Протипухлинна аутовакцина (ПАВ) — перша вітчизняна протипухлинна вакцина, метод з модифікації . Використовується як засіб біотерапії (імунотерапії) раку. ПАВ готується із власного пухлинного матеріалу хворого та продуктів мікробного синтезу Bacillus subtilis B-7025. Аутовакцина містить практично всі антигени, які експресуються пухлиною на момент операції.
Метою використання ПАВ є підвищення тривалості і якості життя хворого на рак в результаті індивідуальної індукції довготривалої імунної реакції.
Історія відкриття
Ідея розробки протипухлинного засобу на основі власних пухлинних клітин та речовин мікробного синтезу належить вітчизняному вченому, мікробіологу, експериментальному онкологу Затулі Дмитру Григоровичу (1923—1987 рр.). Ефективність аутовакцини, в першу чергу, пов'язана з ад'ювантом, який підсилює імунну відповідь організму. Сучасній ПАВ передує більш ніж 40 років експериментальних, доклінічних і клінічних досліджень.
У 1950-х роках Затула Д. Г., разом зі своїми колегами по лабораторії біотерапії раку Київського науково-дослідного інституту епідеміології, мікробіології і паразитології МОЗ УРСР досліджував вплив картопляної та сінної паличок на ріст ракових клітин. У ході цих досліджень було з'ясовано, що речовини мікробного синтезу мають згубний вплив на пухлинні клітини, проте і на нормальні клітини теж.
У 1960-х роках був відкритий штам бактерій Bacillus megaterium H, які виділяли специфічні речовини, що прискорювали ріст пухлин у експериментальних тварин. Тим самим було закладено основу для нової в науці проблеми — наявність спільних антигенів у мікроорганізмів і тканин злоякісних пухлин. Було встановлено, що клітинні стінки бактерій мають антигенні детермінанти, подібні до таких в клітинах пухлин та здатні індукувати протипухлинні імунні реакції. В подальших дослідженнях за допомогою штаму Bacillus megaterium Н була виділена культура-антагоніст даних бактерій — Bacillus mesentericus АВ-56. Дослідження показали, що цей мікроорганізм мав властивості протипухлинного антибіотика. В 1962—1968 роках були проведені експериментальні дослідження протипухлинного препарату на основі цього мікроорганізму: досліджено режими культивування Bacillus mesentericus АВ-56, живильні середовища, які б забезпечували максимальний вихід активної речовини, способи її очищення та зберігання.
Сучасна аутологічна вакцина, яка містить продукт мікробного синтезу Bacillus subtilis B-7025, була розроблена учнем Затули Д. Г. - Григорієм Платоновичем Потебнею в Інституті проблем онкології АН УРСР (нині — Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології імені Р. Є. Кавецького НАН України) , де і було проведено її експериментальні й доклінічні дослідження. Клінічна апробація ПАВ проведена відділеннях ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України, 2-ому нейрохірургічному відділенні КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І. І. Мечникова», Миколаївській міській лікарні № 3 та Російському онкологічному науковому центрі АМН РФ (м. Москва).
У 2003 році Державна служба лікарських препаратів і засобів медичного призначення МОЗ України признала, що ПАВ відповідає вітчизняним і міжнародним стандартам безпеки і дозволила для широкого клінічного застосування в Україні. Видано сертифікат про державну реєстрацію медичного імунобіологічного препарату «Протипухлинна аутовакцина» (№ 411/03-300 200000 від 09.12.2003 р).
У 2006 році створено «Біотехнологічний центр», який займається виготовленням протипухлинних вакцин. Розроблено технологічний промисловий регламент (ТПР № 64-37046921-001-05 від 21.02.2006 р., протокол № 8 на виробництво протипухлинної аутовакцини, затверджений Державною службою лікарських засобів і виробів медичного призначення МОЗ України).
Із 2010 року впровадженням в клінічну практику (консультації і логістика) ПАВ займається «Біотехнологічний Центр Нановакс Технолоджис».
Клінічні дослідження
Ефективність протипухлинної дії ПАВ досліджували у хворих з раком шлунка, раком ободової кишки, раком прямої кишки, раком молочної залози, раком легені, раком нирки та у хворих зі злоякісним пухлинами головного мозку. Загалом у клінічних дослідженнях взяли участь 2027 хворих.
Рак шлунка
Ефективність протиракових вакцин, виготовлених з аутологічних пухлинних клітин та продуктів синтезу B. subtilis B-7025 вивчено на дослідній групі хворих (139 осіб) з резектабельним раком шлунка ІІ-IV стадії захворювання (Т1-4 N0-2 М0-1) віком від 30 до 75 років після радикальної операції, яким вводили вакцину. В контрольній групі (70 осіб) хворим на рак шлунка проведено лише радикальну операцію. За основними факторами клінічного прогнозу групи були однорідними.
У більшості хворих на початку лікування фіксували імунодефіцит різного ступеня, який посилювався після операції. Через місяць після вакцинації ПАВ вміст IgG збільшувався, а вміст IgM та IgA — знижувався, що свідчить про припинення дії антигенного подразника, а також корегуючу дію вакцини. Також внаслідок дії вакцини відбувалася активація клітинної ланки імунітету хворих: зростала кількість клітин, які забезпечують неспецифічний імунітет (), кількість Т-лімфоцитів нормалізувалася, в тому числі і їх субпопуляції — , CD4, CD8. Нормалізувалася продукція гама-інтерферону мононуклеарами (29,8 МЕ проти 18,4 МЕ до операції, при нормі 32,0 МЕ). Всі ці дані в цілому характеризують відновлення здатності організму реагувати на антигенний подразник.
Аналіз загальної 3-річної виживаності хворих на рак шлунка показав, що застосування аутовакцини підвищує цей показник в 1,7 рази (71,9±3,8 і 42,9±5,9 % відповідно в основній та контрольній групах, р<0,05). Зареєстровано статистично достовірні відмінності між групами при Т4 (57,7±9,7 % і 16,0±9,5 %); N1-3 (54,3±6,5 % і 23,1±6,7 %); ендофітному і змішаному типах росту пухлини (72,4±5,9 % і 38,7±8,7 %); субтотальній резекції шлунка (74,6±5,3 % і 38,8±8,1 %). В цілому, найбільший ефект від застосування ПАВ спостерігали при пухлинах, які відповідають показнику Т3 з ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (Т1-3 N1-2 M0).
