Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Біомаркери старіння en що можуть відобразити та передбачити функціональну здатність організму у певному віці краще за хр

Біомаркери старіння

Біомаркери старіння

Біомаркери старіння – [en], що можуть відобразити та передбачити функціональну здатність організму у певному віці краще за хронологічний вік.

Старіння – це накопичення функціональних пошкоджень чи втрат протягом життя, забезпечене змінами у молекулярних механізмах організму.

Механізми старіння вивчені досить добре вивчені, різні дослідники виділяють в різних класифікаціях 9-15 механізмів старіння.

Хронологічний вік організму не пов'язаний з функціональним станом організму. Люди однакового віку можуть мати різні рівні здоров’я та можливостей, а також відмінні швидкості старіння та, власне, біологічний вік. Так само, і широко відомі прояви старіння на кшталт сивіння волосся чи змін у пігментації не є кращими маркерами старіння за вік, а тому не належать до біомаркерів старіння.

Особливе значення пошук і підтверждення біомаркерів старіння має для людини. Зміни у біомаркерах можна спостерігати протягом життя організму, а тому їх можна використовувати для перевірки засобів боротьби зі старінням. Хоча максимальна тривалість життя може слугувати засобом для перевірки біомаркерів старіння, цей метод не має практичної значущості для довгоживучих видів таких як люди, тому що лонгтітюдні дослідження потребують занадто багато часу.

В цілому, не всі біомаркери підходять для вказаної мети. Вони мають задовольняти певним критеріям, наприклад його вимірювання має бути можливим у нелетальний для організму спосіб. Крім того, він має відповідати якомусь базовому молекулярному механізму старіння, бути добре вимірюваним та відтворюваним за час значно менший за тривалість життя, тощо.

Нині відома низка різних біомаркерів та «годинників старіння»: параметри ДНК, а саме довжина теломер, епігенетичний стан, зокрема метилювання, тощо; параметри РНК, метаболізму, тощо.

Епігенетичні мітки

У нашому епігеномі закодовані різні типи епігенетичної інформації, включаючи наявність або відсутність гістонів у якійсь або конкретній послідовності ДНК, метилювання ДНК, ремоделювання хроматину, посттрансляційні модифікації гістонових білків, структурні та функціональні варіанти гістонів та транскрипція некодуючої РНК (ncRNAs). Разом ці різні типи епігенетичної інформації є важливими визначаючими факторами, що лежать в основі функцій усіх клітин та тканин, як у одноклітинних, так і в багатоклітинних організмах. Однозначно кожен з цих різних типів епігенетичної інформації є функціонально значущим для процесу старіння.

Дослідження старіння ссавців досить обмежені великою тривалістю життя зазвичай використовуваних модельних організмів. Таким чином пивні дріжджі або Saccharomyces cerevisiae є високоінформативною моделлю для вивчення старіння з їх генетичними інструментами, короткою тривалістю життя і повністю секвенованим геномом. Протягом багатьох років, дослідження безхребетних організмів, таких як Drosophila melanogaster (мухи) і Caenorhabditis elegans (черви), а також деяких моделей хребетних надали безцінну інформацію, яка допоможе зрозуміти складність процесу старіння.

«Втрата гетерохроматину» як модель старіння

Геном еукаріотів організований у вигляді високовпорядкованої структури хроматину. Нуклеосома є найбільш фундаментальною одиницею хроматину і складається з 146-7 пар основ ДНК, обгорнутих навколо октомера основних гістонів H2A, H2B, H3 і H4. Геном існує або у відносно пухкому стані еухроматину, або в щільно упакованому стані гетерохроматину. Області еухроматину є транскрипційно активними доменами на відміну від транскрипційно мовчазних ділянок гетерохроматину, хоча є виключення. Гетерохроматин додатково розділений на конститутивний гетерохроматин, наприклад центромерні і теломерні сегменти, які приймають мовчазну форму у всіх типах клітин і факультативний гетерохроматин, виявлений в інактивованій Х-хромосомі, присутній тільки в підмножині клітин.

Модель старіння з «втратою гетерохроматину» була вперше запропонована Villeponteau (1997), який припустив, що домени гетерохроматину, що утворилися на ранній стадії ембріогенезу, руйнуються в процесі старіння, що сприяє дерепресії замовчуваних генів і призводять до аберантних паттернів експресії генів. Відповідно до цього припущення, глобальна втрата гетерохроматину була пов'язана зі старінням у людей і тварин. Наприклад, у людей мутації ламіну в зародковій лінії викликають синдром прогерії Хатчінсона-Гілфорда (HGPS) і атиповий синдром Вернера, захворювання, що імітують передчасне старіння. Культивовані клітини, отримані від пацієнтки з HGPS і експресують прогерін, усічену мутантну форму ламіна А, демонструють аномальну морфологію ядра, яка вказує на втрату гетерохроматину.

Можна стверджувати, що модель старіння з «втратою гетерохроматину», можливо, є надмірним спрощенням, оскільки одночасно з глобальним зниженням конститутивного гетерохроматину, яке спостерігається при старінні, відбувається збільшення локалізованого факультативного гетерохроматину в формі пов'язаних зі старінням гетерохроматинових фокусів (SAHFs).Таким чином, незважаючи на зниження «глобальних» рівнів гетерохроматину, старіння також пов'язано зі збільшенням локалізованого утворення гетерохроматину в певних локусах. Цей процес отримав назву «перерозподіл гетерохроматину».

Гістони як біомаркери старіння

Втрата гістонових білків при старінні

Нещодавно в області досліджень старіння стався стрибок від попередньої парадигми моделі втрати гетерохроматину. Не тільки гетерохроматин реорганізується під час старіння, а й глобальна втрата основних гістонових білків з геному під час старіння також спостерігалася в багатьох сценаріях, і було показано, що це є причиною старіння у дріжджів. У пивних дріжджів реплікативне старіння супроводжується втратою приблизно половини основних гістонових білків . Велика втрата нуклеосом з усього геному дріжджів під час реплікативного старіння призводить до глобального посилення транскрипції в старих клітинах .

