Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Метилтрансферази це велика група ферментів які метилюють свої субстрати SET7 9 репрезентативна гістон метилтрансфераза з

Метилтрансферази

Метилтрансферази

Метилтрансферази — це велика група ферментів, які метилюють свої субстрати.

image
SET7/9, репрезентативна гістон метилтрансфераза з SAM (синій) і пептидом, що піддається метилюванню (чорний). Взято з PDB: 4J83.
image
SN2-подібна реакція перенесення метилу. Для спрощення показано лише кофактор SAM і основу цитозину.

Їх можна розділити на кілька підкласів на основі їх структурних особливостей. Найпоширенішим класом метилтрансфераз є клас I, усі вони містять [en] для зв'язування S-аденозилметіоніну (англ. SAM). Метилтрансферази класу II містять домен SET, прикладом якого є [en] домену SET, і метилтрансферази класу III, які пов'язані з мембраною. Метилтрансферази також можна згрупувати як різні типи, що використовують різні субстрати в реакціях перенесення метилу. Ці типи включають білкові метилтрансферази, ДНК/РНК метилтрансферази, метилтрансферази природних продуктів і незалежні від SAM метилтрансферази. SAM є класичним донором метилу для метилтрансфераз, однак у природі зустрічаються приклади інших донорів метилу. Загальним механізмом перенесення метилу є [en]-подібна нуклеофільна атака, де сірка метіоніну служить групою, що відходить, а приєднана до неї метильна група діє як електрофіл, який переносить метильну групу на субстрат ферменту. Під час цього процесу SAM перетворюється на (англ. SAH). Розрив зв'язку SAM-метил і утворення зв'язку субстрат-метил відбуваються майже одночасно. Ці ферментативні реакції зустрічаються в багатьох шляхах і причетні до генетичних захворювань, раку та метаболічних захворювань. Іншим типом переносу метилу є радикал S-аденозилметіонін, який є метилюванням неактивованих атомів вуглецю в первинних метаболітах, білках, ліпідах і РНК.

Функція

Генетика

Метилювання, як і інші епігенетичні модифікації, впливає на транскрипцію, стабільність генів і батьківський імпринтинг. Він безпосередньо впливає на структуру хроматину та може модулювати транскрипцію генів або навіть повністю заглушити чи активувати гени без мутації самого гена. Хоча механізми цього генетичного контролю є складними, гіпо- та гіпер- метилювання ДНК причетне до багатьох захворювань.

Білкова регуляція

Метилювання білків відіграє регулювальну роль у взаємодіях білок-білок, взаємодіях білок-ДНК та активації білка.

Приклади: RCC1, важливий мітотичний білок, метилюється, щоб він міг взаємодіяти з центромерами хромосом. Це приклад регуляції білок-білкової взаємодії, оскільки метилювання регулює приєднання RCC1 до гістонових білків та . Взаємодія RCC1-хроматин також є прикладом взаємодії білок-ДНК, оскільки інший домен RCC1 взаємодіє безпосередньо з ДНК, коли цей білок метилюється. Коли RCC1 не метильований, клітини, що діляться, мають кілька полюсів веретена і зазвичай не можуть вижити.

p53 метилюється на лізині для регулювання його активації та взаємодії з іншими білками у відповідь на пошкодження ДНК. Це приклад регуляції білок-білкової взаємодії та активації білка. p53 є відомим [en], який активує шляхи відновлення ДНК, ініціює апоптоз і призупиняє клітинний цикл. Загалом він реагує на мутації в ДНК, сигналізуючи клітині виправити їх або ініціювати загибель клітини, щоб ці мутації не сприяли раку.

[en] (білок, що бере участь у запаленні) є відомою мішенню метилювання метилтрансферазиSETD6, яка вимикає передачу сигналів NF-κB шляхом інгібування однієї з її субодиниць, RelA. Це зменшує активацію транскрипції та запальну відповідь, роблячи метилювання NF-κB регуляторним процесом, за допомогою якого зменшується передача клітинних сигналів через цей шлях.

Природні продукти метилтрансферази забезпечують різноманітні вхідні дані в метаболічні шляхи, включаючи доступність кофакторів, сигнальних молекул і метаболітів. Це регулює різні клітинні шляхи, контролюючи активність білка.

Типи

Гістонові метилтрансферази

image
Загальна схема реакції, що каталізується лізин-гістон-метилтрансферазою

Гістонметилтрансферази мають вирішальне значення для генетичної регуляції на епігенетичному рівні. Вони модифікують головним чином лізин на ε-азоті та аргінін гуанідінієву групу на хвостах гістонів. Лізинметилтрансферази та аргінінметилтрансферази є унікальними класами ферментів, але обидва вони зв'язують SAM як донор метилу для своїх субстратів гістонів. Амінокислоти лізину можуть бути модифіковані однією, двома або трьома метильними групами, тоді як амінокислоти аргініну можуть бути модифіковані однією або двома метильними групами. Це збільшує силу позитивного заряду та гідрофобність залишків, що дозволяє іншим білкам розпізнавати метильні мітки. Ефект цієї модифікації залежить від розташування модифікації на хвості гістону та інших модифікацій гістону навколо нього. Розташування модифікацій може частково визначатися послідовністю ДНК, а також малими некодувальними РНК і метилюванням самої ДНК. Найчастіше це гістони H3 або H4, які метилюються у хребетних. Навколо модифікації може відбутися або збільшення, або зниження транскрипції генів. Збільшення транскрипції є результатом зниження конденсації хроматину, тоді як зниження транскрипції є результатом збільшення конденсації хроматину. Метильні позначки на гістонах сприяють цим змінам, слугуючи місцями для залучення інших білків, які можуть додатково модифікувати хроматин.

N-кінцеві метилтрансферази

image
Типова схема реакції, що каталізується N-альфа-метилтрансферазами, із типовим субстратом. Модифікованим N-кінцевим залишком є серин.