Колоректальний рак
Ефективність застосування ПАВ вивчали у 220 хворих на рак ободової кишки і 512 — на рак прямої кишки після радикального оперативного втручання. Вакцинотерапію в післяопераційному періоді проведено 57 хворим на рак ободової кишки і 132 — на рак прямої кишки, іншим пацієнтам проводили лише радикальну операцію.
Результати застосування ПАВ при комбінованому лікуванні пацієнтів з колоректальним раком показали підвищення показників 5-річної виживаності хворих. При стадії пухлинного процесу Т3−4N0-М0 у вакцинованих пацієнтів з аденокарциномою ободової кишки, в порівнянні з хворими, яким проведено тільки оперативне лікування, загальна виживаність складає, відповідно, 88,37 % і 74,44 %, а безрецидивна 79,67 % і 63,91 % (p<0,05). При метастазах в регіональні лімфатичні вузли (Т3-4N0М0) загальна виживаність збільшувалася на 28,6 %. У хворих на рак прямої кишки показники загальної виживаності збільшувалися на 15,0 % (p<0,05), безрецидивної — на 15,3 % (p<0,05).
Як і у випадку дослідження протипухлинної дії ПАВ щодо раку шлунка, аутовакцинотерапія хворих на колоректальний рак сприяла нормалізації показників клітинного і гуморального імунітету, зокрема популяції Т-активованих (CD3+ DR+), В-активованих лімфоцитів (CD3-DR+); Т-хелперів (CD4), В-лімфоцитів (CD19), вмісту α-інтерферону.
Рак молочної залози
Дослідження протипухлинної дії ПАВ проведено на 509 хворих на рак молочної залози на ІІА, ІІБ та ІІІБ стадії захворювання. Хворих після радикальної операції було поділено на дві групи: в першій отримували ПАВ (n=245), в другій — ад'ювантну хіміотерапію (n=261) за стандартною схемою.
У групі пацієнток, які проходили аутовакцинотерапію виявлено зменшення випадків мієлосупрессії, посилення функціональної активності лімфоцитів та загальне покращення імунологічних показників: стимуляція формування Т-клітинного імунітету, нормалізація співвідношення Т-хелперів та , підвищення рівня , зниження блокуючих факторів в сироватці крові.
Аналіз результатів 5-річної виживаності хворих на рак молочної залози показали, що застосування ПАВ збільшує виживаність хворих на 17 %, поліпшує якість життя пацієнток. Ці результати свідчать про те, що використання ПАВ в ад'ювантному режимі не менш ефективне, ніж лікування поліхіміотерапією (доксорубіцином, метатрексатом, флуорурацилом, циклофосфамідом)
Рак легені
У клінічному дослідженні ефективності протипухлинної дії ПАВ брали участь 434 хворих на рак легені на IIIA стадії захворювання. Пацієнти були розподілені на дві групи: 52 особи, яким було проведено радикальну операцію та застосування ПАВ; контрольну групу склали 382 хворих, яким провели лише оперативне втручання. У 37,04 % хворих виявлені метастази в лімфатичних вузлах.
У процесі лікування визначали імунологічні показники: кількість Т-лімфоцитів — до операції 20,7±2,4 %, а після вакцинації 38,9±1,9 % (норма 40,4±2,1 %). Проліферативна активність лімфоїдних клітин з фітогемаглютиніном — до операції 43,1±2,5 %, а після вакцинації — 65,5±4,3 % (норма 70,1±3,65 %). Рівень імуноглобулінів в сироватці крові: IgA до операції — 2,6±0,05 мг/л, а після вакцинації –1,7±0,2 мг/л, (норма — 1,58±0,08 мг/л); IgM до операції — 1,2±0,07 мг/л, після вакцинації — 0,92±0,03 мг/л, (норма-0,85±0,06 мг/л).
Показники загальної 5-річної виживаності у вакцинованих хворих перевищували відповідні показники в контрольній групі. Так, медіана виживаності хворих на рак легені з ІІІА стадією захворювання при введенні ПАВ збільшувалася в 3 рази (37,9±2,7 і 12,7±1,3 міс, р<0,05), а показник 5-річної загальної виживаності зростала на 30,0 % (39,81 % і 10,61 %, (р<0,05). Виживаність хворих при введенні ПАВ збільшувалася як при плоскоклітинному, так і неплоскоклітинному раку легені.
Таким чином, комплексне лікування хворих на рак легені з ІІІА стадією захворювання при застосуванні ПАВ підвищувало виживаність, нормалізувало імунологічні показники та покращувало якість життя пацієнтів.
Рак нирки
Протипухлинну дію ПАВ досліджували в післяопераційному періоді у 28 хворих на рак нирки III-IV стадій. Показники 1-річної та 3-річної виживаності у цій групі хворих порівнювали з такими, які в післяопераційному періоді проходили інші методи терапії: променеву, імунохіміотерапію, екстракорпоральну детоксикацію та виключно симптоматичну терапію.
Аналіз даних, отриманих після клінічних досліджень виявили, що використання ПАВ у післяопераційний період покращує віддалені результати та підвищує якість життя хворих. Було встановлено, що летальність хворих з місцевопоширеними та метастатичними формами раку нирки впродовж першого року після оперативного втручання та проходження лікування є найбільшою. Смертність у групах пацієнтів, які одержували променеву терапію становила 26,1±8,6 %, і 29,4±6,3 % — у групі хворих, які отримували симптоматичну терапію. Використання ПАВ підвищувало річну виживаність пацієнтів з раком нирки в середньому на 30 % (р<0,05): летальність серед вакцинованих хворих становила 7,1±4,8 %.
Віддалені результати 3-річної виживаності показали достовірну різницю серед вакцинованих пацієнтів і тих, хто проходив класичну терапію. Показник загальної 3-річної виживаності у хворих, які отримували ПАВ складав 93±4,8 %, у хворих, яким в післяопераційному періоді проводили екстракорпоральну детоксикацію — 66,7±11,1 %, променеву або симптоматичну терапію — 62,7±6,7 % та імунохіміотерапію — 76,5±5,9 %
Злоякісні пухлини головного мозку
Дослідження протипухлинного впливу ПАВ стосовно злоякісних пухлин головного мозку (ЗПГМ) проводили на 185 хворих. Після хірургічного втручання пацієнтів було поділено на дві групи: контрольна група (140 осіб) отримувала лікування традиційними методами та дослідна група (45 осіб) проходила курс аутовакцинотерапії.
