Морфі́н (новолат. Morphinum; застарілий варіант назви — морфій) — сильний опіоїд,[] що міститься в маку снодійному (Papaver somniferum). Використовується як знеболювальне, а також як рекреаційний наркотик та для створення інших опіоїдів.
![]() | |
![]() | |
Систематична назва (IUPAC) | |
(5α,6α)-7,8-didehydro- 4,5-epoxy-17-methyl-3,6-diol | |
Ідентифікатори | |
Номер CAS | 64-31-3 (нейтральний сульфат), 52-26-6 (гідрохлорид) |
Код ATC | |
PubChem | |
DrugBank | |
Хімічні дані | |
Формула | C17H19NO3 |
Мол. маса | 285,34 г/моль |
Фармакокінетичні дані | |
Біодоступність | ~25% (орально); 100% (IV); |
30–40% | |
Метаболізм | печінковий 90% |
Період напіврозпаду | 2–3 h |
Виділення | через нирки 90%, жовчні — 10% |
Терапевтичні застереження | |
Кат. вагітності | |
Шляхи введення | інгаляція (куріння[]), (), перорально, (ректально), (п/ш), внутрішньом'язово (в/м) та внутрішньовенно (в/в) |
В опійному маці міститься тільки один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не має фармакологічних властивостей (-)-морфіну.
Історія
Вперше морфін був виділений німецьким фармакологом Фрідріхом Сертюнером з опіуму в 1804 році. Саме Сертюнер дав морфіну його назву за іменем бога сновидінь у грецькій міфології — Морфея, сина Гіпноса, бога сну.
Морфін був першим алкалоїдом, отриманим в очищеному вигляді. Однак, поширення морфін отримав після винаходу ін'єкційної голки в 1853 році. Він використовувався (і продовжує використовуватися під суворим контролем) для полегшення болю. Крім того, його застосовували як «лікування» опіумної та алкогольної залежності.[] Широке застосування морфіну під час Американської громадянської війни, за припущеннями, призвело до виникнення «армійської хвороби» (морфінової залежності) у понад 400 тисяч осіб.
У 1874 році з морфіну синтезували діацетилморфін, відоміший як героїн.
Фізико-хімічні властивості
Морфін належить до групи морфінанових алкалоїдів, до групи ізохінолінових алкалоїдів. Хімічна формула: C17H19NO3
Номенклатура ІЮПАК: 7,8-didehydro-4 ,5-epoxy-17-methylmorphinan-3 ,6-diol
- 57-27-2
Молекула морфіну має 5 асиметричних атомів вуглецю. Тому у морфіну є багато ізомерів, в тому числі α, β і γ-ізомери. Фізичні властивості ізомерів трохи різняться, особливо — показники .
Молекулярна маса: 285,4 а.о.м.
- вода (20 °C) — 1:5000
- вода (100 °C) — 1:500
- діетиловий ефір — 1:7630
- діетиловий ефір, насичений водою — 1:10600
- бензол — 1:1600
- хлороформ — 1:1500
- етанол (20 °C) — 1:250
- етанол (100 °C) — 1:13
Похідні морфіну, які широко застосовуються
- Реєстраційний номер CAS 6009-81-0 — морфіну моногідрат (morphine monohydrate)
- CAS 52-26-6 — морфіну гідрохлорид (anhydrous morphine HCl), його водні розчини використовуються під назвою «морфій»
- CAS 6055-06-7 — морфіну гідрохлорид тригідрат (morphine HCl trihydrate)
- CAS 64-31-3 — морфіну сульфат (anhydrous morphine SO4)
- CAS 6211-15-0 — морфіну сульфат гідрат (morphine SO4 hydrate)
- CAS 302-31-8 — морфіну тартрат (anhydrous morphine tartrate)
- CAS 6032-59-3 — морфіну тартрат тригідрат (morphine tartrate trihydrate)
- CAS 41372-20-7 — апоморфін (apomorphine)
- CAS 76-58-4 — етилморфін, або діонін (ethylmorphine)
- CAS 76-57-3 — метилморфін, або кодеїн (methylmorphine)
- CAS 561-27-3 — діацетилморфін, або героїн (diacetylmorphine)
Морфін досить легко окислюється, утворюючи т. з. ψ-морфін.
Властивості моногідрату морфіну
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpOW1MMlk1TDAxdmNtWnBibVV1Y0c1bkx6SXlNSEI0TFUxdmNtWnBibVV1Y0c1bi5wbmc=.png)
Безбарвні призматичні кристали, гіркого смаку.
Хімічна формула: C17H21NO4 (за системою Хілла)
Молекулярна маса: 303,37 а.о.м.
Температура плавлення: 254 °C
Густина: 1,317 (20 °C, г/см³)
- бензол (20 °C) — 1:1600
- вода (20 °C) — 1:4000 (0,03 г/100 г води)
- вода (100 °C) — 1:500
- діетиловий ефір (20 °C) — 1:10000
- хлороформ (20 °C) — 1:1500
- етанол (20 °C) — 1:250
- етанол (25 °C) — 1:160
Фізичні властивості морфіну гідрохлориду
- Білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок; злегка жовтіючий або сіріючий при зберіганні.
- Повільно розчинний у воді, важко розчинний у спирті (1:50). Несумісний з лугами. Розчини стерилізують при 100 °C протягом 30 хв, для стабілізації додають 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти до рН 3,0-3,5.
- водного розчину −97 … −99 (2%).
Синтез
Повний синтез морфіну здійснено лише в 1952 році Робертом Вудвордом, але його тривалість і складність (спочатку було включено 17 стадій) робить недоцільним його комерційну реалізацію. Також 5 квітня 1956 року американські хіміки [en] та Гільг Чуді оголосили про здійснення ними повного синтезу морфіну. В наш час[] запропоновано декілька різних методів синтезу, але природний морфін, як і раніше дешевше синтетичного.
Виявлення морфіну
Реакції з реактивами групового осадження алкалоїдів.