N-альфа-метилтрансферази переносять метильну групу від SAM до N-кінцевого азоту на білкових мішенях. N-кінцевий метіонін спочатку розщеплюється іншим ферментом, а консенсусна послідовність X-Пролін-Лізин розпізнається метилтрансферазою. Для всіх відомих субстратів амінокислотою X є аланін, серин або пролін. Ця реакція дає метильований білок і SAH. Відомі мішені цих метилтрансфераз у людей включають RCC-1 (регулятор ядерних транспортних білків) і білок ретинобластоми (білок-супресор пухлин, який пригнічує надмірний поділ клітин). Метилювання RCC-1 є особливо важливим у мітозі, оскільки воно координує локалізацію деяких ядерних білків за відсутності ядерної оболонки. Коли RCC-1 не метильований, поділ клітин відбувається ненормально після утворення додаткових полюсів веретена. Функція N-кінцевого метилювання білка ретинобластоми невідома.

ДНК/РНК метилтрансферази

image
Молекула 5'-метилцитозину з метильною групою, додана ДНК-метилтрансферазою, виділена червоним кольором

Метилювання ДНК, ключовий компонент генетичної регуляції, відбувається головним чином на 5-вуглецевому атомі основи цитозину, утворюючи 5'-метилцитозин. Метилювання — це епігенетична модифікація, що каталізується ферментами ДНК-метилтрансферази, включаючи DNMT1, DNMT2 (перейменований на TRDMT1, щоб відобразити його функцію метилювання тРНК, а не ДНК) і DNMT3. Ці феноми використовують S-аденозилметіонін як донор метилу та містять кілька висококонсервативних структурних особливостей між трьома формами; вони включають сайт зв'язування S-аденозилметіоніну, сусідню пролін-цистеїнову пару, яка утворює тіолат-аніон, важливий для механізму реакції, і кишеню зв'язування субстрату цитозину. Багато властивостей ДНК-метилтрансфераз «високо» зберігаються впродовж багатьох класів життя, від бактерій до ссавців. Окрім контролю експресії певних генів, існують різноманітні білкові комплекси, багато з яких впливають на здоров'я людини, які зв'язуються лише з метильованими сайтами розпізнавання ДНК. Вважається, що багато ранніх ДНК-метилтрансфераз були похідним від РНК-метилтрансфераз, які малибути активними у світі РНК для захисту багатьох видів примітивних РНК. Метилювання РНК спостерігалося в різних типах видів РНК, а саме: мРНК, рРНК, тРНК, сноРНК, снРНК, мікроРНК, тмРНК, а також вірусні види РНК. Специфічні РНК-метилтрансферази використовуються клітинами для позначення їх на видах РНК відповідно і до потреб середовища, що панує навколо клітин, що є частиною галузі, яка називається молекулярною епігенетикою. 2'-O-метилювання, метилювання , метилювання m1G, а також m5C є найпоширенішими ознаками метилювання, які спостерігаються в різних типах РНК.

6A — це фермент, який каталізує таку хімічну реакцію:

S-аденозил-L-метіонін + ДНК аденін S-аденозил-L-гомоцистеїн + ДНК 6-метиламінопурин

m6A в основному знаходили в прокаріотах до 2015 року, коли його також ідентифікували в деяких еукаріотів. Метилтрансферази m6A метилюють аміногрупу в ДНК у положенні C-6 спеціально, щоб запобігти системі хазяїна перетравлювати власний геном за допомогою ферментів рестрикції.

m5C відіграє роль у регуляції транскрипції генів. Трансферази m5C є ферментами, які виробляють C5-метилцитозин у ДНК у положенні C-5 цитозину та зустрічаються в більшості рослин і деяких еукаріотів.

Натуральний продукт метилтрансферази

image
Реакція перетворення норадреналіну в адреналін, каталізована PNMT.

Метилтрансферази природного продукту (NPMTs) — це різноманітна група ферментів, які додають метильні групи до природних малих молекул. Як і багато інших метилтрансфераз, SAM використовується як донор метилу, і утворюється SAH. Метильні групи додаються до атомів S, N, O або C і класифікуються за тим, які з цих атомів модифіковані, причому O-метилтрансферази представляють найбільший клас. Метильовані продукти цих реакцій виконують різноманітні функції, включно з кофакторами, пігментами, сигнальними сполуками та метаболітами. NPMTs можуть виконувати регуляторну роль, змінюючи реактивність і доступність цих сполук. Ці ферменти не дуже консервативні для різних видів, оскільки вони виконують більш специфічну функцію, забезпечуючи невеликі молекули для спеціалізованих шляхів у видів або менших груп видів. Відображенням цього розмаїття є різноманітність каталітичних стратегій, включаючи загальний , каталіз на основі металів, а також які не вимагають каталітичних амінокислот. NPMT є найбільш функціонально різноманітним класом метилтрансфераз.

image
SAM віддає метильну групу через радикальний механізм у виробництві кофеїну (R 1 = R 2 = R 3 = CH 3), теоброміну (алкалоїд у шоколаді) (R 1 = H, R 2 = R 3 = CH 3) і теофіліну (R 1 = R 2 = CH 3, R 3 = H).

Важливими прикладами цього класу ферментів у людини є фенілетаноламін-N-метилтрансфераза (PNMT), яка перетворює норадреналін в адреналін, і гістамін-N-метилтрансфераза (HNMT), яка метилює гістамін у процесі метаболізму гістаміну. Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) руйнує клас молекул, відомий як кахоламіни, який включає дофамін, епінефрин і норепінеферин.

Незалежні від SAM метилтрансферази

Метанол, метилтетрагідрофолат, моно-, ди- і триметиламін, метанетіол, метилтетрагідрометаноптерин і хлорметан є донорами метилу, які зустрічаються в біології як донори метильної групи, як правило, у ферментативних реакціях з використанням кофактора вітаміну B12. Ці субстрати беруть участь у шляхах перенесення метилу, включаючи біосинтез метіоніну, метаногенез та ацетогенез.

