Криптококовий менінгіт

Криптококоз або торулоз (англ. cryptococcosis, torulosis) — тяжке і потенційно летальне інфекційне захворювання, яке спричинюють (паразитичні гриби) комплексу Cryptococcus neoformans (зокрема, Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii). Ймовірно передається за допомогою базидіоспор (повітряно-крапельним механізмом), хоча усі механізми ще не встановлені достеменно.

Криптококоз
Гістопатологічне зображення легеневого криптококозу у хворого з імунодефіцитом. Фарбування alcian blue-PAS Гістопатологічне зображення легеневого криптококозу у хворого з імунодефіцитом. Фарбування alcian blue-PAS
Спеціальність	інфекційні хвороби
Причини	C. neoformans і C. gattii
Препарати	ітраконазол^[1], натаміцин^[1], флуцитозин^[1], амфотерицин В^[1] і флуконазол^[1]
Класифікація та зовнішні ресурси
МКХ-11	1F27
МКХ-10	B45
МКХ-9	117.5
DiseasesDB	3213
eMedicine	med/482
MeSH	D003453
Cryptococcosis у Вікісховищі

Інфекція інкапсульованими грибками Cryptococcus neoformans може призвести до безсимптомної ​​колонізації дихальних шляхів. Проте це також може призвести до менінгіту або генералізованого захворювання, особливо в осіб із порушеним клітинним імунітетом. Криптококоз є основною небезпечною для життя грибковою інфекцією у пацієнтів з тяжкою (ВІЛ-інфекцією), а також може ускладнити трансплантацію органів, ретикулоендотеліальну злоякісну пухлину, хвороби, які лікуються кортикостероїдами, або саркоїдоз.

Історія досліджень

У 1894 році патологоанатом Буссе вперше описав збудника в статті, яку він представив Грайфсвальдському медичному товариству. Буссе виділив його з великогомілкової кістки 31-річної жінки, відзначив стійкість до гідроксиду натрію і того ж року опублікував звіт про випадок. Наступного року хірург на ім'я Бушке повідомив про той самий ізолят від того самого пацієнта, таким чином встановивши ранній епонім хвороби Буссе—Бушке. Цей єдиний випадок послужив для ідентифікації нових дріжджів і доказу їхнього патогенного потенціалу.

З перших повідомлень дослідники визначили різноманітний спектр реакцій організму на криптококову інфекцію. Вони варіюються від нешкідливої ​​колонізації дихальних шляхів і безсимптомної інфекції у лаборантів (що призводить лише до позитивного результату шкірного тесту) до менінгіту чи генералізованого захворювання. Хоча вірулентність у тварин і, можливо, у людей різна для різних штамів криптококів, вона, ймовірно, відіграє відносно невелику роль у розвитку інфекції. Вирішальним фактором є імунний статус.

Етіологія

Криптококоз спричинюють дріжджеподібні гриби роду Cryptococcus, який включає в себе більше 50 видів, з яких тільки С. neoformans вважається патогенним для людини. Добре росте на більшості поживних середовищ, в широкому температурному діапазоні від −20 °С до +37 °С. Збудник має значну стійкість до факторів зовнішнього середовища, зберігається в ґрунті тривалий час.

Раніше C. neoformans визначався як такий, що має два різновиди — var. neoformans і var. gattii. Однак на основі з'ясування геномних послідовностей C. neoformans і C. gattii тепер вважаються двома різними видами. Ці два види мають 5 серотипів на основі антигенної специфічності капсульного полісахариду; вони включають серотипи A, D і AD (C. neoformans) і серотипи B і C (C. gattii). У Європі та Північній Америці поширений С. neoformans, а в тропічній та субтропічній зонах — С. gatti. Обидва види патогенні для людини. У хворих на (ВІЛ-інфекцію) переважає С. neoformans (навіть в тропічних районах, де раніше був поширений тільки С. gatti, тепер у ВІЛ-інфікованих зустрічається переважно С. neoformans).

