 dobrovolciv Aktivnist ingibitoriv faktoru Ha bula znizhena na 92 a riven trombinu povnistyu vidnovleno u 96 uchasnikiv viprobovuvan yaki otrimuvali po 20 mg rivaroksabanu na dobu U paciyentiv pohilogo viku z gostrimi krovotechami sho vinikli protyagom 18 god pislya vvedennya ingibitoru faktoru Ha mediana aktivnosti ingibitora bula znizhena pislya vvedennya infuziyi andeksanetu na 93 pri vvedenni apiksabanu ta na 89 u tih hto otrimuvav rivaroksaban Dani klinichnih viprobovuvan andeksanetu alfa pri likuvanni vagitnih u period grudnogo vigodovuvannya abo pid chas pologiv vidsutni PrimitkiConnolly Stuart J Crowther Mark Eikelboom John W Gibson C Michael Curnutte John T Lawrence John H Yue Patrick Bronson Michele D Lu Genmin 4 kvitnya 2019 New England Journal of Medicine angl T 380 14 s 1326 1335 doi 10 1056 NEJMoa1814051 ISSN 0028 4793 PMC 6699827 PMID 30730782 Arhiv originalu za 22 sichnya 2022 Procitovano 18 chervnya 2021 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Kaatz Scott Bhansali Hardik Gibbs Joseph Lavender Robert Mahan Charles Paje David 2017 09 Reversing factor Xa inhibitors clinical utility of andexanet alfa Journal of Blood Medicine T Volume 8 s 141 149 doi 10 2147 jbm s121550 ISSN 1179 2736 Procitovano 18 chervnya 2021 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya andexanet alfa dx doi org Procitovano 18 chervnya 2021 Crowther Mark Lu Genmin Leeds Janet Lin Joyce Gold Alex Connolly Stuart Curnutte John Conley Pamela B 24 serpnya 2017 314 Reversal of Betrixaban Induced Anticoagulation in Healthy Volunteers by Andexanet Alfa Neurosurgery T 64 CN suppl 1 s 267 267 doi 10 1093 neuros nyx417 314 ISSN 0148 396X Procitovano 18 chervnya 2021 Lu Genmin Pine Polly Leeds Janet M DeGuzman Francis Pratikhya Pratikhya Lin Joyce Malinowski John Hollenbach Stanley J Curnutte John T 28 bereznya 2018 Andexanet alfa effectively reverses edoxaban anticoagulation effects and associated bleeding in a rabbit acute hemorrhage model PLOS ONE T 13 3 s e0195122 doi 10 1371 journal pone 0195122 ISSN 1932 6203 Procitovano 18 chervnya 2021 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lu Genmin Lin Joyce Curnutte John T Conley Pamela B 3 grudnya 2015 Reversal of Heparin Induced Anticoagulation By Andexanet Alfa a Universal Antidote for Factor Xa Inhibitors Blood T 126 23 s 2329 2329 doi 10 1182 blood v126 23 2329 2329 ISSN 0006 4971 Procitovano 18 chervnya 2021 Heo Young A 2018 07 Andexanet Alfa First Global Approval Drugs angl T 78 10 s 1049 1055 doi 10 1007 s40265 018 0940 4 ISSN 0012 6667 PMC 6061403 PMID 29926311 Procitovano 20 chervnya 2021 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Andexxa package insert https www fda gov downloads BiologicsBloodVaccines CellularGeneTherapyProducts ApprovedProducts UCM606687 pdf 26 lipnya 2018 u Wayback Machine dailymed nlm nih gov Arhiv originalu za 18 listopada 2020 Procitovano 20 chervnya 2021 Research Center for Biologics Evaluation and 28 chervnya 2019 FDA angl Arhiv originalu za 29 travnya 2020 Procitovano 20 chervnya 2021 Siegal Deborah M Curnutte John T Connolly Stuart J Lu Genmin Conley Pamela B Wiens Brian L Mathur Vandana S Castillo Janice Bronson Michele D 17 grudnya 2015 New England Journal of Medicine angl T 373 25 s 2413 2424 doi 10 1056 NEJMoa1510991 ISSN 0028 4793 Arhiv originalu za 27 sichnya 2022 Procitovano 20 chervnya 2021 European Medecines Agency English Arhiv originalu za 16 zhovtnya 2019 Procitovano 21 06 2021 Connolly Stuart J Milling Truman J Eikelboom John W Gibson C Michael Curnutte John T Gold Alex Bronson Michele D Lu Genmin Conley Pamela B 22 veresnya 2016 New England Journal of Medicine angl T 375 12 s 1131 1141 doi 10 1056 NEJMoa1607887 ISSN 0028 4793 PMC 5568772 PMID 27573206 Arhiv originalu za 27 sichnya 2022 Procitovano 20 chervnya 2021 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya

Дата публікації:
Топ