Різке зниження основних гістонових білків в S. cerevisiae пов'язано зі зниженням їх синтезу. Постачання надлишку гістонових білків H3 і H4, або ж створення індукованого промотора, шляхом делеції генів, що кодують репрессор Hir транскрипції гістонового гена, або шляхом видалення гена, що кодує білок Tom1, який бере участь в деградації надлишкових білків гістонів, призводить до збільшення тривалості життя дріжджів, визначаючи втрату гістонових білків як причину старіння.

Знижені рівні основного гістонового білка, спостережувані під час реплікативного старіння не обмежуються пивними дріжджами, а також спостерігалися при старінні у червів , під час реплікативного старіння диплоїдних первинних фібробластів людини і в старіючих клітинах людини.

Варіанти гістонів

Крім канонічних гістонових білків H2A, H2B, H3 і H4 існують неалельні варіанти більшості гістонових білків, які іноді помітно відрізняються за своєю первинною послідовністю і мають вирішальне значення для регулювання динаміки хроматину, виконуючи спеціалізовані функції. H3.3 є основною формою гістона H3 в хроматині старіючих клітин людини разом з розкритою на N-кінці формою варіанта H3.3, який отримав назву H3.3cs1. В мозку старих мишей спостерігали підвищене включення H3.3 під час старіння, тобто рівень H3.1  знижується з віком і поступово накопичується H3.3.

Накопичення H3.3cs1 на ДНК в основному приписується гістоновим шаперонам ASF1a і UBN1 і імовірно HIRA в старіючих клітинах. Таким чином при  делеції дріжджового аналога HIRA, комплексу Hir, спостерігали збільшену реплікативну тривалість життя дріжджів. Аналогічна кореляція існує і для варіанту H3.3, так в мозку старих мишей спостерігали підвищене включення H3.3 під час старіння.

Існує безліч різних варіантів гістона H2A, і один, зокрема, бере участь в старінні. Варіант H2A - macroH2A є характерною особливістю SAHF. Незважаючи на те що macroH2A не вважається важливим для утворення SAHFs, було висловлено припущення, що macroH2A має вирішальне значення для підтримки пригнічення транскрипції на цих сайтах . Рівень macroH2A збільшується в залежності від віку під час реплікативного старіння в культивованих клітинах фібробластів людини, а також в деяких тканинах старих мишей і приматів.

Модифікації гістонів

Серед модифікацій гістонів, які, як відомо, впливають на процес довголіття, найбільш помітними є ацетилювання і метилювання залишків лізину. У пивних дріжджів ацетилювання, присутнє в глобулярному домені гістона H3 на лізині 56 (H3K56Ac), і ацетилювання на N-кінцевому хвості гістона H4 на лізині 16 (H4K16Ac), обидва впливають на реплікативне старіння, хоча і за допомогою різних механізмів. Рівень H3K56Ac знижується при старінні дріжджів. Тим часом делеція генів, що кодують відповідні HDAC(деацетилази гістонів), які видаляють H3K56Ac, Hst3 і Hst4, призводить до скорочення тривалості життя дріжджів і геномної нестабільності. Неясно, як саме трохи підвищений рівень H3 K56Ac сприяє довголіттю, в той час як занадто багато або занадто мало H3K56Ac скорочує тривалість життя. Однак H3K56Ac бере участь в управлінні складання хроматину, регуляції транскрипції генів, включаючи самі гістони, стабільності геному і реплікації ДНК, тому будь-яку з цих функцій можна оптимізувати за допомогою трохи більшої кількості H3K56Ac, щоб сприяти довголіттю.

На відміну від знижених рівнів H3K56Ac під час старіння, рівні H4K16Ac підвищуються під час реплікативного старіння дріжджів. Підвищений рівень H4K16Ac в старих дріжджових клітинах пояснюється прогресуючим зниженням рівнів відповідної HDAC Sir2 під час старіння. Надлишкова експресія Sir2 збільшує тривалість життя. Відповідно до цього, делеція SAS2, який кодує HAT( ацетилаза гістонів), яка ацетилює H4K16, збільшує тривалість життя. Отже, збільшення H4K16Ac, яке відбувається під час старіння, провокує старіння, тоді як маніпуляції, що знижують рівень H4K16Ac, збільшують тривалість життя

Тенденції зміни рівнів метилювання гістонів під час старіння також були нещодавно ретельно досліджені. Значні зміни під час старіння були помічені для міток триметилювання на лізини 4, 9, 27 і 36 гістона H3 (H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3 і H3K36me3, відповідно), в основному як зміни в мітках метилювання, що вказують на втрату гетерохроматичної структури зі старінням. Скринінг РНК-інтерференції (RNAi) у C. elegans виявив кілька гістонових метилтрансфераз, включаючи ASH-2, SET-2 і SET-9, і кілька деметилаз, включаючи UTX-1, як потенційні чинники, що впливають на старіння.

Хоча глобальна картина метилювання гістонів різниться у різних організмів, імовірно через різні механізми регуляції старіння, проте в цілому тенденція виявляє збільшення появи активуючих міток метилювання гістонів і зникнення репресивних міток під час старіння. Це означає втрату компактної архітектури хроматину в старіючих клітинах.