Радикальні SAM метилтрансферази

Виходячи з різних білкових структур і механізмів каталізу, існують 3 різні типи радикальних SAM (RS) метилаз: клас A, B і C. RS метилази класу A найкраще охарактеризовані з 4 ферментів і пов'язані як з RlmN, так і з RlmN. Cfr. RlmN є всюдисущим у бактеріях, що підвищує точність трансляції, а RlmN каталізує метилювання C2 аденозину 2503 (A2503) у 23 S рРНК і C2 аденозину (A37). Cfr, з іншого боку, також каталізує метилювання C8 з A2503, а також каталізує метилювання C2. Клас B наразі є найбільшим класом радикальних SAM метилаз, які можуть метилювати як sp2-гібридизовані, так і sp3-гібридизовані атоми вуглецю в різних наборах субстратів, на відміну від класу A, який каталізує лише sp2-гібридизовані атоми вуглецю. Основною відміністю, яка відрізняє клас B від інших, є додатковий N-кінцевий домен зв'язування кобаламіну, який зв'язується з доменом RS. Метилаза класу C має гомологічну послідовність із ферментом RS, копропорфіриноген III оксидазою (HemN), який також каталізує метилювання sp2-гібридизованих вуглецевих центрів, але в ній відсутні 2 цистеїни, необхідні для метилювання в механізмі класу A.

image
біологічні донори метилу з відповідною метильною групою, виділеною червоним

Клінічне значення

Як і будь-який біологічний процес, який регулює експресію та/або функцію генів, аномальне метилювання ДНК пов'язане з генетичними розладами, такими як , синдром Ретта та синдром крихкої Х-хромосоми. Ракові клітини зазвичай виявляють меншу активність метилювання ДНК загалом, хоча часто гіперметилювання в місцях, які не метильовані в нормальних клітинах; це надмірне метилювання часто функціонує як спосіб інактивації генів-супресорів пухлин. Пригнічення загальної активності ДНК-метилтрансферази запропонували як варіант лікування, але інгібітори DNMT, аналоги їх субстратів цитозину, виявилися високотоксичними через їх схожість з цитозином; ця подібність до нуклеотиду спричиняє включення інгібітора в трансляцію ДНК, що призводить до синтезу ДНК що не функціонує.

Метилаза, яка змінює сайт зв'язування рибосомальної РНК антибіотика лінезоліду, викликає перехресну резистентність до інших антибіотиків, які діють на рибосомну РНК. Плазмідні вектори, здатні передавати цей ген, є причиною потенційно небезпечної перехресної резистентності.

Приклади ферментів метилтрансфераз, що стосуються захворювання:

Застосування у відкритті та розробці ліків

Недавня робота показала, що метилтрансферази беруть участь у метилюванні природних протипухлинних агентів для використання аналогів S-аденозилметіоніну (SAM), які несуть альтернативні алкільні групи як заміну метилу. Розробка легкої хемоферментної платформи для генерування та використання диференціально алкілованих аналогів SAM у контексті [en] та розробляння ліків відома як .

Застосування в лікуванні раку

У клітинах людини виявлено, що m5C асоціюється з аномальними пухлинними клітинами при раку. Роль і потенційне застосування m5C включає в себе балансування порушеної ДНК при раку як гіперметилювання, так і гіпометилювання. Епігенетичне відновлення ДНК може бути застосоване шляхом зміни кількості m5C в обох типах ракових клітин (гіперметилювання/гіпометилювання), а також середовища раку для досягнення еквівалентної точки для інгібування пухлинних клітин.