Морфін дає осад з реактивами групового осадження алкалоїдів (реактиви Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна та ін.)
Кольорові реакції. Морфін дає реакції з концентрованою азотною кислотою (криваво-червоне, що переходить в оранжево-жовте). З реактивом Ердмана (концентрована сірчана кислота з концентрованою азотною кислотою) дає червоно-жовте забарвлення. З реактивом Фреда (концентрована сірчана кислота з ) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Манделіна (концентрована сірчана кислота з ) дає фіолетове забарвлення. З реактивом Марки (концентрована сірчана кислота і формальдегід) дає фіолетове забарвлення.
Реакція Пелагрі. При нагріванні морфіну з концентрованими соляною та сірчаною кислотами він перетворюється на апоморфін, який дає позитивну реакцію Пелагрі. Виконання реакції Пелагрі на морфін дещо відрізняється від способу виконання цієї реакції на апоморфін. При виконанні реакції Пелагрі на морфін і кодеїн їх переводять до апоморфіну шляхом нагрівання з концентрованими соляною та сірчаною кислотами, а потім додають решту реактивів, необхідних для протікання цієї реакції.
Виконання реакції. У пробірку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі концентрованої соляної кислоти. Після розчинення сухого залишку в цій кислоті в пробірку вносять 1-2 краплі концентрованої сірчаної кислоти і суміш нагрівають на водяній бані до повного випаровування соляної кислоти. Після цього рідину ще нагрівають протягом 15 хв, потім охолоджують і додають 2-3 мл води. Якщо при цьому утворюється осад, то його розчиняють у кількох мілілітрах розведеної соляної кислоти. Отриманий розчин нейтралізують 10%-м розчином карбонату натрію і додають 2-3 краплі спиртового розчину йоду. При цьому з'являється зелене забарвлення. Після додавання 0,5-1,0 мл діетилового ефіру та збовтування водний шар зберігає зелене забарвлення, а ефірний набуває пурпурово-червоного. Надлишок йоду заважає цій реакції, так як його забарвлення маскує забарвлення кінцевого продукту реакції. У реакцію Пелагрі дають і інші речовини (кодеїн, етілморфін, діацетіл морфін, апоморфін та ін.)
Реакція з хлоридом заліза (III). У порцелянову чашку вносять кілька крапель хлороформної витяжки, яку при кімнатній температурі випарюють насухо. До сухого залишку додають 1-2 краплі свіжоприготовленого 2%-го розчину хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення.
Реакція з йодноватною кислотою (HIO3). При збовтуванні розчину морфіну, слабо підкисленою сірчаною кислотою, з розчином йодноватної кислоти або розчином йодату калію (KIO3), що не містить йодидів, виділяється вільний йод, який при збовтуванні з хлороформом переходить в хлороформний шар, фарбуючи його у фіолетовий колір.
У цю реакцію дають і деякі домішки, які переходять в хлороформну витяжку при виділенні морфіну з біологічного матеріалу. Тому реакцію з HIO3 можна застосувати для виявлення морфіну в препараті і сумішах лікарських речовин, а також у добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.
Реакція з гексаціаноферратом (III) калію і хлоридом заліза (III). Ця реакція заснована на тому, що гексаціаноферат (III) калію окисляє морфін і перетворюється на гексаціаноферат (II) калію, який взаємодіє з хлоридом заліза (III). При цьому утворюється берлінська блакить, що має синє забарвлення. Реакцію з гексаціанофератом (III) калію виконують так: до водного розчину досліджуваної речовини додають кілька крапель суміші розчинів гексаціаноферата (III) калію і хлориду заліза (III). При наявності морфіну з'являється синє забарвлення або такого ж кольору осад.
У цю реакцію дають і деякі домішки, які з біологічного матеріалу переходять у алкалоідні витяжки. Тому реакцію з гексаціанофератом (III) калію застосовують для виявлення морфіну в лікарських сумішах і в добре очищених витяжках з біологічного матеріалу.
Метод хроматографії. На лінію старту на хроматографічній пластинці наносять 1-2 краплі хлороформної витяжки. Правіше на відстані 2-3 см на лінію старту наносять краплю розчину «свідка» (0,01%-й розчин морфіну в хлороформі). Плями на платівці підсушують на повітрі. Потім пластинку вносять в камеру для хроматографування, насичену парами розчинників (ефір — ацетон — 25%-ий аміак у співвідношенні 40: 20: 2). Камеру щільно закривають кришкою. Після того, як система розчинників підніметься на 10 см вище лінії старту, пластинку виймають з камери, підсушують на повітрі і обприскують реактивом Драгендорфа, модифікованим по Муньє.
При наявності морфіну плями цього алкалоїду на хроматографічній пластинці набувають рожево-бурого забарвлення (Rf = 0,18 ± 0,01).
Виявлення морфіну за УФ-та ІЧ-спектрами. Розчин морфіну в етиловому спирті має максимум поглинання при 287 нм. У 0,1 н. розчині гідроксиду натрію максимуми поглинання морфіну спостерігаються при довжинах хвиль, рівних 250 і 296 нм. У 0,1 н. розчині сірчаної кислоти морфін має максимум поглинання при 284 нм. Водні розчини гідрохлориду та сульфату морфіну мають максимум поглинання при 285 нм.
В ІЧ-області спектру основа морфіну (диск з бромідом калію) має основні піки при 805, 1243, 1448, і 945 см−1.
Фотоколориметричний метод визначення морфіну
Для фотоколориметричного визначення морфіну застосовують метод, заснований на реакції цього алкалоїду з кремне-молібденовою кислотою, в результаті якої виникає синє забарвлення (за В. П. Крамаренко).
Техніка визначення. У мірну колбу місткістю 25 мл вносять 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію K2SiO3, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію. Через 3 хв додають 2 мл досліджуваного розчину і 5 мл 6%-го розчину аміаку. Через 10 хв об'єм рідини доводять водою до мітки і вимірюють оптичну щільність пофарбованого в синій колір розчину за допомогою фотоелектроколориметрії ФЕК-М (світлофільтр червоний, кювету 3 мм). Як розчин порівняння беруть суміш, що складається з 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти, 2 мл 5%-го розчину молібдату амонію, 5 мл 6%-го розчину аміаку і 13 мл. води.