Результати клінічних досліджень показали, що проведення вакцинотерапії хворим із ЗПГМ підвищують загальну виживаність хворих. При цьому середня тривалість життя пацієнтів, які проходили курс аутовакцинотерапії становила 16,67±1,72 міс., в той час як традиційні методи лікування забезпечували середнє життя таким хворим в 6,36±0,23 міс. (p<0,001).
Поряд із застосуванням ПАВ у хворих на ЗПГМ нормалізувалися імунологічні показники: достовірно збільшувався вміст лейкоцитів, лімфоцитів (Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій), натуральних кіллерних клітин; нормалізувалося співвідношення CD4+/CD8+; покращувався функціональний стан нейтрофільних лейкоцитів. У вакцинованих пацієнтів був практично відсутній дефіцит Т-лімфоцитів, нормалізувалася концентрація імуноглобулінів та одночасно знижувався рівень циркулюючих імунних комплексів
Стратегія протипухлинної вакцинації
Вакцини в онкології — це біологічні препарати для активної імунопрофілактики та імунотерапії злоякісних новоутворень, що містять пухлинні антигени, на введення яких імунна система відповідає каскадом реакцій і призводить до цілеспрямованого лізису пухлинних клітин.
Основну стратегію конструювання протипухлинних вакцин можна розглядати як виявлення мішеней імунної відповіді (специфічних пухлинних антигенів), створення імуногенних форм і умов для розпізнавання таких антигенів, а також індукцію проліферації і підвищення активності сенсибілізованих імунокомпетентних клітин. Теоретично протиракова вакцинотерапія є нетоксичною, здатною індукувати специфічну імунну відповідь як проти первинної пухлини, так і проти метастазів.
Найбільш відповідальний етап створення протипухлинної вакцини полягає у підборі антигенів, які здатні стимулювати протипухлинні імунні реакції. Не зважаючи на суттєвий прогрес у сфері пухлино-асоційованих антигенів, використання їх для конструювання протипухлинних вакцин пов'язане з деякими труднощами. Значна кількість пухлино-асоційованих антигенів є слабкими антигенами, вони виявляються на певних етапах диференціювання нормальних клітин в пренатальному та постнатальному онтогенезі, тому до більшості з цих антигенів організм толерантний. Труднощі також пов'язані зі способами індукції специфічної імунної реакції на пухлинну клітину, особливо враховуючи варіабельність біологічних властивостей пухлини (наявність клонів з різним потенціалом росту і ступенем диференціювання), що часто супроводжується зміною експресії пухлино-асоційованих антигенів на кожному етапі пухлинного процесу.
На сьогодні відомо більш ніж 100 білків, які є кандидатами для створення на їх основі пухлинної вакцини, їх кількість невпинно зростає. Досягнення молекулярної біології та генної інженерії дали можливість отримувати високоочищені пухлино-асоційовані антигени у препаративних кількостях, що змовило новий поштовх у розвитку конструювання пухлинних вакцин. Протипухлинні вакцини для широкого клінічного застосування в ідеальному випадку повинні бути безпечними, ефективними проти широкого спектру пухлин одного гістологічного типу, досить діючими, щоб можна було обмежитися невеликою кількістю імунізацій, мати стабільні властивості, давати відтворювані результати, бути простими у використанні.
Показано, що пухлино-асоційовані антигени можуть бути пов'язані з цілими або лізованими пухлинними клітинами та можуть бути отримані в частково або повністю очищеному вигляді, тому протипухлинні вакцини можна поділити на дві основні групи:
- Вакцини, які базуються на основі цілих або лізованих аутологічних або алогенних пухлинних клітин, модифікованих різними способами in vitro або in vivo. До цієї групи вакцин належить ПАВ.
- Вакцини, які базуються на основі генетично ідентифікованих пухлинних антигенів. Це рекомбінантні або синтетичні вакцини на основі пептидів, білків теплового шоку, ДНК-вакцини (плазміди), рекомбінантні віруси та бактерії.
Механізм дії
ПАВ стимулює активність механізмів протипухлинного імунітету: підвищується активність , специфічних Т-лімфоцитів, збільшується рівень комплементзалежних цитотоксичних антитіл, відмічається загальна активізація імунної системи;— підвищення проліферативного індекса центральних (тимус) і периферичних (лімфовузли, селезінка) органів імунітету, що вказує на залучення в імунний процес мононуклеарних фагоцитів (дендритних клітин) з наступною стимуляцією лімфоїдної тканини.
Показання до застосування
Вакцина рекомендована без вікових обмежень пацієнтам з онкологічними захворюваннями І-ІІІ стадій після оперативного вилучення пухлини. ПАВ застосовується як самостійний відновлювальний засіб імунітету, так і для імунологічної корекції після хіміо- і променевої терапії.
Вакцина здійснює протипухлинний ефект, покращує витривалість жорстких курсів хіміо- і променевої терапії, запобігає розвитку цитопенічних станів. Показана при функціональних імунодефіцитах, пригніченні фагоцитарної та цитолітичної функції клітин-ефекторів протипухлинного імунітету.
Побічна дія
Підвищення температури тіла до 37,5-37,8 °С Біль в місці ін‘єкції. Алергічних реакцій не виявлено.
Протипоказання
Термінальні неоперабельні стадії пухлинної хвороби, флебіти, виражені форми лейко- і лімфопенії.
Примітки
- Потебня, Григорій Платонович. Розробка та підвищення ефективності протипухлинних аутовакцин, виготовлених на основі продуктів синтезу B.subtilis: автореф. дисертації д-ра мед. наук: 14.01.07 / Григорий Платонович Потебня . — Київ: Б.в., 2003 . — 39 с. — На укр. яз. ББК Р266.91
- Кривенко В. В., Потебня Г. П., Лисовенко Г. С., Сядро Т. А. Нетрадиционные методы диагностики и терапии. — Киев: Наукова думка, 1990. — 344с. : ил. — .