Приклади

Примітки

  1. Katz, J. E.; Dlakic, M; Clarke S (18 липня 2003). Automated identification of putative methyltransferases from genomic open reading frames. Molecular & Cellular Proteomics. 2 (8): 525—40. doi:10.1074/mcp.M300037-MCP200. PMID 12872006.
  2. Siedlecki, P; Zielenkiewicz, P (2006). Mammalian DNA methyltransferases. Acta Biochimica Polonica. 53 (2): 245—56. doi:10.18388/abp.2006_3337. PMID 16582985.
  3. RCC1(human) PhosphoSite
  4. Levy, Dan та ін. (5 грудня 2010). Lysine methylation of the NF-κB subunit RelA by SETD6 couples activity of the histone methyltransferase GLP at chromatin to tonic repression of NF-κB signaling. Nature Immunology. 12 (1): 29—36. doi:10.1038/ni.1968. PMC 3074206. PMID 21131967.
  5. Turner, Bryan M. (2001). Chromatin and gene regulation : mechanisms in epigenetics. Malden, MA: Blackwell Science. ISBN .
  6. Greer, Eric L.; Shi, Yang (3 квітня 2012). Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics. 13 (5): 343—357. doi:10.1038/nrg3173. PMC 4073795. PMID 22473383.
  7. Clarke, Paul (May 2007). Anchoring RCC1 by the tail. Nature Cell Biology. 9 (5): 485—487. doi:10.1038/ncb0507-485. PMID 17473856.
  8. Lan, J; Hua, S; He, X; Zhang, Y (2010). DNA methyltransferases and methyl-binding proteins of mammals. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 42 (4): 243—52. doi:10.1093/abbs/gmq015. PMID 20383462.
  9. Rana, Ajay K.; Ankri, Serge (1 січня 2016). Reviving the RNA World: An Insight into the Appearance of RNA Methyltransferases. Frontiers in Genetics. 7: 99. doi:10.3389/fgene.2016.00099. PMC 4893491. PMID 27375676.
  10. Kessler, Christoph; Manta, Vicentiu (1 січня 1990). Specificity of restriction endonucleases and DNA modification methyltransferases — a review (edition 3). Gene (англ.). 92 (1): 1—240. doi:10.1016/0378-1119(90)90486-B. ISSN 0378-1119. PMID 2172084.
  11. Narva, Kenneth E.; Van Etten, James L.; Slatko, Barton E.; Benner, Jack S. (25 грудня 1988). The amino acid sequence of the eukaryotic DNA [N6-adenine]methyltransferase M·CviBIII, has regions of similarity with the prokaryotic isoschizomer M · TaqI and other DNA [N6-adenine] methyltransferases. Gene (англ.). 74 (1): 253—259. doi:10.1016/0378-1119(88)90298-3. ISSN 0378-1119. PMID 3248728.
  12. Posfai, Janos; Bhagwat, Ashok S.; Roberts, Richard J. (25 грудня 1988). Sequence motifs specific for cytosine methyltransferases. Gene (англ.). 74 (1): 261—265. doi:10.1016/0378-1119(88)90299-5. ISSN 0378-1119. PMID 3248729.
  13. A2. Metal Ion or Electrostatic Catalysis LibreTexts
  14. Liscombe, David K.; Louie, Gordon V.; Noel, Joseph P. (2012). Architectures, mechanisms and molecular evolution of natural product methyltransferases. Natural Product Reports. 29 (10): 1238—50. doi:10.1039/c2np20029e. PMID 22850796.
  15. Ashihara, Hiroshi; Yokota, Takao; Crozier, Alan (2013). Biosynthesis and catabolism of purine alkaloids. Advances in Botanical Research. Т. 68. с. 111—138. doi:10.1016/B978-0-12-408061-4.00004-3. ISBN .
  16. PNMT phenylethanolamine N-methyltransferase. NCBI Genetic Testing Registry. Процитовано 18 лютого 2014.
  17. HNMT histamine N-methyltransferase. NCBI Genetic Testing Registry. Процитовано 18 лютого 2014.
  18. COMT catechol-O-methyltransferase. NCBI Genetic Testing Registry. Процитовано 18 лютого 2014.
  19. Ragsdale, S.W. «Catalysis of methyl group transfers involving tetrahydrofolate and B12» Vitamins and Hormones, 2008.
  20. Bauerle, Matthew R.; Schwalm, Erica L.; Booker, Squire J. (13 лютого 2015). Mechanistic Diversity of Radical S-Adenosylmethionine (SAM)-dependent Methylation. The Journal of Biological Chemistry. 290 (7): 3995—4002. doi:10.1074/jbc.R114.607044. ISSN 0021-9258. PMC 4326810. PMID 25477520.
  21. Sofia, H. J.; Chen, G.; Hetzler, B. G.; Reyes-Spindola, J. F.; Miller, N. E. (1 березня 2001). Radical SAM, a novel protein superfamily linking unresolved steps in familiar biosynthetic pathways with radical mechanisms: functional characterization using new analysis and information visualization methods. Nucleic Acids Research. 29 (5): 1097—1106. doi:10.1093/nar/29.5.1097. ISSN 1362-4962. PMC 29726. PMID 11222759.
  22. Morales G, Picazo JJ, Baos E, Candel FJ, Arribi A, Peláez B, Andrade R, de la Torre MA, Fereres J, Sánchez-García M (March 2010). Resistance to linezolid is mediated by the cfr gene in the first report of an outbreak of linezolid-resistant Staphylococcus aureus. Clin. Infect. Dis. 50 (6): 821—5. doi:10.1086/650574. PMID 20144045.
  23. Singh, S; Zhang, J; Huber, TD; Sunkara, M; Hurley, K; Goff, RD; Wang, G; Zhang, W; Liu, C (7 квітня 2014). Facile chemoenzymatic strategies for the synthesis and utilization of S-adenosyl-(L)-methionine analogues. Angewandte Chemie International Edition in English. 53 (15): 3965—9. doi:10.1002/anie.201308272. PMC 4076696. PMID 24616228.
  24. Jones, Peter A. (1 червня 1996). DNA Methylation Errors and Cancer. Cancer Research (англ.). 56 (11): 2463—2467. ISSN 0008-5472. PMID 8653676.
  25. D, Hanahan; Ra, Weinberg (4 березня 2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell (англ.). 144 (5): 646—74. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID 21376230.

Посилання

  • MeSH Methyltransferases
  • 3-D Structure of DNA Methyltransferase
  • as seen on Flintbox
  • «The Role of Methylation in Gene Expression» on Nature Scitable
  • «Nutrition and Depression: Nutrition, Methylation, and Depression» on Psychology Today
  • «DNA Methylation — What is DNA Methylation?» from News-Medical.net
  • «Histone Lysine Methylation» Genetic pathways involving Histone Methyltransferases from Cell Signaling Technology


image Ця стаття є . Ви можете допомогти проєкту, доробивши її. Це повідомлення варто замінити .