Модифікації ДНК

Метилювання ДНК

Метилювання ДНК - одна з найбільш вивчених і найбільш охарактеризованих епігенетичних модифікацій під час старіння. Метилювання ДНК особливо важливо під час розвитку, коли воно використовується, щоб заглушити гени в тканинах, в яких їх експресія ніколи не знадобиться, або на стадіях розвитку, на яких вони більше не мають потреби в експресії. У молодих клітинах більшість CpG в геномі мають 5-метилцитозин. CpG-метилювання всередині промоторів призводить до репресії транскрипції за рахунок утворення компактних структур хроматину, таких як гетерохроматин. Старіння ссавців частіше пов'язане з гіпометилюванням CpG, особливо в повторюваних послідовностях ДНК. Глобальне зниження метилювання ДНК при старінні може бути пов'язано з прогресуючим зниженням рівня ДНК-метилтрансферази DNMT1. Ймовірно, це частково є причиною втрати гетерохроматину під час старіння. Втрата метилювання CpG в повторюваних послідовностях підвищить ризик подій ретротранспозиції і, отже, геномної нестабільності під час старіння.

Однією з проблем, що залишилися при аналізі метилювання ДНК під час старіння є визначення причинних шляхів, які сприяють функціональному зниженню метилому ДНК під час старіння. Вікові зміни в ДНК-метиломі нагадують зміни, що відбуваються при раку. Глобальне гіпометилювання в повторюваних регіонах і сайт-специфічне гіперметилювання певних промоторів також були зареєстровані під час раку, що вказує на потенційний зв'язок між віковими змінами метилювання ДНК і підвищеним ризиком раку, які спостерігаються у літніх людей.

нкРНК та старіння

нкРНК – останні гравці в області епігенетики, що очевидно впливають на всі біологічні процеси практично у всіх організмах. Поява і широке використання глибокого секвенування надало об'єктивне розуміння геному еукаріот, включаючи існування і функціональну роль нкРНК. На сьогодні широко визнано, що приблизно від 60 до 90% геному людини транскрибується з деякою варіабельністю, що пов’язано з нкРНК. До недавнього часу більшість досліджень було зосереджено на коротких ncRNAs, але тепер стає очевидним функціональне значення довгих ncRNAs (lncRNAs). Хоча  більшість функцій нкРНК є епігенетичними, тобто нкРНК мають значний вплив на модуляцію експресії генів і упаковку хроматину, повний набір біологічних функцій нкРНК ще належить зрозуміти. Порушення функції нкРНК пов'язано з численними захворюваннями, такими як рак, нейродегенеративні розлади, серцево-судинні розлади і в тому числі старіння.

Іммунологічні біомаркери старіння

Іншими перспективними біологічними маркерами старіння є клітини імунітету – лімфоцити. Дослідження на мишах одного віку показали, що існує кореляція між рівнями певних лімфоцитів та тривалістю подальшого життя: так, миші що демонстрували відносно низькі рівні CD4 та CD8-клітин пам’яті і CD4 клітини із наявним P-глікопротеїном, водночас маючи відносно високі показники «наївних» CD4 клітин жили у середньому довше ніж миші із іншим розподілом. Гіпотеза, що пояснює це базується на твердженні, що миші старіють із різною швидкістю і відповідні зміни в рівнях лімфоцитів є показником їх біологічного віку, оскільки миші що швидше помирали демонстрували також більш швидкий прояв пов’язаних із віком змін у субпопуляціях лімфоцитів.

Інше дослідження продемонструвало суттєву кореляцію між концентрацією  постарілих CD8+ клітин та схильністю до гіперглікемії і, як наслідок, діабету 2 типу. Це пояснюється інфільтрацією вищеназваних клітин імунітету у жирові тканини та, як наслідок, створює в тканині прозапальний профіль. Подальші дослідження у цьому напрямку дозволять завчасно передбачати схильність пацієнтів до діабету 2 типу.

Підвищені рівні цитотоксичних CD4 клітин, які зазвичай виконують хелперні функції, можуть бути передвісниками довгого терміну життя, як показало дослідження складу крові групи супердовгожителів. Такі люди зазвичай мають гарне здоров’я, що може бути пов’язане із підвищеним імунітетом, який довго залишається активним задля боротьби з інфекціями та пухлинами.

Застосування біомаркерів старіння

Подальше дослідження і застосування біомаркерів має сенс не лише з метою визначення біологічного віку особи, а й для попередження хвороб, що пов’язані із віком та розробки відповідних методик лікування на упередження. Це дозволить згодом перейти до досліджень, що направлені на подальше подовження життя та покращення його якості.

Інше застосування, статистичне, дозволить набагато точніше, ніж ми це можемо зараз, визначати вплив на тривалість життя різноманітних факторів таких як  клімат, зайняття спортом, зловживання алкоголем, паління, прийом ліків тощо.