Розрахунок утримання морфіну в пробах проводять за калібрувальним графіком. Для побудови калібрувального графіка в 6 мірних колб місткістю по 25 мл кожна вносять по 3 мл 0,11%-го розчину силікату калію, 4 мл води, 2 мл 0,5 н. розчину соляної кислоти і 2 мл 5%-го розчину молібдати амонію. Через 3 хв у колби вносять відповідно по 0,1; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 і 2,0 мл стандартного розчину (в 1 мл стандартного розчину міститься 2 мг гідрохлориду морфіну), а далі надходять, як зазначено вище.
Цей метод дозволяє визначати від 0,2 до 4 мг морфіну в пробі.
Природні джерела
Морфін і інші морфіновані алкалоїди зустрічаються в рослинах роду мак, стефанія, сіноменіум, місяцеплідникові. Рідше вони зустрічаються в родах кротон, кокулюс, триклізія, окотея.
Основний шлях біосинтезу морфіну в рослині: L-тирозин →— L-ДОФА →— ретикулін →— салутаридин →— тебаїн →— кодеїн, перетворення відбуваються під дією відповідних ферментів.
Отримують морфін практично тільки з застиглого молочного соку (опію), що виділяється при надрізання незрілих коробочок опіумного маку. Зміст морфіну в сирому опії досягає 10-20 %, мінімальні концентрації — близько 3 %. В інших сортах маку морфіну менше, але повністю позбавитися від нього вдалося тільки методами генетичної інженерії в 2006 році, коли в Індії отримали «безморфіновий мак».
Для виділення морфіну з біологічного матеріалу використовують методи, засновані на ізолюванні водою, підкисленою сірчаною або щавлевою кислотою. Також застосовують ізолювання морфіну спиртом, підкислення щавлевою кислотою.
Дія та метаболізм
Морфін має низьку (50 %) біодоступність при (ентеральному прийманні).
При внутрішньовенному введенні морфін інтенсивно поглинається тканинами, протягом 10 хвилин після внутрішньовенного введення 96—98 % морфіну зникає із системного кровотоку.
Пік концентрації при внутрішньом'язовому введенні спостерігається через 7—20 хвилин.
У фармакологічному відношенні морфін є повним агоністом мю-опіоїдних рецепторів, діючи на обидва їх підтипи.
Агоністичний вплив морфіну на опіатні рецептори супроводжується зниженням рівня свідомості, відчуттям тепла, сонливістю і ейфорією (у деяких осіб при первинному введенні препарату розвивається дисфорія).
Метаболіти морфіну виводяться в основному нирками, в невеликій мірі — з жовчю. Період напіввиведення морфіну складає в середньому 1,9 годин (у толерантних осіб цей показник може змінюватися). До 8 % введеної дози виділяється у незміненому вигляді. За 8 год виводиться 80 % введеної дози морфіну, за 24 год — 64-90 %, через 72-100 год у сечі визначають лише сліди морфіну.
Тривалість абстиненції трьох стадій включає відновлення нервової системи і повне виздоровлення щитоподібної залози від окситоцину[] і триває до п'яти років.[]
Токсикологія
Морфінізм
Морфінова наркоманія (морфінізм) з'явилася незабаром після того, як був винайдений метод застосування морфію шляхом підшкірного впорскування. Томас де Квінсі залишив есе «Сповідь англійського пожирача опіуму» (1821), в якому детально описав, як розвивається морфінова наркотична залежність. Наприкінці XIX століття німецькі солдати і офіцери, що поверталися з франко-пруської війни 1870—1871 року виявлялися морфіністами чи не в половині випадків. Багато солдатів в умовах воєнних дій кололи собі морфін, який став у той час доступним і модним стимулюючим і заспокійливим засобом. У 1879 році в одній з робіт з'явився опис хвороби, що отримала назву «солдатської». Водночас майже будь-які хвороби в американській армії лікували опієм. У 1880 році на міжнародній конференції було заявлено про появу нової хвороби «наркоманія», викликаної зловживанням наркотичними речовинами.[]
На початку XX століття багато лікарів ставали морфіністами. У лікарському середовищі існувала думка, що лікар, який розуміє згубність морфінізму, здатний за необхідності самостійно застосувати морфій для себе, уникаючи згубної пристрасті завдяки інформованості. Практика показала, що думка ця була помилковою. Михайло Булгаков (автор оповідання «Морфій») деякий час був морфіністом, проте повністю вилікувався від наркоманії завдяки самовідданій допомозі своєї першої дружини. Лев Толстой в «Анні Кареніній» описує, як головна героїня пристрастилася до морфіну після того, як його вперше застосували до неї для полегшення болю при других пологах. Відомим морфіністом був Г. Герінг, однак він вилікувався від цієї пристрасті.[]
Чимало творчих особистостей скочувалися в пастку морфінізму. Так, Едіт Піаф у кінці життя була змушена вдаватися до ін'єкцій навіть під час своїх виступів. До числа жертв морфію можна віднести Володимира Висоцького.
До синтезу героїну морфін був найпоширенішим наркотичним анальгетиком у світі.[] Навіть у наш час[] при неможливості дістати героїн, перше, що шукають героїн-залежні наркомани — морфін.
Гостра токсичність морфіну
Летальна доза морфіну для деяких способів введення[]
Тварина | Спосіб введення | LD50 мг/кг |
Пацюки | внутрішньо | 270 |
внутрішньовенно | 46 | |
Миші | внутрішньо | 670 |
внутрішньовенно | 200 | |
Собаки | внутрішньовенно | 316 |
Дії при отруєнні морфіном
При отруєнні морфіном використовують антагоністи опіоїдних рецепторів, зокрема — налорфін (агоніст-антагоніст) і налоксон (антагоніст). Завдяки конкуренції за рецептори, налорфін зменшує прояви всіх ефектів морфіну — ейфорію, нудоту, запаморочення, відновлює нормальне дихання.