- Ялкут С. И., Потебня Г. П. Биотерапия опухолей. — Киев: Книга-плюс. 2010. — 472 с. УДК 616—006
- Архівована копія. Архів оригіналу за 26 червня 2020. Процитовано 24 червня 2020.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title () - Патент на винахід України МПК7 А61Л35/12, 35/74. Спосіб одержання протипухлинної вакцини / Потебня Г. П., Лісовенко Г. С., Черемшенко Н. Л., Танасієнко О. А., Чехун В. Ф.- № 2001064153 –Заявл. 15.06.2001.- Опубл. 20.11.2003.- Бюл. № 9
- Архівована копія. Архів оригіналу за 30 червня 2020. Процитовано 30 червня 2020.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title () - Архівована копія. Архів оригіналу за 30 червня 2020. Процитовано 30 червня 2020.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title () - Застосування протипухлинної аутовакцини в комплексному лікуванні онкологічних хворих: методичні рекомендації / уклад. В. Ф. Чехун, І. Б. Щепотін, Г. П. Потебня, Г. С. Лісовенко, І. І. Бойко.- Київ, 2008.-23 с.
- Патент на винахід України МПК7 А61Л35/74. Спосіб специфічної імунотерапії аутовакциною хворих на рак шлунка / Потебня Г. П., Кірсенко О. В., Черемшенко Н. Л., Чехун В. Ф..- № 2003021473.- Заявл. 19.02.2003. Опубл. 15.07.2005.- Бюл. № 7
- Патент на винахід України МПК7 А61К39/07. Спосіб комплексного лікування хворих на колоректальний рак із застосуванням аутовакцинотерапії / Потебня Г. П., Кикоть В. О., Колесник О. О., Лісовенко Г. С., Кикоть В. В., Черемшенко Н. Л., Чехун В. Ф.-№ 2002075489.- Заявл.04.07.2002.- Опубл. 16.05.2005.- Бюл. № 5
- Патент на винахід України МПК7 А61К35/74. Спосіб комплексного лікування раку молочної залози із використанням аутовакцинотерапії /Потебня Г. П., Татурінов В. І., Лісовенко Г. С., Скляр С. Ю., Шпильова С. І., Черемшенко Н. Л., Кохановська Л. М., Чехун В. Ф.- № 2002010695.- Заявл. 28.01.2002.- Опубл. 15.12.2004.- Бюл.№ 12.
- Патент на винахід України МПК7 А61К35/74. Спосіб імунотерапії аутовакциною хворих на рак легені / Потебня Г. П., Смолянка І. І., Лісовенко Г. С.. Кохановська Л. М.,Черемшенко Н. Л., Чехун В. Ф.- № 2002032131
- Протипухлинна аутовакцина в комплексній терапії хворих на рак нирки: Інформаційний лист / Г. П. Потебня, М. В. Терзійський, Г. С. Лісовенко, І. І. Бойко, В.Ф Чехун. — К., 2011. — № 37. — 4 с.
- Патент України на корисну модель № 49782. Спосіб лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку / Потебня Г. П., Танасієнко О. А., Бомбін А. В., Лісовенко Г. С., КоханівськаЛ. М., Чехун В. Ф. Опубл. 11.05.2010. Бюл. № 9.
- Використання протипухлинної аутовакцини в комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку: методичні рекомендації / уклад. П. Г. Потебня, А. В. Бомбін, Г. С. Лісовенко, І. І. Бойко.- Київ 2011.- 19 с.
- Противоопухолевые вакцины: перспективы применения в клинической онкологии / Потебня Г. П., Лисовенко Г. С., Савцова З. Д., Чорный В. А. и др. // Онкология.- 2004.-Т.6, № 3.- С. 167—174
Посилання
- Біотехнологічний Центр Нановакс Технолоджис [Архівовано 30 червня 2020 у Wayback Machine.]
- Національна Академія Наук України — Про Протипухлинну аутовакцину [Архівовано 2 липня 2020 у Wayback Machine.]
- Аутовакцина подовжує життя онкохворим[недоступне посилання]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Nemaye perevirenih versij ciyeyi storinki jmovirno yiyi she ne pereviryali na vidpovidnist pravilam proektu Protipuhlinna autovakcina PAV persha vitchiznyana protipuhlinna vakcina metod z modifikaciyi puhlino asocijovanih antigeniv Vikoristovuyetsya yak zasib bioterapiyi imunoterapiyi raku PAV gotuyetsya iz vlasnogo puhlinnogo materialu hvorogo ta produktiv mikrobnogo sintezu Bacillus subtilis B 7025 Autovakcina mistit praktichno vsi antigeni yaki ekspresuyutsya puhlinoyu na moment operaciyi Metoyu vikoristannya PAV ye pidvishennya trivalosti i yakosti zhittya hvorogo na rak v rezultati individualnoyi indukciyi dovgotrivaloyi imunnoyi reakciyi 1 2 3 Zmist 1 Istoriya vidkrittya 2 Klinichni doslidzhennya 2 1 Rak shlunka 2 2 Kolorektalnij rak 2 3 Rak molochnoyi zalozi 2 4 Rak legeni 2 5 Rak nirki 2 6 Zloyakisni puhlini golovnogo mozku 3 Strategiya protipuhlinnoyi vakcinaciyi 4 Mehanizm diyi 5 Pokazannya do zastosuvannya 6 Pobichna diya 7 Protipokazannya 8 Primitki 9 PosilannyaIstoriya vidkrittyared Ideya rozrobki protipuhlinnogo zasobu na osnovi vlasnih puhlinnih klitin ta rechovin mikrobnogo sintezu nalezhit vitchiznyanomu vchenomu mikrobiologu eksperimentalnomu onkologu Zatuli Dmitru Grigorovichu 1923 1987 rr 4 Efektivnist autovakcini v pershu chergu pov yazana z ad yuvantom yakij pidsilyuye imunnu vidpovid organizmu Suchasnij PAV pereduye bilsh nizh 40 rokiv eksperimentalnih doklinichnih i klinichnih doslidzhen U 1950 h rokah Zatula D G razom zi svoyimi kolegami po laboratoriyi bioterapiyi raku Kiyivskogo naukovo doslidnogo institutu epidemiologiyi mikrobiologiyi i parazitologiyi MOZ URSR doslidzhuvav vpliv kartoplyanoyi ta sinnoyi palichok na rist rakovih klitin U hodi cih doslidzhen