Див. також

Примітки

  1. Baker, G. T.; Sprott, R. L. (1988). . Experimental Gerontology. 23 (4-5): 223—239. doi:10.1016/0531-5565(88)90025-3. ISSN 0531-5565. PMID 3058488. Архів оригіналу за 16 липня 2020. Процитовано 20 грудня 2020.
  2. Xia, Xian; Chen, Weiyang; McDermott, Joseph; Han, Jing-Dong Jackie (2017). . F1000Research. 6: 860. doi:10.12688/f1000research.10692.1. ISSN 2046-1402. PMC 5473407. PMID 28663789. Архів оригіналу за 20 січня 2022. Процитовано 20 грудня 2020.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  3. López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2013-06). The Hallmarks of Aging. Cell. Т. 153, № 6. с. 1194—1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN 0092-8674. PMC 3836174. PMID 23746838. Процитовано 30 травня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  4. López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. Т. 186, № 2. с. 243—278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001. ISSN 0092-8674. Процитовано 30 травня 2023.
  5. . web.archive.org. 26 квітня 2012. Архів оригіналу за 26 квітня 2012. Процитовано 19 грудня 2020.
  6. . Ageing Research Reviews (англ.). 60: 101050. 1 липня 2020. doi:10.1016/j.arr.2020.101050. ISSN 1568-1637. Архів оригіналу за 22 грудня 2020. Процитовано 20 грудня 2020.
  7. Palmer, Raymond D. (2022-06). Aging clocks & mortality timers, methylation, glycomic, telomeric and more. A window to measuring biological age. AGING MEDICINE (англ.). Т. 5, № 2. с. 120—125. doi:10.1002/agm2.12197. ISSN 2475-0360. PMC 9245174. PMID 35783114. Процитовано 30 травня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  8. Belsky, Daniel W; Caspi, Avshalom; Corcoran, David L; Sugden, Karen; Poulton, Richie; Arseneault, Louise; Baccarelli, Andrea; Chamarti, Kartik; Gao, Xu (14 січня 2022). Deelen, Joris (ред.). DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife. Т. 11. с. e73420. doi:10.7554/eLife.73420. ISSN 2050-084X. Процитовано 30 травня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  9. Oblak, Lara; van der Zaag, Jeroen; Higgins-Chen, Albert T.; Levine, Morgan E.; Boks, Marco P. (1 серпня 2021). A systematic review of biological, social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration. Ageing Research Reviews (англ.). Т. 69. с. 101348. doi:10.1016/j.arr.2021.101348. ISSN 1568-1637. Процитовано 30 травня 2023.
  10. Kuzub, N.; Smialkovska, V.; Momot, V.; Moseiko, V.; Lushchak, O.; Koliada, A. (2022). Evaluation of Epigenetic Age Based on DNA Methylation Analysis of Several CpG Sites in Ukrainian Population. Frontiers in Genetics. Т. 12. doi:10.3389/fgene.2021.772298. ISSN 1664-8021. PMC 8770732. PMID 35069680. Процитовано 30 травня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом () Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
  11. Nwanaji-Enwerem, Jamaji C; Mair, William B (2022-06). Redefining age-based screening and diagnostic guidelines: an opportunity for biological aging clocks in clinical medicine?. The Lancet Healthy Longevity. Т. 3, № 6. с. e376—e377. doi:10.1016/s2666-7568(22)00114-3. ISSN 2666-7568. PMC 9415968. PMID 36034882. Процитовано 30 травня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом ()
  12. Pal, Sangita; Tyler, Jessica K. (07 2016). . Science Advances. 2 (7): e1600584. doi:10.1126/sciadv.1600584. ISSN 2375-2548. PMC 4966880. PMID 27482540. Архів оригіналу за 3 вересня 2020. Процитовано 20 грудня 2020.
  13. Tsurumi, Amy; Li, Willis (1 липня 2012). . Epigenetics. 7 (7): 680—688. doi:10.4161/epi.20540. ISSN 1559-2294. PMC 3414389. PMID 22647267. Архів оригіналу за 26 квітня 2022. Процитовано 20 грудня 2020.
  14. Miller, Richard A. (2001-4). . The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. Т. 56, № 4. с. B180—B186. doi:10.1093/gerona/56.4.B180. ISSN 1079-5006. PMC 7537444. PMID 11283189. Архів оригіналу за 30 травня 2022. Процитовано 19 грудня 2020.
  15. Lee, Yong-Ho; Kim, So Ra; Han, Dai Hoon; Yu, Hee Tae; Han, Yoon Dae; Kim, Jin Hee; Kim, Soo Hyun; Lee, Chan Joo; Min, Byoung-Hoon (01 2019). . Diabetes. Т. 68, № 1. с. 156—162. doi:10.2337/db17-1218. ISSN 1939-327X. PMID 30389747. Архів оригіналу за 23 листопада 2021. Процитовано 19 грудня 2020.
  16. Hashimoto, Kosuke; Kouno, Tsukasa; Ikawa, Tomokatsu; Hayatsu, Norihito; Miyajima, Yurina; Yabukami, Haruka; Terooatea, Tommy; Sasaki, Takashi; Suzuki, Takahiro (26 листопада 2019). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Т. 116, № 48. с. 24242—24251. doi:10.1073/pnas.1907883116. ISSN 0027-8424. PMC 6883788. PMID 31719197. Архів оригіналу за 3 березня 2022. Процитовано 19 грудня 2020.