Законодавче регулювання. Зберігання та правила відпуску
Відпуск та застосування в різних країнах
- В Англії — Class A відповідно до [en].
- У США — en: Schedule II відповідно до [en].
- У Канаді — en: Schedule I відповідно до [en].
- В Австралії — en: Schedule 8 згідно з [en] відповідно Therapeutic Goods Act 1989 (2003).
- У міжнародному обороті морфін належить до першого списку єдиної конвенції про наркотичні засоби.
Судово-медична експертиза
Причинами проведення судово-медичної експертизи можуть бути гострі отруєння та морфінізм. Гострі отруєння морфіном можливі при передозуванні, з метою самогубства або при помилковому введенні замість іншого лікарського засобу.
Летальна доза морфіну для дорослого становить 0,1-0,5 г. При морфінізмі смертельна доза може зростати до 3-4 г внаслідок розвитку звикання.
У разі отруєння морфіном при судово-медичному дослідженні трупа спостерігаються розлиті рясні трупні плями синюшно-червоного кольору, звуження зіниць (може і не зберігатися), ціаноз слизових оболонок. При аутопсії виявляють венозне повнокров'я внутрішніх органів; гістологічно відзначаються ознаки циркуляторних розладів, зокрема субсерозні крововиливи і ознаки повнокров'я.
Виявлення морфіну в біологічному матеріалі
Морфін не руйнується в тканинах і органах протягом тривалого часу. При судово-хімічному дослідженні його можна виявити за кілька місяців після поховання. Для судово-хімічного аналізу використовують кров і сечу, а також шлунок, частини тонкого кишечника з вмістом, тканини печінки, селезінки, нирки, легень, головного та спинного мозку.
Якісне виявлення морфіну в біологічному матеріалі проводять за допомогою деяких реактивів, для яких характерні кольорові реакції при взаємодії з морфіном: реактив Марки (для алкалоїдів опію, розчин формальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті); реактив Манделіна (розчин ванадати натрію в концентрованій сірчаній кислоті).
Реактив Марки утворює червоно-фіолетове забарвлення в присутності морфіну, цією реакцією можна виявити до 0,05 мкг речовини в пробі. Реактив Манделіна дає фіолетове або блідо-рожеве забарвлення.
Щоб відрізнити морфін від кодеїну та інших подібних йому алкалоїдів (за винятком героїну) використовують хлорид окисного заліза. При наявності морфіну в нейтральному розчині при додаванні цього реактиву розчин забарвлюється синім.
Кількісне визначення морфіну, проводять з допомогою колориметрії.
Примітки
- П.О.Безуглий, 2008, С.420-421
- Морфінізм // ФЕ
- . Архів оригіналу за 17 лютого 2007. Процитовано 2 серпня 2010.
- (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 26 березня 2006. Процитовано 2 серпня 2010.
- Морфин. Большая медицинская энциклопедия, Т. 15 (вид. 3-е изд). М: «Советская энциклопедия». 1981. с. 459—462.(рос.)
Література
- Фармацевтична хімія : [ 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — 560 с. — .. — С.29, 420—423
- Фармакологія : підручник / І. В. Нековаль, Т. В. Казанюк. — 4-е вид., виправл. — К. : ВСВ «Медицина», 2011.— 520 с. — . — []
Посилання
- МОРФІНУ ГІДРОХЛОРИД // Фармацевтична енциклопедія
- МОРФІН // УТІС
- Морфін[недоступне посилання](рос.)
- Властивості похідних морфіну[недоступне посилання](рос.) | Властивості моногідрата морфіну[недоступне посилання](рос.)
- Морфін шкодить природним "гальмам головного мозку[недоступне посилання](рос.)
![]() | Це незавершена стаття з фармакології. Ви можете проєкту, виправивши або дописавши її. |
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Morfi n novolat Morphinum zastarilij variant nazvi morfij silnij opioyid dzherelo sho mistitsya v maku snodijnomu Papaver somniferum Vikoristovuyetsya yak znebolyuvalne a takozh yak rekreacijnij narkotik ta dlya stvorennya inshih opioyidiv Morfin Sistematichna nazva IUPAC 5a 6a 7 8 didehydro 4 5 epoxy 17 methyl 3 6 diol Identifikatori Nomer CAS 57 27 2 64 31 3 nejtralnij sulfat 52 26 6 gidrohlorid Kod ATC N02AA01 PubChem 5288826 DrugBank DB00295 Himichni dani Formula C17H19NO3 Mol masa 285 34 g mol Farmakokinetichni dani Biodostupnist 25 oralno 100 IV 30 40 Metabolizm pechinkovij 90 Period napivrozpadu 2 3 h Vidilennya cherez nirki 90 zhovchni 10 Terapevtichni zasterezhennya Kat vagitnosti C AU C SShA Shlyahi vvedennya ingalyaciya kurinnya dzherelo peroralno rektalno p sh vnutrishnom yazovo v m ta vnutrishnovenno v v V opijnomu maci mistitsya tilki odin stereoizomer morfin Morfin buv otrimanij v rezultati sintezu i ne maye farmakologichnih vlastivostej morfinu IstoriyaVpershe morfin buv vidilenij nimeckim farmakologom Fridrihom Sertyunerom z opiumu v 1804 roci Same Sertyuner dav morfinu jogo