bulo z yasovano sho rechovini mikrobnogo sintezu mayut zgubnij vpliv na puhlinni klitini prote i na normalni klitini tezh U 1960 h rokah buv vidkritij shtam bakterij Bacillus megaterium H yaki vidilyali specifichni rechovini sho priskoryuvali rist puhlin u eksperimentalnih tvarin Tim samim bulo zakladeno osnovu dlya novoyi v nauci problemi nayavnist spilnih antigeniv u mikroorganizmiv i tkanin zloyakisnih puhlin Bulo vstanovleno sho klitinni stinki bakterij mayut antigenni determinanti podibni do takih v klitinah puhlin ta zdatni indukuvati protipuhlinni imunni reakciyi V podalshih doslidzhennyah za dopomogoyu shtamu Bacillus megaterium N bula vidilena kultura antagonist danih bakterij Bacillus mesentericus AV 56 Doslidzhennya pokazali sho cej mikroorganizm mav vlastivosti protipuhlinnogo antibiotika V 1962 1968 rokah buli provedeni eksperimentalni doslidzhennya protipuhlinnogo preparatu na osnovi cogo mikroorganizmu doslidzheno rezhimi kultivuvannya Bacillus mesentericus AV 56 zhivilni seredovisha yaki b zabezpechuvali maksimalnij vihid aktivnoyi rechovini sposobi yiyi ochishennya ta zberigannya Suchasna autologichna vakcina yaka mistit produkt mikrobnogo sintezu Bacillus subtilis B 7025 bula rozroblena uchnem Zatuli D G Grigoriyem Platonovichem Potebneyu 1 v Instituti problem onkologiyi AN URSR nini Institut eksperimentalnoyi patologiyi onkologiyi i radiobiologiyi imeni R Ye Kaveckogo NAN Ukrayini de i bulo provedeno yiyi eksperimentalni j doklinichni doslidzhennya Klinichna aprobaciya PAV provedena viddilennyah DU Nacionalnij institut raku MOZ Ukrayini 2 omu nejrohirurgichnomu viddilenni KZ Dnipropetrovska oblasna klinichna likarnya im I I Mechnikova Mikolayivskij miskij likarni 3 ta Rosijskomu onkologichnomu naukovomu centri AMN RF m Moskva 5 U 2003 roci Derzhavna sluzhba likarskih preparativ i zasobiv medichnogo priznachennya MOZ Ukrayini priznala sho PAV vidpovidaye vitchiznyanim i mizhnarodnim standartam bezpeki i dozvolila dlya shirokogo klinichnogo zastosuvannya v Ukrayini Vidano sertifikat pro derzhavnu reyestraciyu medichnogo imunobiologichnogo preparatu Protipuhlinna autovakcina 411 03 300 200000 vid 09 12 2003 r 6 U 2006 roci stvoreno Biotehnologichnij centr yakij zajmayetsya vigotovlennyam protipuhlinnih vakcin Rozrobleno tehnologichnij promislovij reglament TPR 64 37046921 001 05 vid 21 02 2006 r protokol 8 na virobnictvo protipuhlinnoyi autovakcini zatverdzhenij Derzhavnoyu sluzhboyu likarskih zasobiv i virobiv medichnogo priznachennya MOZ Ukrayini 6 Iz 2010 roku vprovadzhennyam v klinichnu praktiku konsultaciyi i logistika PAV zajmayetsya Biotehnologichnij Centr Nanovaks Tehnolodzhis 7 Klinichni doslidzhennyared Efektivnist protipuhlinnoyi diyi PAV doslidzhuvali u hvorih z rakom shlunka rakom obodovoyi kishki rakom pryamoyi kishki rakom molochnoyi zalozi rakom legeni rakom nirki ta u hvorih zi zloyakisnim puhlinami golovnogo mozku Zagalom u klinichnih doslidzhennyah vzyali uchast 2027 hvorih 8 Rak shlunkared Efektivnist protirakovih vakcin vigotovlenih z autologichnih puhlinnih klitin ta produktiv sintezu B subtilis B 7025 vivcheno na doslidnij grupi hvorih 139 osib z rezektabelnim rakom shlunka II IV stadiyi zahvoryuvannya T1 4 N0 2 M0 1 vikom vid 30 do 75 rokiv pislya radikalnoyi operaciyi yakim vvodili vakcinu V kontrolnij grupi 70 osib hvorim na rak shlunka provedeno lishe radikalnu operaciyu Za osnovnimi faktorami klinichnogo prognozu grupi buli odnoridnimi U bilshosti hvorih na pochatku likuvannya fiksuvali imunodeficit riznogo stupenya yakij posilyuvavsya pislya operaciyi Cherez misyac pislya vakcinaciyi PAV vmist IgG zbilshuvavsya a vmist IgM ta IgA znizhuvavsya sho svidchit pro pripinennya diyi antigennogo podraznika a takozh koreguyuchu diyu vakcini Takozh vnaslidok diyi vakcini vidbuvalasya aktivaciya klitinnoyi lanki imunitetu hvorih zrostala kilkist klitin yaki zabezpechuyut nespecifichnij imunitet CD16 kilkist T limfocitiv normalizuvalasya v tomu chisli i yih subpopulyaciyi CD3 CD4 CD8 Normalizuvalasya produkciya gama interferonu mononuklearami 29 8 ME proti 18 4 ME do operaciyi pri normi 32 0 ME Vsi ci dani v cilomu harakterizuyut vidnovlennya zdatnosti organizmu reaguvati na antigennij podraznik Analiz zagalnoyi 3 richnoyi vizhivanosti hvorih na rak shlunka pokazav sho zastosuvannya autovakcini pidvishuye cej pokaznik v 1 7 razi 71 9 3 8 i 42 9 5 9 vidpovidno v osnovnij ta kontrolnij grupah r lt 0 05 Zareyestrovano statistichno dostovirni vidminnosti mizh grupami pri T4 57 7 9 7 i 16 0 9 5 N1 3 54 3 6 5 i 23 1 6 7 endofitnomu i zmishanomu tipah rostu puhlini 72 4 5 9 i 38 7 8 7 subtotalnij rezekciyi shlunka 74 6 5 3 i 38 8 8 1 V cilomu najbilshij efekt vid zastosuvannya PAV sposterigali pri puhlinah yaki vidpovidayut pokazniku T3 z urazhennyam regionarnih limfatichnih vuzliv T1 3 N1 2 M0 9 Kolorektalnij rakred Efektivnist zastosuvannya PAV vivchali u 220 hvorih na rak obodovoyi kishki i 512 na rak