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Biomarkeri starinnya en sho mozhut vidobraziti ta peredbachiti funkcionalnu zdatnist organizmu u pevnomu vici krashe za hronologichnij vik Starinnya ce nakopichennya funkcionalnih poshkodzhen chi vtrat protyagom zhittya zabezpechene zminami u molekulyarnih mehanizmah organizmu Mehanizmi starinnya vivcheni dosit dobre vivcheni rizni doslidniki vidilyayut v riznih klasifikaciyah 9 15 mehanizmiv starinnya Hronologichnij vik organizmu ne pov yazanij z funkcionalnim stanom organizmu Lyudi odnakovogo viku mozhut mati rizni rivni zdorov ya ta mozhlivostej a takozh vidminni shvidkosti starinnya ta vlasne biologichnij vik Tak samo i shiroko vidomi proyavi starinnya na kshtalt sivinnya volossya chi zmin u pigmentaciyi ne ye krashimi markerami starinnya za vik a tomu ne nalezhat do biomarkeriv starinnya Osoblive znachennya poshuk i pidtverzhdennya biomarkeriv starinnya maye dlya lyudini Zmini u biomarkerah mozhna sposterigati protyagom zhittya organizmu a tomu yih mozhna vikoristovuvati dlya perevirki zasobiv borotbi zi starinnyam Hocha maksimalna trivalist zhittya mozhe sluguvati zasobom dlya perevirki biomarkeriv starinnya cej metod ne maye praktichnoyi znachushosti dlya dovgozhivuchih vidiv takih yak lyudi tomu sho longtityudni doslidzhennya potrebuyut zanadto bagato chasu V cilomu ne vsi biomarkeri pidhodyat dlya vkazanoyi meti Voni mayut zadovolnyati pevnim kriteriyam napriklad jogo vimiryuvannya maye buti mozhlivim u neletalnij dlya organizmu sposib Krim togo vin maye vidpovidati yakomus bazovomu molekulyarnomu mehanizmu starinnya buti dobre vimiryuvanim ta vidtvoryuvanim za chas znachno menshij za trivalist zhittya tosho Nini vidoma nizka riznih biomarkeriv ta godinnikiv starinnya parametri DNK a same dovzhina telomer epigenetichnij stan zokrema metilyuvannya tosho parametri RNK metabolizmu tosho Epigenetichni mitkiU nashomu epigenomi zakodovani rizni tipi epigenetichnoyi informaciyi vklyuchayuchi nayavnist abo vidsutnist gistoniv u yakijs abo konkretnij poslidovnosti DNK metilyuvannya DNK remodelyuvannya hromatinu posttranslyacijni modifikaciyi gistonovih bilkiv strukturni ta funkcionalni varianti gistoniv ta transkripciya nekoduyuchoyi RNK ncRNAs Razom ci rizni tipi epigenetichnoyi informaciyi ye vazhlivimi viznachayuchimi faktorami sho lezhat v osnovi funkcij usih klitin ta tkanin yak u odnoklitinnih tak i v bagatoklitinnih organizmah Odnoznachno kozhen z cih riznih tipiv epigenetichnoyi informaciyi ye funkcionalno znachushim dlya procesu starinnya Doslidzhennya starinnya ssavciv dosit obmezheni velikoyu trivalistyu zhittya zazvichaj vikoristovuvanih modelnih organizmiv Takim chinom pivni drizhdzhi abo Saccharomyces cerevisiae ye visokoinformativnoyu modellyu dlya vivchennya starinnya z yih genetichnimi instrumentami korotkoyu trivalistyu zhittya i povnistyu sekvenovanim genomom Protyagom bagatoh rokiv doslidzhennya bezhrebetnih organizmiv takih yak Drosophila melanogaster muhi i Caenorhabditis elegans chervi a takozh deyakih modelej hrebetnih nadali bezcinnu informaciyu yaka dopomozhe zrozumiti skladnist procesu starinnya Vtrata geterohromatinu yak model starinnya Genom eukariotiv organizovanij u viglyadi visokovporyadkovanoyi strukturi hromatinu Nukleosoma ye najbilsh fundamentalnoyu odiniceyu hromatinu i skladayetsya z 146 7 par osnov DNK obgornutih navkolo oktomera osnovnih gistoniv H2A H2B H3 i H4 Genom isnuye abo u vidnosno puhkomu stani euhromatinu abo v shilno upakovanomu stani geterohromatinu Oblasti euhromatinu ye transkripcijno aktivnimi domenami na vidminu vid transkripcijno movchaznih dilyanok geterohromatinu hocha ye viklyuchennya Geterohromatin dodatkovo rozdilenij na konstitutivnij geterohromatin napriklad centromerni i telomerni segmenti yaki prijmayut movchaznu formu u vsih tipah klitin i fakultativnij geterohromatin viyavlenij v inaktivovanij H hromosomi prisutnij tilki v pidmnozhini klitin Model starinnya z vtratoyu geterohromatinu bula vpershe zaproponovana Villeponteau 1997 yakij pripustiv sho domeni geterohromatinu sho utvorilisya na rannij stadiyi embriogenezu rujnuyutsya v procesi starinnya sho spriyaye derepresiyi zamovchuvanih geniv i prizvodyat do aberantnih patterniv ekspresiyi geniv Vidpovidno do cogo pripushennya globalna vtrata geterohromatinu bula pov yazana zi starinnyam u lyudej i tvarin Napriklad u lyudej mutaciyi laminu v zarodkovij liniyi viklikayut sindrom progeriyi Hatchinsona Gilforda HGPS i atipovij sindrom Vernera zahvoryuvannya sho imituyut peredchasne starinnya Kultivovani klitini otrimani vid paciyentki z HGPS i ekspresuyut progerin usichenu mutantnu formu lamina A demonstruyut anomalnu morfologiyu yadra yaka vkazuye na vtratu geterohromatinu Mozhna stverdzhuvati sho model starinnya z vtratoyu geterohromatinu mozhlivo ye nadmirnim sproshennyam oskilki odnochasno z globalnim znizhennyam konstitutivnogo geterohromatinu yake sposterigayetsya pri starinni vidbuvayetsya zbilshennya lokalizovanogo fakultativnogo geterohromatinu v formi pov yazanih zi