nazvu za imenem boga snovidin u greckij mifologiyi Morfeya sina Gipnosa boga snu Morfin buv pershim alkaloyidom otrimanim v ochishenomu viglyadi Odnak poshirennya morfin otrimav pislya vinahodu in yekcijnoyi golki v 1853 roci Vin vikoristovuvavsya i prodovzhuye vikoristovuvatisya pid suvorim kontrolem dlya polegshennya bolyu Krim togo jogo zastosovuvali yak likuvannya opiumnoyi ta alkogolnoyi zalezhnosti dzherelo Shiroke zastosuvannya morfinu pid chas Amerikanskoyi gromadyanskoyi vijni za pripushennyami prizvelo do viniknennya armijskoyi hvorobi morfinovoyi zalezhnosti u ponad 400 tisyach osib U 1874 roci z morfinu sintezuvali diacetilmorfin vidomishij yak geroyin Fiziko himichni vlastivostiMorfin nalezhit do grupi morfinanovih alkaloyidiv do grupi izohinolinovih alkaloyidiv Himichna formula C17H19NO3 Nomenklatura IYuPAK 7 8 didehydro 4 5 epoxy 17 methylmorphinan 3 6 diol 57 27 2 Molekula morfinu maye 5 asimetrichnih atomiv vuglecyu Tomu u morfinu ye bagato izomeriv v tomu chisli a b i g izomeri Fizichni vlastivosti izomeriv trohi riznyatsya osoblivo pokazniki Molekulyarna masa 285 4 a o m Rozchinnist voda 20 C 1 5000 voda 100 C 1 500 dietilovij efir 1 7630 dietilovij efir nasichenij vodoyu 1 10600 benzol 1 1600 hloroform 1 1500 etanol 20 C 1 250 etanol 100 C 1 13 Pohidni morfinu yaki shiroko zastosovuyutsya Reyestracijnij nomer CAS 6009 81 0 morfinu monogidrat morphine monohydrate CAS 52 26 6 morfinu gidrohlorid anhydrous morphine HCl jogo vodni rozchini vikoristovuyutsya pid nazvoyu morfij CAS 6055 06 7 morfinu gidrohlorid trigidrat morphine HCl trihydrate CAS 64 31 3 morfinu sulfat anhydrous morphine SO4 CAS 6211 15 0 morfinu sulfat gidrat morphine SO4 hydrate CAS 302 31 8 morfinu tartrat anhydrous morphine tartrate CAS 6032 59 3 morfinu tartrat trigidrat morphine tartrate trihydrate CAS 41372 20 7 apomorfin apomorphine CAS 76 58 4 etilmorfin abo dionin ethylmorphine CAS 76 57 3 metilmorfin abo kodeyin methylmorphine CAS 561 27 3 diacetilmorfin abo geroyin diacetylmorphine Morfin dosit legko okislyuyetsya utvoryuyuchi t z ps morfin Vlastivosti monogidratu morfinu Monogidrat morfinu Bezbarvni prizmatichni kristali girkogo smaku Himichna formula C17H21NO4 za sistemoyu Hilla Molekulyarna masa 303 37 a o m Temperatura plavlennya 254 C Gustina 1 317 20 C g sm Rozchinnist benzol 20 C 1 1600 voda 20 C 1 4000 0 03 g 100 g vodi voda 100 C 1 500 dietilovij efir 20 C 1 10000 hloroform 20 C 1 1500 etanol 20 C 1 250 etanol 25 C 1 160 Fizichni vlastivosti morfinu gidrohloridu Bili golchasti kristali abo bilij kristalichnij poroshok zlegka zhovtiyuchij abo siriyuchij pri zberiganni Povilno rozchinnij u vodi vazhko rozchinnij u spirti 1 50 Nesumisnij z lugami Rozchini sterilizuyut pri 100 C protyagom 30 hv dlya stabilizaciyi dodayut 0 1 n rozchin hloristovodnevoyi kisloti do rN 3 0 3 5 vodnogo rozchinu 97 99 2 Sintez Povnij sintez morfinu zdijsneno lishe v 1952 roci Robertom Vudvordom ale jogo trivalist i skladnist spochatku bulo vklyucheno 17 stadij robit nedocilnim jogo komercijnu realizaciyu Takozh 5 kvitnya 1956 roku amerikanski himiki en ta Gilg Chudi ogolosili pro zdijsnennya nimi povnogo sintezu morfinu V nash chas koli zaproponovano dekilka riznih metodiv sintezu ale prirodnij morfin yak i ranishe deshevshe sintetichnogo Viyavlennya morfinu Reakciyi z reaktivami grupovogo osadzhennya alkaloyidiv Morfin daye osad z reaktivami grupovogo osadzhennya alkaloyidiv reaktivi Busharda Dragendorfa Majera Zonnenshejna ta in Kolorovi reakciyi Morfin daye reakciyi z koncentrovanoyu azotnoyu kislotoyu krivavo chervone sho perehodit v oranzhevo zhovte Z reaktivom Erdmana koncentrovana sirchana kislota z koncentrovanoyu azotnoyu kislotoyu daye chervono zhovte zabarvlennya Z reaktivom Freda koncentrovana sirchana kislota z daye fioletove zabarvlennya Z reaktivom Mandelina koncentrovana sirchana kislota z daye fioletove zabarvlennya Z reaktivom Marki koncentrovana sirchana kislota i formaldegid daye fioletove zabarvlennya Reakciya Pelagri Pri nagrivanni morfinu z koncentrovanimi solyanoyu ta sirchanoyu kislotami vin peretvoryuyetsya na apomorfin yakij daye pozitivnu reakciyu Pelagri Vikonannya reakciyi Pelagri na morfin desho vidriznyayetsya vid sposobu vikonannya ciyeyi reakciyi na apomorfin Pri vikonanni reakciyi Pelagri na morfin i kodeyin yih perevodyat do apomorfinu shlyahom nagrivannya z koncentrovanimi solyanoyu ta sirchanoyu kislotami a potim dodayut reshtu reaktiviv neobhidnih dlya protikannya ciyeyi reakciyi Vikonannya reakciyi U probirku vnosyat kilka krapel hloroformnoyi vityazhki yaku viparyuyut