pryamoyi kishki pislya radikalnogo operativnogo vtruchannya Vakcinoterapiyu v pislyaoperacijnomu periodi provedeno 57 hvorim na rak obodovoyi kishki i 132 na rak pryamoyi kishki inshim paciyentam provodili lishe radikalnu operaciyu Rezultati zastosuvannya PAV pri kombinovanomu likuvanni paciyentiv z kolorektalnim rakom pokazali pidvishennya pokaznikiv 5 richnoyi vizhivanosti hvorih Pri stadiyi puhlinnogo procesu T3 4N0 M0 u vakcinovanih paciyentiv z adenokarcinomoyu obodovoyi kishki v porivnyanni z hvorimi yakim provedeno tilki operativne likuvannya zagalna vizhivanist skladaye vidpovidno 88 37 i 74 44 a bezrecidivna 79 67 i 63 91 p lt 0 05 Pri metastazah v regionalni limfatichni vuzli T3 4N0M0 zagalna vizhivanist zbilshuvalasya na 28 6 U hvorih na rak pryamoyi kishki pokazniki zagalnoyi vizhivanosti zbilshuvalisya na 15 0 p lt 0 05 bezrecidivnoyi na 15 3 p lt 0 05 Yak i u vipadku doslidzhennya protipuhlinnoyi diyi PAV shodo raku shlunka autovakcinoterapiya hvorih na kolorektalnij rak spriyala normalizaciyi pokaznikiv klitinnogo i gumoralnogo imunitetu zokrema populyaciyi T aktivovanih CD3 DR V aktivovanih limfocitiv CD3 DR T helperiv CD4 V limfocitiv CD19 vmistu a interferonu 10 Rak molochnoyi zalozired Doslidzhennya protipuhlinnoyi diyi PAV provedeno na 509 hvorih na rak molochnoyi zalozi na IIA IIB ta IIIB stadiyi zahvoryuvannya Hvorih pislya radikalnoyi operaciyi bulo podileno na dvi grupi v pershij otrimuvali PAV n 245 v drugij ad yuvantnu himioterapiyu n 261 za standartnoyu shemoyu U grupi paciyentok yaki prohodili autovakcinoterapiyu viyavleno zmenshennya vipadkiv miyelosupressiyi posilennya funkcionalnoyi aktivnosti limfocitiv ta zagalne pokrashennya imunologichnih pokaznikiv stimulyaciya formuvannya T klitinnogo imunitetu normalizaciya spivvidnoshennya T helperiv ta T supresoriv pidvishennya rivnya a interferonu znizhennya blokuyuchih faktoriv v sirovatci krovi Analiz rezultativ 5 richnoyi vizhivanosti hvorih na rak molochnoyi zalozi pokazali sho zastosuvannya PAV zbilshuye vizhivanist hvorih na 17 polipshuye yakist zhittya paciyentok Ci rezultati svidchat pro te sho vikoristannya PAV v ad yuvantnomu rezhimi ne mensh efektivne nizh likuvannya polihimioterapiyeyu doksorubicinom metatreksatom fluoruracilom ciklofosfamidom 11 Rak legenired U klinichnomu doslidzhenni efektivnosti protipuhlinnoyi diyi PAV brali uchast 434 hvorih na rak legeni na IIIA stadiyi zahvoryuvannya Paciyenti buli rozpodileni na dvi grupi 52 osobi yakim bulo provedeno radikalnu operaciyu ta zastosuvannya PAV kontrolnu grupu sklali 382 hvorih yakim proveli lishe operativne vtruchannya U 37 04 hvorih viyavleni metastazi v limfatichnih vuzlah U procesi likuvannya viznachali imunologichni pokazniki kilkist T limfocitiv do operaciyi 20 7 2 4 a pislya vakcinaciyi 38 9 1 9 norma 40 4 2 1 Proliferativna aktivnist limfoyidnih klitin z fitogemaglyutininom do operaciyi 43 1 2 5 a pislya vakcinaciyi 65 5 4 3 norma 70 1 3 65 Riven imunoglobuliniv v sirovatci krovi IgA do operaciyi 2 6 0 05 mg l a pislya vakcinaciyi 1 7 0 2 mg l norma 1 58 0 08 mg l IgM do operaciyi 1 2 0 07 mg l pislya vakcinaciyi 0 92 0 03 mg l norma 0 85 0 06 mg l Pokazniki zagalnoyi 5 richnoyi vizhivanosti u vakcinovanih hvorih perevishuvali vidpovidni pokazniki v kontrolnij grupi Tak mediana vizhivanosti hvorih na rak legeni z IIIA stadiyeyu zahvoryuvannya pri vvedenni PAV zbilshuvalasya v 3 razi 37 9 2 7 i 12 7 1 3 mis r lt 0 05 a pokaznik 5 richnoyi zagalnoyi vizhivanosti zrostala na 30 0 39 81 i 10 61 r lt 0 05 Vizhivanist hvorih pri vvedenni PAV zbilshuvalasya yak pri ploskoklitinnomu tak i neploskoklitinnomu raku legeni Takim chinom kompleksne likuvannya hvorih na rak legeni z IIIA stadiyeyu zahvoryuvannya pri zastosuvanni PAV pidvishuvalo vizhivanist normalizuvalo imunologichni pokazniki ta pokrashuvalo yakist zhittya paciyentiv 12 Rak nirkired Protipuhlinnu diyu PAV doslidzhuvali v pislyaoperacijnomu periodi u 28 hvorih na rak nirki III IV stadij Pokazniki 1 richnoyi ta 3 richnoyi vizhivanosti u cij grupi hvorih porivnyuvali z takimi yaki v pislyaoperacijnomu periodi prohodili inshi metodi terapiyi promenevu imunohimioterapiyu ekstrakorporalnu detoksikaciyu ta viklyuchno simptomatichnu terapiyu Analiz danih otrimanih pislya klinichnih doslidzhen viyavili sho vikoristannya PAV u pislyaoperacijnij period pokrashuye viddaleni rezultati ta pidvishuye yakist zhittya hvorih Bulo vstanovleno sho letalnist hvorih z miscevoposhirenimi ta metastatichnimi formami raku nirki vprodovzh pershogo roku pislya operativnogo vtruchannya ta prohodzhennya likuvannya ye najbilshoyu Smertnist u grupah paciyentiv yaki oderzhuvali promenevu terapiyu stanovila 26 1 8 6 i 29 4 6 3 u grupi hvorih yaki otrimuvali simptomatichnu terapiyu Vikoristannya PAV pidvishuvalo richnu vizhivanist paciyentiv z rakom nirki v serednomu na 30 r lt 0 05 letalnist sered vakcinovanih hvorih stanovila 7 1 4 8 Viddaleni rezultati 3 richnoyi