starinnyam geterohromatinovih fokusiv SAHFs Takim chinom nezvazhayuchi na znizhennya globalnih rivniv geterohromatinu starinnya takozh pov yazano zi zbilshennyam lokalizovanogo utvorennya geterohromatinu v pevnih lokusah Cej proces otrimav nazvu pererozpodil geterohromatinu Gistoni yak biomarkeri starinnyaVtrata gistonovih bilkiv pri starinni Neshodavno v oblasti doslidzhen starinnya stavsya stribok vid poperednoyi paradigmi modeli vtrati geterohromatinu Ne tilki geterohromatin reorganizuyetsya pid chas starinnya a j globalna vtrata osnovnih gistonovih bilkiv z genomu pid chas starinnya takozh sposterigalasya v bagatoh scenariyah i bulo pokazano sho ce ye prichinoyu starinnya u drizhdzhiv U pivnih drizhdzhiv replikativne starinnya suprovodzhuyetsya vtratoyu priblizno polovini osnovnih gistonovih bilkiv Velika vtrata nukleosom z usogo genomu drizhdzhiv pid chas replikativnogo starinnya prizvodit do globalnogo posilennya transkripciyi v starih klitinah Rizke znizhennya osnovnih gistonovih bilkiv v S cerevisiae pov yazano zi znizhennyam yih sintezu Postachannya nadlishku gistonovih bilkiv H3 i H4 abo zh stvorennya indukovanogo promotora shlyahom deleciyi geniv sho koduyut repressor Hir transkripciyi gistonovogo gena abo shlyahom vidalennya gena sho koduye bilok Tom1 yakij bere uchast v degradaciyi nadlishkovih bilkiv gistoniv prizvodit do zbilshennya trivalosti zhittya drizhdzhiv viznachayuchi vtratu gistonovih bilkiv yak prichinu starinnya Znizheni rivni osnovnogo gistonovogo bilka sposterezhuvani pid chas replikativnogo starinnya ne obmezhuyutsya pivnimi drizhdzhami a takozh sposterigalisya pri starinni u cherviv pid chas replikativnogo starinnya diployidnih pervinnih fibroblastiv lyudini i v stariyuchih klitinah lyudini Varianti gistoniv Krim kanonichnih gistonovih bilkiv H2A H2B H3 i H4 isnuyut nealelni varianti bilshosti gistonovih bilkiv yaki inodi pomitno vidriznyayutsya za svoyeyu pervinnoyu poslidovnistyu i mayut virishalne znachennya dlya regulyuvannya dinamiki hromatinu vikonuyuchi specializovani funkciyi H3 3 ye osnovnoyu formoyu gistona H3 v hromatini stariyuchih klitin lyudini razom z rozkritoyu na N kinci formoyu varianta H3 3 yakij otrimav nazvu H3 3cs1 V mozku starih mishej sposterigali pidvishene vklyuchennya H3 3 pid chas starinnya tobto riven H3 1 znizhuyetsya z vikom i postupovo nakopichuyetsya H3 3 Nakopichennya H3 3cs1 na DNK v osnovnomu pripisuyetsya gistonovim shaperonam ASF1a i UBN1 i imovirno HIRA v stariyuchih klitinah Takim chinom pri deleciyi drizhdzhovogo analoga HIRA kompleksu Hir sposterigali zbilshenu replikativnu trivalist zhittya drizhdzhiv Analogichna korelyaciya isnuye i dlya variantu H3 3 tak v mozku starih mishej sposterigali pidvishene vklyuchennya H3 3 pid chas starinnya Isnuye bezlich riznih variantiv gistona H2A i odin zokrema bere uchast v starinni Variant H2A macroH2A ye harakternoyu osoblivistyu SAHF Nezvazhayuchi na te sho macroH2A ne vvazhayetsya vazhlivim dlya utvorennya SAHFs bulo vislovleno pripushennya sho macroH2A maye virishalne znachennya dlya pidtrimki prignichennya transkripciyi na cih sajtah Riven macroH2A zbilshuyetsya v zalezhnosti vid viku pid chas replikativnogo starinnya v kultivovanih klitinah fibroblastiv lyudini a takozh v deyakih tkaninah starih mishej i primativ Modifikaciyi gistoniv Sered modifikacij gistoniv yaki yak vidomo vplivayut na proces dovgolittya najbilsh pomitnimi ye acetilyuvannya i metilyuvannya zalishkiv lizinu U pivnih drizhdzhiv acetilyuvannya prisutnye v globulyarnomu domeni gistona H3 na lizini 56 H3K56Ac i acetilyuvannya na N kincevomu hvosti gistona H4 na lizini 16 H4K16Ac obidva vplivayut na replikativne starinnya hocha i za dopomogoyu riznih mehanizmiv Riven H3K56Ac znizhuyetsya pri starinni drizhdzhiv Tim chasom deleciya geniv sho koduyut vidpovidni HDAC deacetilazi gistoniv yaki vidalyayut H3K56Ac Hst3 i Hst4 prizvodit do skorochennya trivalosti zhittya drizhdzhiv i genomnoyi nestabilnosti Neyasno yak same trohi pidvishenij riven H3 K56Ac spriyaye dovgolittyu v toj chas yak zanadto bagato abo zanadto malo H3K56Ac skorochuye trivalist zhittya Odnak H3K56Ac bere uchast v upravlinni skladannya hromatinu regulyaciyi transkripciyi geniv vklyuchayuchi sami gistoni stabilnosti genomu i replikaciyi DNK tomu bud yaku z cih funkcij mozhna optimizuvati za dopomogoyu trohi bilshoyi kilkosti H3K56Ac shob spriyati dovgolittyu Na vidminu vid znizhenih rivniv H3K56Ac pid chas starinnya rivni H4K16Ac pidvishuyutsya pid chas replikativnogo starinnya drizhdzhiv Pidvishenij riven H4K16Ac v starih drizhdzhovih klitinah poyasnyuyetsya progresuyuchim znizhennyam rivniv vidpovidnoyi HDAC Sir2 pid chas starinnya Nadlishkova ekspresiya Sir2 zbilshuye trivalist zhittya Vidpovidno do cogo deleciya SAS2 yakij koduye HAT acetilaza gistoniv yaka acetilyuye H4K16 zbilshuye trivalist zhittya Otzhe zbilshennya H4K16Ac yake vidbuvayetsya pid chas starinnya provokuye starinnya todi yak manipulyaciyi sho znizhuyut riven H4K16Ac zbilshuyut trivalist zhittya Tendenciyi zmini rivniv metilyuvannya