nasuho Do suhogo zalishku dodayut 1 2 krapli koncentrovanoyi solyanoyi kisloti Pislya rozchinennya suhogo zalishku v cij kisloti v probirku vnosyat 1 2 krapli koncentrovanoyi sirchanoyi kisloti i sumish nagrivayut na vodyanij bani do povnogo viparovuvannya solyanoyi kisloti Pislya cogo ridinu she nagrivayut protyagom 15 hv potim oholodzhuyut i dodayut 2 3 ml vodi Yaksho pri comu utvoryuyetsya osad to jogo rozchinyayut u kilkoh mililitrah rozvedenoyi solyanoyi kisloti Otrimanij rozchin nejtralizuyut 10 m rozchinom karbonatu natriyu i dodayut 2 3 krapli spirtovogo rozchinu jodu Pri comu z yavlyayetsya zelene zabarvlennya Pislya dodavannya 0 5 1 0 ml dietilovogo efiru ta zbovtuvannya vodnij shar zberigaye zelene zabarvlennya a efirnij nabuvaye purpurovo chervonogo Nadlishok jodu zavazhaye cij reakciyi tak yak jogo zabarvlennya maskuye zabarvlennya kincevogo produktu reakciyi U reakciyu Pelagri dayut i inshi rechovini kodeyin etilmorfin diacetil morfin apomorfin ta in Reakciya z hloridom zaliza III U porcelyanovu chashku vnosyat kilka krapel hloroformnoyi vityazhki yaku pri kimnatnij temperaturi viparyuyut nasuho Do suhogo zalishku dodayut 1 2 krapli svizhoprigotovlenogo 2 go rozchinu hloridu zaliza III Pri nayavnosti morfinu z yavlyayetsya sinye zabarvlennya Reakciya z jodnovatnoyu kislotoyu HIO3 Pri zbovtuvanni rozchinu morfinu slabo pidkislenoyu sirchanoyu kislotoyu z rozchinom jodnovatnoyi kisloti abo rozchinom jodatu kaliyu KIO3 sho ne mistit jodidiv vidilyayetsya vilnij jod yakij pri zbovtuvanni z hloroformom perehodit v hloroformnij shar farbuyuchi jogo u fioletovij kolir U cyu reakciyu dayut i deyaki domishki yaki perehodyat v hloroformnu vityazhku pri vidilenni morfinu z biologichnogo materialu Tomu reakciyu z HIO3 mozhna zastosuvati dlya viyavlennya morfinu v preparati i sumishah likarskih rechovin a takozh u dobre ochishenih vityazhkah z biologichnogo materialu Reakciya z geksacianoferratom III kaliyu i hloridom zaliza III Cya reakciya zasnovana na tomu sho geksacianoferat III kaliyu okislyaye morfin i peretvoryuyetsya na geksacianoferat II kaliyu yakij vzayemodiye z hloridom zaliza III Pri comu utvoryuyetsya berlinska blakit sho maye sinye zabarvlennya Reakciyu z geksacianoferatom III kaliyu vikonuyut tak do vodnogo rozchinu doslidzhuvanoyi rechovini dodayut kilka krapel sumishi rozchiniv geksacianoferata III kaliyu i hloridu zaliza III Pri nayavnosti morfinu z yavlyayetsya sinye zabarvlennya abo takogo zh koloru osad U cyu reakciyu dayut i deyaki domishki yaki z biologichnogo materialu perehodyat u alkaloidni vityazhki Tomu reakciyu z geksacianoferatom III kaliyu zastosovuyut dlya viyavlennya morfinu v likarskih sumishah i v dobre ochishenih vityazhkah z biologichnogo materialu Metod hromatografiyi Na liniyu startu na hromatografichnij plastinci nanosyat 1 2 krapli hloroformnoyi vityazhki Pravishe na vidstani 2 3 sm na liniyu startu nanosyat kraplyu rozchinu svidka 0 01 j rozchin morfinu v hloroformi Plyami na plativci pidsushuyut na povitri Potim plastinku vnosyat v kameru dlya hromatografuvannya nasichenu parami rozchinnikiv efir aceton 25 ij amiak u spivvidnoshenni 40 20 2 Kameru shilno zakrivayut krishkoyu Pislya togo yak sistema rozchinnikiv pidnimetsya na 10 sm vishe liniyi startu plastinku vijmayut z kameri pidsushuyut na povitri i obpriskuyut reaktivom Dragendorfa modifikovanim po Munye Pri nayavnosti morfinu plyami cogo alkaloyidu na hromatografichnij plastinci nabuvayut rozhevo burogo zabarvlennya Rf 0 18 0 01 Viyavlennya morfinu za UF ta ICh spektrami Rozchin morfinu v etilovomu spirti maye maksimum poglinannya pri 287 nm U 0 1 n rozchini gidroksidu natriyu maksimumi poglinannya morfinu sposterigayutsya pri dovzhinah hvil rivnih 250 i 296 nm U 0 1 n rozchini sirchanoyi kisloti morfin maye maksimum poglinannya pri 284 nm Vodni rozchini gidrohloridu ta sulfatu morfinu mayut maksimum poglinannya pri 285 nm V ICh oblasti spektru osnova morfinu disk z bromidom kaliyu maye osnovni piki pri 805 1243 1448 i 945 sm 1 Fotokolorimetrichnij metod viznachennya morfinu Dlya fotokolorimetrichnogo viznachennya morfinu zastosovuyut metod zasnovanij na reakciyi cogo alkaloyidu z kremne molibdenovoyu kislotoyu v rezultati yakoyi vinikaye sinye zabarvlennya za V P Kramarenko Tehnika viznachennya U mirnu kolbu mistkistyu 25 ml vnosyat 3 ml 0 11 go rozchinu silikatu kaliyu K2SiO3 4 ml vodi 2 ml 0 5 n rozchinu solyanoyi kisloti i 2 ml 5 go rozchinu molibdatu amoniyu Cherez 3 hv dodayut 2 ml doslidzhuvanogo rozchinu i 5 ml 6 go rozchinu amiaku Cherez 10 hv ob yem ridini dovodyat vodoyu do