vizhivanosti pokazali dostovirnu riznicyu sered vakcinovanih paciyentiv i tih hto prohodiv klasichnu terapiyu Pokaznik zagalnoyi 3 richnoyi vizhivanosti u hvorih yaki otrimuvali PAV skladav 93 4 8 u hvorih yakim v pislyaoperacijnomu periodi provodili ekstrakorporalnu detoksikaciyu 66 7 11 1 promenevu abo simptomatichnu terapiyu 62 7 6 7 ta imunohimioterapiyu 76 5 5 9 13 Zloyakisni puhlini golovnogo mozkured Doslidzhennya protipuhlinnogo vplivu PAV stosovno zloyakisnih puhlin golovnogo mozku ZPGM provodili na 185 hvorih Pislya hirurgichnogo vtruchannya paciyentiv bulo podileno na dvi grupi kontrolna grupa 140 osib otrimuvala likuvannya tradicijnimi metodami ta doslidna grupa 45 osib prohodila kurs autovakcinoterapiyi Rezultati klinichnih doslidzhen pokazali sho provedennya vakcinoterapiyi hvorim iz ZPGM pidvishuyut zagalnu vizhivanist hvorih Pri comu serednya trivalist zhittya paciyentiv yaki prohodili kurs autovakcinoterapiyi stanovila 16 67 1 72 mis v toj chas yak tradicijni metodi likuvannya zabezpechuvali serednye zhittya takim hvorim v 6 36 0 23 mis p lt 0 001 Poryad iz zastosuvannyam PAV u hvorih na ZPGM normalizuvalisya imunologichni pokazniki dostovirno zbilshuvavsya vmist lejkocitiv limfocitiv T limfocitiv ta yih subpopulyacij naturalnih killernih klitin normalizuvalosya spivvidnoshennya CD4 CD8 pokrashuvavsya funkcionalnij stan nejtrofilnih lejkocitiv U vakcinovanih paciyentiv buv praktichno vidsutnij deficit T limfocitiv normalizuvalasya koncentraciya imunoglobuliniv ta odnochasno znizhuvavsya riven cirkulyuyuchih imunnih kompleksiv 14 15 Strategiya protipuhlinnoyi vakcinaciyired Vakcini v onkologiyi ce biologichni preparati dlya aktivnoyi imunoprofilaktiki ta imunoterapiyi zloyakisnih novoutvoren sho mistyat puhlinni antigeni na vvedennya yakih imunna sistema vidpovidaye kaskadom reakcij i prizvodit do cilespryamovanogo lizisu puhlinnih klitin 16 Osnovnu strategiyu konstruyuvannya protipuhlinnih vakcin mozhna rozglyadati yak viyavlennya mishenej imunnoyi vidpovidi specifichnih puhlinnih antigeniv stvorennya imunogennih form i umov dlya rozpiznavannya takih antigeniv a takozh indukciyu proliferaciyi i pidvishennya aktivnosti sensibilizovanih imunokompetentnih klitin Teoretichno protirakova vakcinoterapiya ye netoksichnoyu zdatnoyu indukuvati specifichnu imunnu vidpovid yak proti pervinnoyi puhlini tak i proti metastaziv Najbilsh vidpovidalnij etap stvorennya protipuhlinnoyi vakcini polyagaye u pidbori antigeniv yaki zdatni stimulyuvati protipuhlinni imunni reakciyi Ne zvazhayuchi na suttyevij progres u sferi puhlino asocijovanih antigeniv vikoristannya yih dlya konstruyuvannya protipuhlinnih vakcin pov yazane z deyakimi trudnoshami Znachna kilkist puhlino asocijovanih antigeniv ye slabkimi antigenami voni viyavlyayutsya na pevnih etapah diferenciyuvannya normalnih klitin v prenatalnomu ta postnatalnomu ontogenezi tomu do bilshosti z cih antigeniv organizm tolerantnij Trudnoshi takozh pov yazani zi sposobami indukciyi specifichnoyi imunnoyi reakciyi na puhlinnu klitinu osoblivo vrahovuyuchi variabelnist biologichnih vlastivostej puhlini nayavnist kloniv z riznim potencialom rostu i stupenem diferenciyuvannya sho chasto suprovodzhuyetsya zminoyu ekspresiyi puhlino asocijovanih antigeniv na kozhnomu etapi puhlinnogo procesu Na sogodni vidomo bilsh nizh 100 bilkiv yaki ye kandidatami dlya stvorennya na yih osnovi puhlinnoyi vakcini yih kilkist nevpinno zrostaye Dosyagnennya molekulyarnoyi biologiyi ta gennoyi inzheneriyi dali mozhlivist otrimuvati visokoochisheni puhlino asocijovani antigeni u preparativnih kilkostyah sho zmovilo novij poshtovh u rozvitku konstruyuvannya puhlinnih vakcin Protipuhlinni vakcini dlya shirokogo klinichnogo zastosuvannya v idealnomu vipadku povinni buti bezpechnimi efektivnimi proti shirokogo spektru puhlin odnogo gistologichnogo tipu dosit diyuchimi shob mozhna bulo obmezhitisya nevelikoyu kilkistyu imunizacij mati stabilni vlastivosti davati vidtvoryuvani rezultati buti prostimi u vikoristanni Pokazano sho puhlino asocijovani antigeni mozhut buti pov yazani z cilimi abo lizovanimi puhlinnimi klitinami ta mozhut buti otrimani v chastkovo abo povnistyu ochishenomu viglyadi tomu protipuhlinni vakcini mozhna podiliti na dvi osnovni grupi Vakcini yaki bazuyutsya na osnovi cilih abo lizovanih autologichnih abo alogennih puhlinnih klitin modifikovanih riznimi sposobami in vitro abo in vivo Do ciyeyi grupi vakcin nalezhit PAV Vakcini yaki bazuyutsya na osnovi genetichno identifikovanih puhlinnih antigeniv Ce rekombinantni abo sintetichni vakcini na osnovi peptidiv bilkiv teplovogo shoku DNK vakcini plazmidi rekombinantni virusi ta bakteriyi Mehanizm diyired PAV stimulyuye aktivnist mehanizmiv protipuhlinnogo imunitetu pidvishuyetsya aktivnist naturalnih killeriv specifichnih T limfocitiv zbilshuyetsya riven komplementzalezhnih citotoksichnih antitil vidmichayetsya zagalna aktivizaciya imunnoyi sistemi pidvishennya