gistoniv pid chas starinnya takozh buli neshodavno retelno doslidzheni Znachni zmini pid chas starinnya buli pomicheni dlya mitok trimetilyuvannya na lizini 4 9 27 i 36 gistona H3 H3K4me3 H3K9me3 H3K27me3 i H3K36me3 vidpovidno v osnovnomu yak zmini v mitkah metilyuvannya sho vkazuyut na vtratu geterohromatichnoyi strukturi zi starinnyam Skrining RNK interferenciyi RNAi u C elegans viyaviv kilka gistonovih metiltransferaz vklyuchayuchi ASH 2 SET 2 i SET 9 i kilka demetilaz vklyuchayuchi UTX 1 yak potencijni chinniki sho vplivayut na starinnya Hocha globalna kartina metilyuvannya gistoniv riznitsya u riznih organizmiv imovirno cherez rizni mehanizmi regulyaciyi starinnya prote v cilomu tendenciya viyavlyaye zbilshennya poyavi aktivuyuchih mitok metilyuvannya gistoniv i zniknennya represivnih mitok pid chas starinnya Ce oznachaye vtratu kompaktnoyi arhitekturi hromatinu v stariyuchih klitinah Modifikaciyi DNKMetilyuvannya DNK Metilyuvannya DNK odna z najbilsh vivchenih i najbilsh oharakterizovanih epigenetichnih modifikacij pid chas starinnya Metilyuvannya DNK osoblivo vazhlivo pid chas rozvitku koli vono vikoristovuyetsya shob zaglushiti geni v tkaninah v yakih yih ekspresiya nikoli ne znadobitsya abo na stadiyah rozvitku na yakih voni bilshe ne mayut potrebi v ekspresiyi U molodih klitinah bilshist CpG v genomi mayut 5 metilcitozin CpG metilyuvannya vseredini promotoriv prizvodit do represiyi transkripciyi za rahunok utvorennya kompaktnih struktur hromatinu takih yak geterohromatin Starinnya ssavciv chastishe pov yazane z gipometilyuvannyam CpG osoblivo v povtoryuvanih poslidovnostyah DNK Globalne znizhennya metilyuvannya DNK pri starinni mozhe buti pov yazano z progresuyuchim znizhennyam rivnya DNK metiltransferazi DNMT1 Jmovirno ce chastkovo ye prichinoyu vtrati geterohromatinu pid chas starinnya Vtrata metilyuvannya CpG v povtoryuvanih poslidovnostyah pidvishit rizik podij retrotranspoziciyi i otzhe genomnoyi nestabilnosti pid chas starinnya Odniyeyu z problem sho zalishilisya pri analizi metilyuvannya DNK pid chas starinnya ye viznachennya prichinnih shlyahiv yaki spriyayut funkcionalnomu znizhennyu metilomu DNK pid chas starinnya Vikovi zmini v DNK metilomi nagaduyut zmini sho vidbuvayutsya pri raku Globalne gipometilyuvannya v povtoryuvanih regionah i sajt specifichne gipermetilyuvannya pevnih promotoriv takozh buli zareyestrovani pid chas raku sho vkazuye na potencijnij zv yazok mizh vikovimi zminami metilyuvannya DNK i pidvishenim rizikom raku yaki sposterigayutsya u litnih lyudej nkRNK ta starinnya nkRNK ostanni gravci v oblasti epigenetiki sho ochevidno vplivayut na vsi biologichni procesi praktichno u vsih organizmah Poyava i shiroke vikoristannya glibokogo sekvenuvannya nadalo ob yektivne rozuminnya genomu eukariot vklyuchayuchi isnuvannya i funkcionalnu rol nkRNK Na sogodni shiroko viznano sho priblizno vid 60 do 90 genomu lyudini transkribuyetsya z deyakoyu variabelnistyu sho pov yazano z nkRNK Do nedavnogo chasu bilshist doslidzhen bulo zoseredzheno na korotkih ncRNAs ale teper staye ochevidnim funkcionalne znachennya dovgih ncRNAs lncRNAs Hocha bilshist funkcij nkRNK ye epigenetichnimi tobto nkRNK mayut znachnij vpliv na modulyaciyu ekspresiyi geniv i upakovku hromatinu povnij nabir biologichnih funkcij nkRNK she nalezhit zrozumiti Porushennya funkciyi nkRNK pov yazano z chislennimi zahvoryuvannyami takimi yak rak nejrodegenerativni rozladi sercevo sudinni rozladi i v tomu chisli starinnya Immunologichni biomarkeri starinnyaInshimi perspektivnimi biologichnimi markerami starinnya ye klitini imunitetu limfociti Doslidzhennya na mishah odnogo viku pokazali sho isnuye korelyaciya mizh rivnyami pevnih limfocitiv ta trivalistyu podalshogo zhittya tak mishi sho demonstruvali vidnosno nizki rivni CD4 ta CD8 klitin pam yati i CD4 klitini iz nayavnim P glikoproteyinom vodnochas mayuchi vidnosno visoki pokazniki nayivnih CD4 klitin zhili u serednomu dovshe nizh mishi iz inshim rozpodilom Gipoteza sho poyasnyuye ce bazuyetsya na tverdzhenni sho mishi stariyut iz riznoyu shvidkistyu i vidpovidni zmini v rivnyah limfocitiv ye pokaznikom yih biologichnogo viku oskilki mishi sho shvidshe pomirali demonstruvali takozh bilsh shvidkij proyav pov yazanih iz vikom zmin u subpopulyaciyah limfocitiv Inshe doslidzhennya prodemonstruvalo suttyevu korelyaciyu mizh koncentraciyeyu postarilih CD8 klitin ta shilnistyu do giperglikemiyi i yak naslidok diabetu 2 tipu Ce poyasnyuyetsya infiltraciyeyu vishenazvanih klitin imunitetu u zhirovi tkanini ta yak naslidok stvoryuye v tkanini prozapalnij profil Podalshi doslidzhennya u comu napryamku dozvolyat zavchasno peredbachati shilnist paciyentiv do diabetu 2 tipu Pidvisheni rivni citotoksichnih CD4 klitin yaki zazvichaj vikonuyut helperni funkciyi mozhut buti peredvisnikami dovgogo terminu zhittya yak pokazalo doslidzhennya skladu krovi grupi superdovgozhiteliv Taki lyudi zazvichaj mayut garne zdorov ya sho mozhe buti pov yazane iz pidvishenim imunitetom yakij dovgo zalishayetsya aktivnim zadlya borotbi z infekciyami