mitki i vimiryuyut optichnu shilnist pofarbovanogo v sinij kolir rozchinu za dopomogoyu fotoelektrokolorimetriyi FEK M svitlofiltr chervonij kyuvetu 3 mm Yak rozchin porivnyannya berut sumish sho skladayetsya z 3 ml 0 11 go rozchinu silikatu kaliyu 2 ml 0 5 n rozchinu solyanoyi kisloti 2 ml 5 go rozchinu molibdatu amoniyu 5 ml 6 go rozchinu amiaku i 13 ml vodi Rozrahunok utrimannya morfinu v probah provodyat za kalibruvalnim grafikom Dlya pobudovi kalibruvalnogo grafika v 6 mirnih kolb mistkistyu po 25 ml kozhna vnosyat po 3 ml 0 11 go rozchinu silikatu kaliyu 4 ml vodi 2 ml 0 5 n rozchinu solyanoyi kisloti i 2 ml 5 go rozchinu molibdati amoniyu Cherez 3 hv u kolbi vnosyat vidpovidno po 0 1 0 5 0 8 1 0 1 5 i 2 0 ml standartnogo rozchinu v 1 ml standartnogo rozchinu mistitsya 2 mg gidrohloridu morfinu a dali nadhodyat yak zaznacheno vishe Cej metod dozvolyaye viznachati vid 0 2 do 4 mg morfinu v probi Prirodni dzherelaMorfin i inshi morfinovani alkaloyidi zustrichayutsya v roslinah rodu mak stefaniya sinomenium misyaceplidnikovi Ridshe voni zustrichayutsya v rodah kroton kokulyus trikliziya okoteya Osnovnij shlyah biosintezu morfinu v roslini L tirozin L DOFA retikulin salutaridin tebayin kodeyin peretvorennya vidbuvayutsya pid diyeyu vidpovidnih fermentiv Otrimuyut morfin praktichno tilki z zastiglogo molochnogo soku opiyu sho vidilyayetsya pri nadrizannya nezrilih korobochok opiumnogo maku Zmist morfinu v siromu opiyi dosyagaye 10 20 minimalni koncentraciyi blizko 3 V inshih sortah maku morfinu menshe ale povnistyu pozbavitisya vid nogo vdalosya tilki metodami genetichnoyi inzheneriyi v 2006 roci koli v Indiyi otrimali bezmorfinovij mak Dlya vidilennya morfinu z biologichnogo materialu vikoristovuyut metodi zasnovani na izolyuvanni vodoyu pidkislenoyu sirchanoyu abo shavlevoyu kislotoyu Takozh zastosovuyut izolyuvannya morfinu spirtom pidkislennya shavlevoyu kislotoyu Diya ta metabolizmMorfin maye nizku 50 biodostupnist pri enteralnomu prijmanni Pri vnutrishnovennomu vvedenni morfin intensivno poglinayetsya tkaninami protyagom 10 hvilin pislya vnutrishnovennogo vvedennya 96 98 morfinu znikaye iz sistemnogo krovotoku Pik koncentraciyi pri vnutrishnom yazovomu vvedenni sposterigayetsya cherez 7 20 hvilin U farmakologichnomu vidnoshenni morfin ye povnim agonistom myu opioyidnih receptoriv diyuchi na obidva yih pidtipi Agonistichnij vpliv morfinu na opiatni receptori suprovodzhuyetsya znizhennyam rivnya svidomosti vidchuttyam tepla sonlivistyu i ejforiyeyu u deyakih osib pri pervinnomu vvedenni preparatu rozvivayetsya disforiya Metaboliti morfinu vivodyatsya v osnovnomu nirkami v nevelikij miri z zhovchyu Period napivvivedennya morfinu skladaye v serednomu 1 9 godin u tolerantnih osib cej pokaznik mozhe zminyuvatisya Do 8 vvedenoyi dozi vidilyayetsya u nezminenomu viglyadi Za 8 god vivoditsya 80 vvedenoyi dozi morfinu za 24 god 64 90 cherez 72 100 god u sechi viznachayut lishe slidi morfinu Trivalist abstinenciyi troh stadij vklyuchaye vidnovlennya nervovoyi sistemi i povne vizdorovlennya shitopodibnoyi zalozi vid oksitocinu dzherelo i trivaye do p yati rokiv dzherelo ToksikologiyaMorfinizm Morfinova narkomaniya morfinizm z yavilasya nezabarom pislya togo yak buv vinajdenij metod zastosuvannya morfiyu shlyahom pidshkirnogo vporskuvannya Tomas de Kvinsi zalishiv ese Spovid anglijskogo pozhiracha opiumu 1821 v yakomu detalno opisav yak rozvivayetsya morfinova narkotichna zalezhnist Naprikinci XIX stolittya nimecki soldati i oficeri sho povertalisya z franko pruskoyi vijni 1870 1871 roku viyavlyalisya morfinistami chi ne v polovini vipadkiv Bagato soldativ v umovah voyennih dij kololi sobi morfin yakij stav u toj chas dostupnim i modnim stimulyuyuchim i zaspokijlivim zasobom U 1879 roci v odnij z robit z yavivsya opis hvorobi sho otrimala nazvu soldatskoyi Vodnochas majzhe bud yaki hvorobi v amerikanskij armiyi likuvali opiyem U 1880 roci na mizhnarodnij konferenciyi bulo zayavleno pro poyavu novoyi hvorobi narkomaniya viklikanoyi zlovzhivannyam narkotichnimi rechovinami dzherelo Na pochatku XX stolittya bagato likariv stavali morfinistami U likarskomu seredovishi isnuvala dumka sho likar yakij rozumiye zgubnist morfinizmu zdatnij za neobhidnosti samostijno zastosuvati morfij dlya sebe unikayuchi zgubnoyi pristrasti zavdyaki informovanosti Praktika pokazala sho dumka cya bula pomilkovoyu Mihajlo Bulgakov avtor opovidannya Morfij deyakij chas buv morfinistom prote povnistyu vilikuvavsya vid narkomaniyi zavdyaki samoviddanij dopomozi svoyeyi pershoyi druzhini Lev Tolstoj v Anni Kareninij opisuye