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Metiltransferazi ce velika grupa fermentiv yaki metilyuyut svoyi substrati SET7 9 reprezentativna giston metiltransferaza z SAM sinij i peptidom sho piddayetsya metilyuvannyu chornij Vzyato z PDB 4J83 SN2 podibna reakciya perenesennya metilu Dlya sproshennya pokazano lishe kofaktor SAM i osnovu citozinu Yih mozhna rozdiliti na kilka pidklasiv na osnovi yih strukturnih osoblivostej Najposhirenishim klasom metiltransferaz ye klas I usi voni mistyat en dlya zv yazuvannya S adenozilmetioninu angl SAM Metiltransferazi klasu II mistyat domen SET prikladom yakogo ye en domenu SET i metiltransferazi klasu III yaki pov yazani z membranoyu Metiltransferazi takozh mozhna zgrupuvati yak rizni tipi sho vikoristovuyut rizni substrati v reakciyah perenesennya metilu Ci tipi vklyuchayut bilkovi metiltransferazi DNK RNK metiltransferazi metiltransferazi prirodnih produktiv i nezalezhni vid SAM metiltransferazi SAM ye klasichnim donorom metilu dlya metiltransferaz odnak u prirodi zustrichayutsya prikladi inshih donoriv metilu Zagalnim mehanizmom perenesennya metilu ye en podibna nukleofilna ataka de sirka metioninu sluzhit grupoyu sho vidhodit a priyednana do neyi metilna grupa diye yak elektrofil yakij perenosit metilnu grupu na substrat fermentu Pid chas cogo procesu SAM peretvoryuyetsya na angl SAH Rozriv zv yazku SAM metil i utvorennya zv yazku substrat metil vidbuvayutsya majzhe odnochasno Ci fermentativni reakciyi zustrichayutsya v bagatoh shlyahah i prichetni do genetichnih zahvoryuvan raku ta metabolichnih zahvoryuvan Inshim tipom perenosu metilu ye radikal S adenozilmetionin yakij ye metilyuvannyam neaktivovanih atomiv vuglecyu v pervinnih metabolitah bilkah lipidah i RNK FunkciyaGenetika Metilyuvannya yak i inshi epigenetichni modifikaciyi vplivaye na transkripciyu stabilnist geniv i batkivskij imprinting Vin bezposeredno vplivaye na strukturu hromatinu ta mozhe modulyuvati transkripciyu geniv abo navit povnistyu zaglushiti chi aktivuvati geni bez mutaciyi samogo gena Hocha mehanizmi cogo genetichnogo kontrolyu ye skladnimi gipo ta giper metilyuvannya DNK prichetne do bagatoh zahvoryuvan Bilkova regulyaciya Metilyuvannya bilkiv vidigraye regulyuvalnu rol u vzayemodiyah bilok bilok vzayemodiyah bilok DNK ta aktivaciyi bilka Prikladi RCC1 vazhlivij mitotichnij bilok metilyuyetsya shob vin mig vzayemodiyati z centromerami hromosom Ce priklad regulyaciyi bilok bilkovoyi vzayemodiyi oskilki metilyuvannya regulyuye priyednannya RCC1 do gistonovih bilkiv ta Vzayemodiya RCC1 hromatin takozh ye prikladom vzayemodiyi bilok DNK oskilki inshij domen RCC1 vzayemodiye bezposeredno z DNK koli cej bilok metilyuyetsya Koli RCC1 ne metilovanij klitini sho dilyatsya mayut kilka polyusiv veretena i zazvichaj ne mozhut vizhiti p53 metilyuyetsya na lizini dlya regulyuvannya jogo aktivaciyi ta vzayemodiyi z inshimi bilkami u vidpovid na poshkodzhennya DNK Ce priklad regulyaciyi bilok bilkovoyi vzayemodiyi ta aktivaciyi bilka p53 ye vidomim en yakij aktivuye shlyahi vidnovlennya DNK iniciyuye apoptoz i prizupinyaye klitinnij cikl Zagalom vin reaguye na mutaciyi v DNK signalizuyuchi klitini vipraviti yih abo iniciyuvati zagibel klitini shob ci mutaciyi ne spriyali raku en bilok sho bere uchast u zapalenni ye vidomoyu mishennyu metilyuvannya metiltransferaziSETD6 yaka vimikaye peredachu signaliv NF kB shlyahom ingibuvannya odniyeyi z yiyi subodinic RelA Ce zmenshuye aktivaciyu transkripciyi ta zapalnu vidpovid roblyachi metilyuvannya NF kB regulyatornim procesom za dopomogoyu yakogo zmenshuyetsya peredacha klitinnih signaliv cherez cej shlyah Prirodni produkti metiltransferazi zabezpechuyut riznomanitni vhidni dani v metabolichni shlyahi vklyuchayuchi dostupnist kofaktoriv signalnih molekul i metabolitiv Ce regulyuye rizni klitinni shlyahi kontrolyuyuchi aktivnist bilka TipiGistonovi metiltransferazi Zagalna shema reakciyi sho katalizuyetsya lizin giston metiltransferazoyu Gistonmetiltransferazi mayut virishalne znachennya dlya genetichnoyi regulyaciyi na epigenetichnomu rivni Voni modifikuyut golovnim chinom lizin na e azoti ta arginin guanidiniyevu grupu na hvostah gistoniv Lizinmetiltransferazi ta argininmetiltransferazi ye unikalnimi klasami fermentiv ale obidva voni zv yazuyut SAM yak donor metilu dlya svoyih substrativ gistoniv Aminokisloti lizinu mozhut buti modifikovani odniyeyu dvoma abo troma metilnimi grupami todi yak aminokisloti argininu mozhut buti modifikovani odniyeyu abo dvoma metilnimi grupami Ce zbilshuye silu pozitivnogo zaryadu ta gidrofobnist zalishkiv sho dozvolyaye inshim bilkam rozpiznavati metilni mitki Efekt ciyeyi modifikaciyi zalezhit vid roztashuvannya modifikaciyi na hvosti gistonu ta inshih modifikacij gistonu navkolo nogo Roztashuvannya modifikacij mozhe chastkovo viznachatisya poslidovnistyu DNK a takozh malimi nekoduvalnimi RNK i metilyuvannyam samoyi DNK Najchastishe ce gistoni H3 abo H4 yaki metilyuyutsya u hrebetnih Navkolo modifikaciyi mozhe vidbutisya