proliferativnogo indeksa centralnih timus i periferichnih limfovuzli selezinka organiv imunitetu sho vkazuye na zaluchennya v imunnij proces mononuklearnih fagocitiv dendritnih klitin z nastupnoyu stimulyaciyeyu limfoyidnoyi tkanini Pokazannya do zastosuvannyared Vakcina rekomendovana bez vikovih obmezhen paciyentam z onkologichnimi zahvoryuvannyami I III stadij pislya operativnogo viluchennya puhlini PAV zastosovuyetsya yak samostijnij vidnovlyuvalnij zasib imunitetu tak i dlya imunologichnoyi korekciyi pislya himio i promenevoyi terapiyi Vakcina zdijsnyuye protipuhlinnij efekt pokrashuye vitrivalist zhorstkih kursiv himio i promenevoyi terapiyi zapobigaye rozvitku citopenichnih staniv Pokazana pri funkcionalnih imunodeficitah prignichenni fagocitarnoyi ta citolitichnoyi funkciyi klitin efektoriv protipuhlinnogo imunitetu Pobichna diyared Dokladnishe Pobichna diya vakcini Pidvishennya temperaturi tila do 37 5 37 8 S Bil v misci in yekciyi Alergichnih reakcij ne viyavleno Protipokazannyared Terminalni neoperabelni stadiyi puhlinnoyi hvorobi flebiti virazheni formi lejko i limfopeniyi Primitkired a b Potebnya Grigorij Platonovich Rozrobka ta pidvishennya efektivnosti protipuhlinnih autovakcin vigotovlenih na osnovi produktiv sintezu B subtilis avtoref disertaciyi d ra med nauk 14 01 07 Grigorij Platonovich Potebnya Kiyiv B v 2003 39 s Na ukr yaz BBK R266 91 Krivenko V V Potebnya G P Lisovenko G S Syadro T A Netradicionnye metody diagnostiki i terapii Kiev Naukova dumka 1990 344s il ISBN 5 12 001813 0 Yalkut S I Potebnya G P Bioterapiya opuholej Kiev Kniga plyus 2010 472 s UDK 616 006 Arhivovana kopiya Arhiv originalu za 26 chervnya 2020 Procitovano 24 chervnya 2020 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite web title Shablon Cite web cite web a Obslugovuvannya CS1 Storinki z tekstom archived copy yak znachennya parametru title posilannya Patent na vinahid Ukrayini MPK7 A61L35 12 35 74 Sposib oderzhannya protipuhlinnoyi vakcini Potebnya G P Lisovenko G S Cheremshenko N L Tanasiyenko O A Chehun V F 2001064153 Zayavl 15 06 2001 Opubl 20 11 2003 Byul 9 a b Arhivovana kopiya Arhiv originalu za 30 chervnya 2020 Procitovano 30 chervnya 2020 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite web title Shablon Cite web cite web a Obslugovuvannya CS1 Storinki z tekstom archived copy yak znachennya parametru title posilannya Arhivovana kopiya Arhiv originalu za 30 chervnya 2020 Procitovano 30 chervnya 2020 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite web title Shablon Cite web cite web a Obslugovuvannya CS1 Storinki z tekstom archived copy yak znachennya parametru title posilannya Zastosuvannya protipuhlinnoyi autovakcini v kompleksnomu likuvanni onkologichnih hvorih metodichni rekomendaciyi uklad V F Chehun I B Shepotin G P Potebnya G S Lisovenko I I Bojko Kiyiv 2008 23 s Patent na vinahid Ukrayini MPK7 A61L35 74 Sposib specifichnoyi imunoterapiyi autovakcinoyu hvorih na rak shlunka Potebnya G P Kirsenko O V Cheremshenko N L Chehun V F 2003021473 Zayavl 19 02 2003 Opubl 15 07 2005 Byul 7 Patent na vinahid Ukrayini MPK7 A61K39 07 Sposib kompleksnogo likuvannya hvorih na kolorektalnij rak iz zastosuvannyam autovakcinoterapiyi Potebnya G P Kikot V O Kolesnik O O Lisovenko G S Kikot V V Cheremshenko N L Chehun V F 2002075489 Zayavl 04 07 2002 Opubl 16 05 2005 Byul 5 Patent na vinahid Ukrayini MPK7 A61K35 74 Sposib kompleksnogo likuvannya raku molochnoyi zalozi iz vikoristannyam autovakcinoterapiyi Potebnya G P Taturinov V I Lisovenko G S Sklyar S Yu Shpilova S I Cheremshenko N L Kohanovska L M Chehun V F 2002010695 Zayavl 28 01 2002 Opubl 15 12 2004 Byul 12 Patent na vinahid Ukrayini MPK7 A61K35 74 Sposib imunoterapiyi autovakcinoyu hvorih na rak legeni Potebnya G P Smolyanka I I Lisovenko G S Kohanovska L M Cheremshenko N L Chehun V F 2002032131 Protipuhlinna autovakcina v kompleksnij terapiyi hvorih na rak nirki Informacijnij list G P Potebnya M V Terzijskij G S Lisovenko I I Bojko V F Chehun K 2011 37 4 s Patent Ukrayini na korisnu model 49782 Sposib likuvannya hvorih zi zloyakisnimi puhlinami golovnogo mozku Potebnya G P Tanasiyenko O A Bombin A V Lisovenko G S KohanivskaL M Chehun V F Opubl 11 05 2010 Byul 9 Vikoristannya protipuhlinnoyi autovakcini v kompleksnomu likuvanni hvorih zi zloyakisnimi puhlinami golovnogo mozku metodichni rekomendaciyi uklad P G Potebnya A V Bombin G S Lisovenko I I Bojko Kiyiv 2011 19 s Protivoopuholevye vakciny perspektivy primeneniya v klinicheskoj onkologii Potebnya G P Lisovenko G S Savcova Z D Chornyj V A i dr Onkologiya 2004 T 6 3 S 167 174Posilannyared Biotehnologichnij Centr Nanovaks Tehnolodzhis Arhivovano 30 chervnya 2020 u Wayback Machine Nacionalna Akademiya Nauk Ukrayini Pro Protipuhlinnu autovakcinu Arhivovano 2 lipnya 2020 u Wayback Machine Autovakcina podovzhuye zhittya onkohvorim nedostupne posilannya Otrimano z https uk wikipedia org wiki Protipuhlinna autovakcina