yak golovna geroyinya pristrastilasya do morfinu pislya togo yak jogo vpershe zastosuvali do neyi dlya polegshennya bolyu pri drugih pologah Vidomim morfinistom buv G Gering odnak vin vilikuvavsya vid ciyeyi pristrasti dzherelo Chimalo tvorchih osobistostej skochuvalisya v pastku morfinizmu Tak Edit Piaf u kinci zhittya bula zmushena vdavatisya do in yekcij navit pid chas svoyih vistupiv Do chisla zhertv morfiyu mozhna vidnesti Volodimira Visockogo Do sintezu geroyinu morfin buv najposhirenishim narkotichnim analgetikom u sviti dzherelo Navit u nash chas koli pri nemozhlivosti distati geroyin pershe sho shukayut geroyin zalezhni narkomani morfin Gostra toksichnist morfinu Letalna doza morfinu dlya deyakih sposobiv vvedennya dzherelo Tvarina Sposib vvedennya LD50 mg kg Pacyuki vnutrishno 270 vnutrishnovenno 46 Mishi vnutrishno 670 vnutrishnovenno 200 Sobaki vnutrishnovenno 316 Diyi pri otruyenni morfinom Pri otruyenni morfinom vikoristovuyut antagonisti opioyidnih receptoriv zokrema nalorfin agonist antagonist i nalokson antagonist Zavdyaki konkurenciyi za receptori nalorfin zmenshuye proyavi vsih efektiv morfinu ejforiyu nudotu zapamorochennya vidnovlyuye normalne dihannya Zakonodavche regulyuvannya Zberigannya ta pravila vidpuskuVidpusk ta zastosuvannya v riznih krayinah V Angliyi Class A vidpovidno do en U SShA en Schedule II vidpovidno do en U Kanadi en Schedule I vidpovidno do en V Avstraliyi en Schedule 8 zgidno z en vidpovidno Therapeutic Goods Act 1989 2003 U mizhnarodnomu oboroti morfin nalezhit do pershogo spisku yedinoyi konvenciyi pro narkotichni zasobi Sudovo medichna ekspertizaPrichinami provedennya sudovo medichnoyi ekspertizi mozhut buti gostri otruyennya ta morfinizm Gostri otruyennya morfinom mozhlivi pri peredozuvanni z metoyu samogubstva abo pri pomilkovomu vvedenni zamist inshogo likarskogo zasobu Letalna doza morfinu dlya doroslogo stanovit 0 1 0 5 g Pri morfinizmi smertelna doza mozhe zrostati do 3 4 g vnaslidok rozvitku zvikannya U razi otruyennya morfinom pri sudovo medichnomu doslidzhenni trupa sposterigayutsya rozliti ryasni trupni plyami sinyushno chervonogo koloru zvuzhennya zinic mozhe i ne zberigatisya cianoz slizovih obolonok Pri autopsiyi viyavlyayut venozne povnokrov ya vnutrishnih organiv gistologichno vidznachayutsya oznaki cirkulyatornih rozladiv zokrema subserozni krovovilivi i oznaki povnokrov ya Viyavlennya morfinu v biologichnomu materialiMorfin ne rujnuyetsya v tkaninah i organah protyagom trivalogo chasu Pri sudovo himichnomu doslidzhenni jogo mozhna viyaviti za kilka misyaciv pislya pohovannya Dlya sudovo himichnogo analizu vikoristovuyut krov i sechu a takozh shlunok chastini tonkogo kishechnika z vmistom tkanini pechinki selezinki nirki legen golovnogo ta spinnogo mozku Yakisne viyavlennya morfinu v biologichnomu materiali provodyat za dopomogoyu deyakih reaktiviv dlya yakih harakterni kolorovi reakciyi pri vzayemodiyi z morfinom reaktiv Marki dlya alkaloyidiv opiyu rozchin formaldegidu v koncentrovanij sirchanij kisloti reaktiv Mandelina rozchin vanadati natriyu v koncentrovanij sirchanij kisloti Reaktiv Marki utvoryuye chervono fioletove zabarvlennya v prisutnosti morfinu ciyeyu reakciyeyu mozhna viyaviti do 0 05 mkg rechovini v probi Reaktiv Mandelina daye fioletove abo blido rozheve zabarvlennya Shob vidrizniti morfin vid kodeyinu ta inshih podibnih jomu alkaloyidiv za vinyatkom geroyinu vikoristovuyut hlorid okisnogo zaliza Pri nayavnosti morfinu v nejtralnomu rozchini pri dodavanni cogo reaktivu rozchin zabarvlyuyetsya sinim Kilkisne viznachennya morfinu provodyat z dopomogoyu kolorimetriyi PrimitkiP O Bezuglij 2008 S 420 421 Morfinizm FE Arhiv originalu za 17 lyutogo 2007 Procitovano 2 serpnya 2010 PDF Arhiv originalu PDF za 26 bereznya 2006 Procitovano 2 serpnya 2010 Morfin Bolshaya medicinskaya enciklopediya T 15 vid 3 e izd M Sovetskaya enciklopediya 1981 s 459 462 ros LiteraturaFarmacevtichna himiya 11 bereznya 2021 pidruchnik red P O Bezuglij Vinnicya Nova Kniga 2008 560 s ISBN 978 966 382 113 9 S 29 420 423 Farmakologiya pidruchnik I V Nekoval T V Kazanyuk 4 e vid vipravl K VSV Medicina 2011 520 s ISBN 978 617 505 147 4 storinka PosilannyaPortal Himiya MORFINU GIDROHLORID Farmacevtichna enciklopediya MORFIN UTIS Morfin nedostupne posilannya ros Vlastivosti pohidnih morfinu nedostupne posilannya ros Vlastivosti monogidrata morfinu nedostupne posilannya ros Morfin shkodit prirodnim galmam golovnogo mozku nedostupne posilannya ros Ce nezavershena stattya z farmakologiyi Vi mozhete dopomogti proyektu vipravivshi abo dopisavshi yiyi