abo zbilshennya abo znizhennya transkripciyi geniv Zbilshennya transkripciyi ye rezultatom znizhennya kondensaciyi hromatinu todi yak znizhennya transkripciyi ye rezultatom zbilshennya kondensaciyi hromatinu Metilni poznachki na gistonah spriyayut cim zminam sluguyuchi miscyami dlya zaluchennya inshih bilkiv yaki mozhut dodatkovo modifikuvati hromatin N kincevi metiltransferazi Tipova shema reakciyi sho katalizuyetsya N alfa metiltransferazami iz tipovim substratom Modifikovanim N kincevim zalishkom ye serin N alfa metiltransferazi perenosyat metilnu grupu vid SAM do N kincevogo azotu na bilkovih mishenyah N kincevij metionin spochatku rozsheplyuyetsya inshim fermentom a konsensusna poslidovnist X Prolin Lizin rozpiznayetsya metiltransferazoyu Dlya vsih vidomih substrativ aminokislotoyu X ye alanin serin abo prolin Cya reakciya daye metilovanij bilok i SAH Vidomi misheni cih metiltransferaz u lyudej vklyuchayut RCC 1 regulyator yadernih transportnih bilkiv i bilok retinoblastomi bilok supresor puhlin yakij prignichuye nadmirnij podil klitin Metilyuvannya RCC 1 ye osoblivo vazhlivim u mitozi oskilki vono koordinuye lokalizaciyu deyakih yadernih bilkiv za vidsutnosti yadernoyi obolonki Koli RCC 1 ne metilovanij podil klitin vidbuvayetsya nenormalno pislya utvorennya dodatkovih polyusiv veretena Funkciya N kincevogo metilyuvannya bilka retinoblastomi nevidoma DNK RNK metiltransferazi Molekula 5 metilcitozinu z metilnoyu grupoyu dodana DNK metiltransferazoyu vidilena chervonim kolorom Metilyuvannya DNK klyuchovij komponent genetichnoyi regulyaciyi vidbuvayetsya golovnim chinom na 5 vuglecevomu atomi osnovi citozinu utvoryuyuchi 5 metilcitozin Metilyuvannya ce epigenetichna modifikaciya sho katalizuyetsya fermentami DNK metiltransferazi vklyuchayuchi DNMT1 DNMT2 perejmenovanij na TRDMT1 shob vidobraziti jogo funkciyu metilyuvannya tRNK a ne DNK i DNMT3 Ci fenomi vikoristovuyut S adenozilmetionin yak donor metilu ta mistyat kilka visokokonservativnih strukturnih osoblivostej mizh troma formami voni vklyuchayut sajt zv yazuvannya S adenozilmetioninu susidnyu prolin cisteyinovu paru yaka utvoryuye tiolat anion vazhlivij dlya mehanizmu reakciyi i kishenyu zv yazuvannya substratu citozinu Bagato vlastivostej DNK metiltransferaz visoko zberigayutsya vprodovzh bagatoh klasiv zhittya vid bakterij do ssavciv Okrim kontrolyu ekspresiyi pevnih geniv isnuyut riznomanitni bilkovi kompleksi bagato z yakih vplivayut na zdorov ya lyudini yaki zv yazuyutsya lishe z metilovanimi sajtami rozpiznavannya DNK Vvazhayetsya sho bagato rannih DNK metiltransferaz buli pohidnim vid RNK metiltransferaz yaki malibuti aktivnimi u sviti RNK dlya zahistu bagatoh vidiv primitivnih RNK Metilyuvannya RNK sposterigalosya v riznih tipah vidiv RNK a same mRNK rRNK tRNK snoRNK snRNK mikroRNK tmRNK a takozh virusni vidi RNK Specifichni RNK metiltransferazi vikoristovuyutsya klitinami dlya poznachennya yih na vidah RNK vidpovidno i do potreb seredovisha sho panuye navkolo klitin sho ye chastinoyu galuzi yaka nazivayetsya molekulyarnoyu epigenetikoyu 2 O metilyuvannya metilyuvannya metilyuvannya m1G a takozh m5C ye najposhirenishimi oznakami metilyuvannya yaki sposterigayutsya v riznih tipah RNK 6A ce ferment yakij katalizuye taku himichnu reakciyu S adenozil L metionin DNK adenin S adenozil L gomocisteyin DNK 6 metilaminopurin m6A v osnovnomu znahodili v prokariotah do 2015 roku koli jogo takozh identifikuvali v deyakih eukariotiv Metiltransferazi m6A metilyuyut aminogrupu v DNK u polozhenni C 6 specialno shob zapobigti sistemi hazyayina peretravlyuvati vlasnij genom za dopomogoyu fermentiv restrikciyi m5C vidigraye rol u regulyaciyi transkripciyi geniv Transferazi m5C ye fermentami yaki viroblyayut C5 metilcitozin u DNK u polozhenni C 5 citozinu ta zustrichayutsya v bilshosti roslin i deyakih eukariotiv Naturalnij produkt metiltransferazi Reakciya peretvorennya noradrenalinu v adrenalin katalizovana PNMT Metiltransferazi prirodnogo produktu NPMTs ce riznomanitna grupa fermentiv yaki dodayut metilni grupi do prirodnih malih molekul Yak i bagato inshih metiltransferaz SAM vikoristovuyetsya yak donor metilu i utvoryuyetsya SAH Metilni grupi dodayutsya do atomiv S N O abo C i klasifikuyutsya za tim yaki z cih atomiv modifikovani prichomu O metiltransferazi predstavlyayut najbilshij klas Metilovani produkti cih reakcij vikonuyut riznomanitni funkciyi vklyuchno z kofaktorami pigmentami signalnimi spolukami ta metabolitami NPMTs mozhut vikonuvati regulyatornu rol zminyuyuchi reaktivnist i dostupnist cih spoluk Ci fermenti ne duzhe konservativni dlya riznih vidiv oskilki voni vikonuyut bilsh specifichnu funkciyu zabezpechuyuchi neveliki molekuli dlya specializovanih shlyahiv u vidiv abo menshih grup vidiv Vidobrazhennyam cogo rozmayittya ye riznomanitnist katalitichnih strategij vklyuchayuchi zagalnij kataliz na osnovi metaliv a takozh yaki ne vimagayut katalitichnih aminokislot NPMT ye najbilsh funkcionalno riznomanitnim klasom metiltransferaz SAM viddaye metilnu