ta puhlinami Zastosuvannya biomarkeriv starinnyaPodalshe doslidzhennya i zastosuvannya biomarkeriv maye sens ne lishe z metoyu viznachennya biologichnogo viku osobi a j dlya poperedzhennya hvorob sho pov yazani iz vikom ta rozrobki vidpovidnih metodik likuvannya na uperedzhennya Ce dozvolit zgodom perejti do doslidzhen sho napravleni na podalshe podovzhennya zhittya ta pokrashennya jogo yakosti Inshe zastosuvannya statistichne dozvolit nabagato tochnishe nizh mi ce mozhemo zaraz viznachati vpliv na trivalist zhittya riznomanitnih faktoriv takih yak klimat zajnyattya sportom zlovzhivannya alkogolem palinnya prijom likiv tosho Div takozhStarinnya Omolodzhennya Mehanizmi starinnya GerontologiyaPrimitkiBaker G T Sprott R L 1988 Experimental Gerontology 23 4 5 223 239 doi 10 1016 0531 5565 88 90025 3 ISSN 0531 5565 PMID 3058488 Arhiv originalu za 16 lipnya 2020 Procitovano 20 grudnya 2020 Xia Xian Chen Weiyang McDermott Joseph Han Jing Dong Jackie 2017 F1000Research 6 860 doi 10 12688 f1000research 10692 1 ISSN 2046 1402 PMC 5473407 PMID 28663789 Arhiv originalu za 20 sichnya 2022 Procitovano 20 grudnya 2020 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Lopez Otin Carlos Blasco Maria A Partridge Linda Serrano Manuel Kroemer Guido 2013 06 The Hallmarks of Aging Cell T 153 6 s 1194 1217 doi 10 1016 j cell 2013 05 039 ISSN 0092 8674 PMC 3836174 PMID 23746838 Procitovano 30 travnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Lopez Otin Carlos Blasco Maria A Partridge Linda Serrano Manuel Kroemer Guido 2023 01 Hallmarks of aging An expanding universe Cell T 186 2 s 243 278 doi 10 1016 j cell 2022 11 001 ISSN 0092 8674 Procitovano 30 travnya 2023 web archive org 26 kvitnya 2012 Arhiv originalu za 26 kvitnya 2012 Procitovano 19 grudnya 2020 Ageing Research Reviews angl 60 101050 1 lipnya 2020 doi 10 1016 j arr 2020 101050 ISSN 1568 1637 Arhiv originalu za 22 grudnya 2020 Procitovano 20 grudnya 2020 Palmer Raymond D 2022 06 Aging clocks amp mortality timers methylation glycomic telomeric and more A window to measuring biological age AGING MEDICINE angl T 5 2 s 120 125 doi 10 1002 agm2 12197 ISSN 2475 0360 PMC 9245174 PMID 35783114 Procitovano 30 travnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Belsky Daniel W Caspi Avshalom Corcoran David L Sugden Karen Poulton Richie Arseneault Louise Baccarelli Andrea Chamarti Kartik Gao Xu 14 sichnya 2022 Deelen Joris red DunedinPACE a DNA methylation biomarker of the pace of aging eLife T 11 s e73420 doi 10 7554 eLife 73420 ISSN 2050 084X Procitovano 30 travnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Oblak Lara van der Zaag Jeroen Higgins Chen Albert T Levine Morgan E Boks Marco P 1 serpnya 2021 A systematic review of biological social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration Ageing Research Reviews angl T 69 s 101348 doi 10 1016 j arr 2021 101348 ISSN 1568 1637 Procitovano 30 travnya 2023 Kuzub N Smialkovska V Momot V Moseiko V Lushchak O Koliada A 2022 Evaluation of Epigenetic Age Based on DNA Methylation Analysis of Several CpG Sites in Ukrainian Population Frontiers in Genetics T 12 doi 10 3389 fgene 2021 772298 ISSN 1664 8021 PMC 8770732 PMID 35069680 Procitovano 30 travnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya Nwanaji Enwerem Jamaji C Mair William B 2022 06 Redefining age based screening and diagnostic guidelines an opportunity for biological aging clocks in clinical medicine The Lancet Healthy Longevity T 3 6 s e376 e377 doi 10 1016 s2666 7568 22 00114 3 ISSN 2666 7568 PMC 9415968 PMID 36034882 Procitovano 30 travnya 2023 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite news title Shablon Cite news cite news a Obslugovuvannya CS1 Storinki z PMC z inshim formatom posilannya Pal Sangita Tyler Jessica K 07 2016 Science Advances 2 7 e1600584 doi 10 1126 sciadv 1600584 ISSN 2375 2548 PMC 4966880 PMID 27482540 Arhiv originalu za 3 veresnya 2020 Procitovano 20 grudnya 2020 Tsurumi Amy Li Willis 1 lipnya 2012 Epigenetics 7 7 680 688 doi 10 4161 epi 20540 ISSN 1559 2294 PMC 3414389 PMID 22647267 Arhiv originalu za 26 kvitnya 2022 Procitovano 20 grudnya 2020 Miller Richard A 2001 4 The Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical Sciences T 56 4 s B180 B186 doi 10 1093 gerona 56 4 B180 ISSN 1079 5006 PMC 7537444 PMID 11283189 Arhiv originalu za 30 travnya 2022 Procitovano 19 grudnya 2020 Lee Yong Ho Kim So Ra Han Dai Hoon Yu Hee Tae Han Yoon Dae Kim Jin Hee Kim Soo Hyun Lee Chan Joo Min Byoung Hoon 01 2019 Diabetes T 68 1 s 156 162 doi 10 2337 db17 1218 ISSN 1939 327X PMID 30389747 Arhiv originalu za 23 listopada 2021 Procitovano 19 grudnya 2020 Hashimoto Kosuke Kouno Tsukasa Ikawa Tomokatsu Hayatsu Norihito Miyajima Yurina Yabukami Haruka Terooatea Tommy Sasaki Takashi Suzuki Takahiro 26 listopada 2019 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America T 116 48 s 24242 24251 doi 10 1073 pnas 1907883116 ISSN 0027 8424 PMC 6883788 PMID 31719197 Arhiv originalu za 3 bereznya 2022 Procitovano 19 grudnya 2020

Дата публікації:
Топ