grupu cherez radikalnij mehanizm u virobnictvi kofeyinu R 1 R 2 R 3 CH 3 teobrominu alkaloyid u shokoladi R 1 H R 2 R 3 CH 3 i teofilinu R 1 R 2 CH 3 R 3 H Vazhlivimi prikladami cogo klasu fermentiv u lyudini ye feniletanolamin N metiltransferaza PNMT yaka peretvoryuye noradrenalin v adrenalin i gistamin N metiltransferaza HNMT yaka metilyuye gistamin u procesi metabolizmu gistaminu Katehol O metiltransferaza COMT rujnuye klas molekul vidomij yak kaholamini yakij vklyuchaye dofamin epinefrin i norepineferin Nezalezhni vid SAM metiltransferazi Metanol metiltetragidrofolat mono di i trimetilamin metanetiol metiltetragidrometanopterin i hlormetan ye donorami metilu yaki zustrichayutsya v biologiyi yak donori metilnoyi grupi yak pravilo u fermentativnih reakciyah z vikoristannyam kofaktora vitaminu B12 Ci substrati berut uchast u shlyahah perenesennya metilu vklyuchayuchi biosintez metioninu metanogenez ta acetogenez Radikalni SAM metiltransferazi Vihodyachi z riznih bilkovih struktur i mehanizmiv katalizu isnuyut 3 rizni tipi radikalnih SAM RS metilaz klas A B i C RS metilazi klasu A najkrashe oharakterizovani z 4 fermentiv i pov yazani yak z RlmN tak i z RlmN Cfr RlmN ye vsyudisushim u bakteriyah sho pidvishuye tochnist translyaciyi a RlmN katalizuye metilyuvannya C2 adenozinu 2503 A2503 u 23 S rRNK i C2 adenozinu A37 Cfr z inshogo boku takozh katalizuye metilyuvannya C8 z A2503 a takozh katalizuye metilyuvannya C2 Klas B narazi ye najbilshim klasom radikalnih SAM metilaz yaki mozhut metilyuvati yak sp2 gibridizovani tak i sp3 gibridizovani atomi vuglecyu v riznih naborah substrativ na vidminu vid klasu A yakij katalizuye lishe sp2 gibridizovani atomi vuglecyu Osnovnoyu vidministyu yaka vidriznyaye klas B vid inshih ye dodatkovij N kincevij domen zv yazuvannya kobalaminu yakij zv yazuyetsya z domenom RS Metilaza klasu C maye gomologichnu poslidovnist iz fermentom RS koproporfirinogen III oksidazoyu HemN yakij takozh katalizuye metilyuvannya sp2 gibridizovanih vuglecevih centriv ale v nij vidsutni 2 cisteyini neobhidni dlya metilyuvannya v mehanizmi klasu A biologichni donori metilu z vidpovidnoyu metilnoyu grupoyu vidilenoyu chervonimKlinichne znachennyaYak i bud yakij biologichnij proces yakij regulyuye ekspresiyu ta abo funkciyu geniv anomalne metilyuvannya DNK pov yazane z genetichnimi rozladami takimi yak sindrom Retta ta sindrom krihkoyi H hromosomi Rakovi klitini zazvichaj viyavlyayut menshu aktivnist metilyuvannya DNK zagalom hocha chasto gipermetilyuvannya v miscyah yaki ne metilovani v normalnih klitinah ce nadmirne metilyuvannya chasto funkcionuye yak sposib inaktivaciyi geniv supresoriv puhlin Prignichennya zagalnoyi aktivnosti DNK metiltransferazi zaproponuvali yak variant likuvannya ale ingibitori DNMT analogi yih substrativ citozinu viyavilisya visokotoksichnimi cherez yih shozhist z citozinom cya podibnist do nukleotidu sprichinyaye vklyuchennya ingibitora v translyaciyu DNK sho prizvodit do sintezu DNK sho ne funkcionuye Metilaza yaka zminyuye sajt zv yazuvannya ribosomalnoyi RNK antibiotika linezolidu viklikaye perehresnu rezistentnist do inshih antibiotikiv yaki diyut na ribosomnu RNK Plazmidni vektori zdatni peredavati cej gen ye prichinoyu potencijno nebezpechnoyi perehresnoyi rezistentnosti Prikladi fermentiv metiltransferaz sho stosuyutsya zahvoryuvannya tiopurinmetiltransferaza defekti v comu geni sprichinyayut toksichne nakopichennya tiopurinovih spoluk preparativ sho vikoristovuyutsya v himioterapiyi ta imunosupresivnij terapiyi metioninsintaza zloyakisna anemiya viklikana deficitom vitaminu V12 sprichinena vidsutnistyu kofaktora dlya fermentu metioninsintaziZastosuvannya u vidkritti ta rozrobci likivNedavnya robota pokazala sho metiltransferazi berut uchast u metilyuvanni prirodnih protipuhlinnih agentiv dlya vikoristannya analogiv S adenozilmetioninu SAM yaki nesut alternativni alkilni grupi yak zaminu metilu Rozrobka legkoyi hemofermentnoyi platformi dlya generuvannya ta vikoristannya diferencialno alkilovanih analogiv SAM u konteksti en ta rozroblyannya likiv vidoma yak Zastosuvannya v likuvanni rakuU klitinah lyudini viyavleno sho m5C asociyuyetsya z anomalnimi puhlinnimi klitinami pri raku Rol i potencijne zastosuvannya m5C vklyuchaye v sebe balansuvannya porushenoyi DNK pri raku yak gipermetilyuvannya tak i gipometilyuvannya Epigenetichne vidnovlennya DNK mozhe buti zastosovane shlyahom zmini kilkosti m5C v oboh tipah rakovih klitin gipermetilyuvannya gipometilyuvannya a takozh seredovisha raku dlya dosyagnennya ekvivalentnoyi tochki dlya ingibuvannya puhlinnih klitin PrikladiKatehol O metiltransferaza DNK metiltransferaza Giston metiltransferaza 5 Metiltetragidrofolat gomocisteyin metiltransferaza O metiltransferaza metioninsintazi korinoyidno zalizo sirchanij bilokPrimitkiKatz J E Dlakic M Clarke S 18 lipnya 2003 Automated identification of putative methyltransferases from genomic open reading frames Molecular amp Cellular Proteomics 2 8 525 40 doi 10 1074 mcp M300037 MCP200 PMID 12872006 Siedlecki P Zielenkiewicz P 2006 Mammalian DNA methyltransferases Acta Biochimica Polonica 53 2 245 56 doi 10 18388 abp 2006 3337 PMID 16582985 RCC1 human PhosphoSite Levy Dan ta in 5 grudnya 2010 Lysine methylation of the NF kB subunit RelA by SETD6 couples activity of the histone methyltransferase GLP at chromatin to tonic repression of NF kB signaling Nature Immunology 12 1 29 36 doi 10 1038 ni 1968 PMC 3074206 PMID 21131967 Turner Bryan M 2001 Chromatin and gene regulation mechanisms in epigenetics Malden MA Blackwell Science ISBN 978 0865427433 Greer Eric L Shi Yang 3 kvitnya 2012 Histone methylation a dynamic mark in health disease and inheritance Nature Reviews Genetics 13 5 343 357 doi 10 1038 nrg3173 PMC 4073795 PMID 22473383 Clarke Paul May 2007 Anchoring RCC1 by the tail Nature Cell Biology 9 5 485 487 doi 10 1038 ncb0507 485 PMID 17473856 Lan J Hua S He X Zhang Y 2010 DNA methyltransferases and methyl binding proteins of mammals Acta Biochimica et Biophysica Sinica 42 4 243 52 doi 10 1093 abbs gmq015 PMID 20383462 Rana Ajay K Ankri Serge 1 sichnya 2016 Reviving the RNA World An Insight into the Appearance of RNA Methyltransferases Frontiers in Genetics 7 99 doi 10 3389 fgene 2016 00099 PMC 4893491 PMID 27375676 Kessler Christoph Manta Vicentiu 1 sichnya 1990 Specificity of restriction endonucleases and DNA modification methyltransferases a review edition 3 Gene angl 92 1 1 240 doi 10 1016 0378 1119 90 90486 B ISSN 0378 1119 PMID 2172084 Narva Kenneth E Van Etten James L Slatko Barton E Benner Jack S 25 grudnya 1988 The amino acid sequence of the eukaryotic DNA N6 adenine methyltransferase M CviBIII has regions of similarity with the prokaryotic isoschizomer M TaqI and other DNA N6 adenine methyltransferases Gene angl 74 1 253 259 doi 10 1016 0378 1119 88 90298 3 ISSN 0378 1119 PMID 3248728 Posfai Janos Bhagwat Ashok S Roberts Richard J 25 grudnya 1988 Sequence motifs specific for cytosine methyltransferases Gene angl 74 1 261 265 doi 10 1016 0378 1119 88 90299 5 ISSN 0378 1119 PMID 3248729 A2 Metal Ion or Electrostatic Catalysis LibreTexts Liscombe David K Louie Gordon V Noel Joseph P 2012 Architectures mechanisms and molecular evolution of natural product methyltransferases Natural Product Reports 29 10 1238 50 doi 10 1039 c2np20029e PMID 22850796 Ashihara Hiroshi Yokota Takao Crozier Alan 2013 Biosynthesis and catabolism of purine alkaloids Advances in Botanical Research T 68 s 111 138 doi 10 1016 B978 0 12 408061 4 00004 3 ISBN 9780124080614 PNMT phenylethanolamine N methyltransferase NCBI Genetic Testing Registry Procitovano 18 lyutogo 2014 HNMT histamine N methyltransferase NCBI Genetic Testing Registry Procitovano 18 lyutogo 2014 COMT catechol O methyltransferase NCBI Genetic Testing Registry Procitovano 18 lyutogo 2014 Ragsdale S W Catalysis of methyl group transfers involving tetrahydrofolate and B12 Vitamins and Hormones 2008 Bauerle Matthew R Schwalm Erica L Booker Squire J 13 lyutogo 2015 Mechanistic Diversity of Radical S Adenosylmethionine SAM dependent Methylation The Journal of Biological Chemistry 290 7 3995 4002 doi 10 1074 jbc R114 607044 ISSN 0021 9258 PMC 4326810 PMID 25477520 Sofia H J Chen G Hetzler B G Reyes Spindola J F Miller N E 1 bereznya 2001 Radical SAM a novel protein superfamily linking unresolved steps in familiar biosynthetic pathways with radical mechanisms functional characterization using new analysis and information visualization methods Nucleic Acids Research 29 5 1097 1106 doi 10 1093 nar 29 5 1097 ISSN 1362 4962 PMC 29726 PMID 11222759 Morales G Picazo JJ Baos E Candel FJ Arribi A Pelaez B Andrade R de la Torre MA Fereres J Sanchez Garcia M March 2010 Resistance to linezolid is mediated by the cfr gene in the first report of an outbreak of linezolid resistant Staphylococcus aureus Clin Infect Dis 50 6 821 5 doi 10 1086 650574 PMID 20144045 Singh S Zhang J Huber TD Sunkara M Hurley K Goff RD Wang G Zhang W Liu C 7 kvitnya 2014 Facile chemoenzymatic strategies for the synthesis and utilization of S adenosyl L methionine analogues Angewandte Chemie International Edition in English 53 15 3965 9 doi 10 1002 anie 201308272 PMC 4076696 PMID 24616228 Jones Peter A 1 chervnya 1996 DNA Methylation Errors and Cancer Cancer Research angl 56 11 2463 2467 ISSN 0008 5472 PMID 8653676 D Hanahan Ra Weinberg 4 bereznya 2011 Hallmarks of Cancer The Next Generation Cell angl 144 5 646 74 doi 10 1016 j cell 2011 02 013 PMID 21376230 PosilannyaMeSH Methyltransferases 3 D Structure of DNA Methyltransferase as seen on Flintbox The Role of Methylation in Gene Expression on Nature Scitable Nutrition and Depression Nutrition Methylation and Depression on Psychology Today DNA Methylation What is DNA Methylation from News Medical net Histone Lysine Methylation Genetic pathways involving Histone Methyltransferases from Cell Signaling Technology Cya stattya ye zagotovkoyu Vi mozhete dopomogti proyektu dorobivshi yiyi Ce povidomlennya varto zaminiti tochnishim

Дата публікації:
Топ