Дріжджова фаза С. neoformans має сферичну, округлу або овальну форму, середній розмір клітин від 8 мкм до 40 мкм, причому у одного і того ж пацієнта можуть виділятися як дрібні, так і великі клітини. Збудник розмножується брунькуванням. Товста стінка гриба оточена світлопреломлюючою мукополісахаридною капсулою, розміри якої варіюють від практично невизначуваної, до товщини, рівної двом діаметрам самої грибкової клітини. Описано явище філаментації С. neoformans у зрізах тканин мозку і легенів. У культурі можливе утворення міцелій та псевдоміцелій. Досконалі форми мають гіфи, на яких утворюється велика кількість бічних і кінцевих базидій, з яких формуються гаплоїдні базидіоспори.

Формою, яка найбільш часто зустрічається в тканинах є кругла, інкапсульована клітина. Хоча збудник криптококкозу має здатність заражати всі тканини організму, але в основному розмноження відбувається в ЦНС. Існує декілька припущень, які пояснюють нейротропізм цього паразита. Вважається, що в сироватці крові людини міститься антікриптококковий (за іншими джерелами більш універсальний — фунгістатичний) фактор, який відсутній в спинномозковій рідині. Зростанню збудника також сприяє наявність у високій концентрації тіаміну, глютамінової кислоти, вуглеводнів, у надлишку присутніх у спинномозковій рідині. У ЦНС відсутні клітинні фактори імунітету, які грають провідну роль в обмеженні зростання грибкової флори. Проте основним фактором патогенності у криптококку є полісахаридна капсула, яка сприяє його укоріненню, розмноженню і генералізації в інфікованому організмі. Крім капсульних антигенів у збудника є соматичні антигени, які мають властивості ендотоксину грамнегативних бактерій. Слід зазначити, що всі антигени криптококків, незважаючи на виражену патогенну дію, мають низьку імуногенність.

Епідеміологічні особливості

Гриби роду Cryptococcus убіквітарні, вони постійно виявляються в зовнішньому середовищі. Варіант neoformans зустрічається переважно в Північній Америці, Європі і Японії. Варіант gatti поширений в Австралії, В'єтнамі, Таїланді, Камбоджі, Непалі, Центральній Америці. Гриби були виділені з молока, масла, різних овочів і фруктів, з повітря приміщень. Вважається, що основним джерелом інфікування людей є послід старих голубів і рясно забруднений їхнім послідом ґрунт. C. gattii не асоціюється з птахами, але росте в підстилці навколо певних видів евкаліптів. Епідеміологічне дослідження показало, що C. neoformans також має прихильність до видів евкаліпта, подібних до C. gattii.

Зараження відбувається аерогенним шляхом вдихання дрібних дріжджових клітин з частинками пилу, але за певних умов можливе зараження і через пошкоджену шкіру, слизові оболонки, аліментарним шляхом. Внутрішньоутробна передача, а також передача від людини людині не описані. Враховуючи повсюдне поширення криптококку, прийнято вважати, що інфікуванню піддаються практично всі люди, але ризик розвитку маніфестних клінічних форм дуже малий. Групами ризику розвитку клінічно виражених форм хвороби є особи з різними імунодефіцитними станами.

Патогенез

Вхідними воротами інфекції є . Аерозоль, що містить збудника (пил, відокремлюване зі слизових хворого або носія), потрапивши в респіраторний тракт, призводить до формування в легенях первинного вогнища, який у імуносупресивних осіб може з'явитися джерелом подальшої гематогенної дисемінації в органи і тканини. Вважається, що інфікуючими є дрібні, бескапсульні, дріжджоподібні клітини діаметром менше 2 мкм, здатні зі струмом повітря досягти альвеол. Передбачається, що базидіоспори внаслідок їх малого розміру також можуть вважатися патогенними. В організм людини криптококки можуть потрапити також через пошкоджену шкіру та слизові оболонки. У іммунокомпетентних осіб хвороба протікає локально і спонтанно закінчується санацією організму. Фактором, що сприяє розвитку криптококовій інфекції, є вроджений або набутий імунодефіцит, в основному його клітинної ланки. У осіб зі збереженим імунним статусом збудник криптококка, потрапивши в легені, персистує там місяцями або роками і лише при змінених умовах (імуносупресія) починає розмножуватися і дисеміновувати в організмі, вражаючи різні тканини та органи. Непрямим доказом даного положення служить висока ураженість криптококозом хворих на СНІД.

Клінічні прояви

Симптоми криптококкозу визначаються станом імунної системи інфікованого. Серед маніфестних форм розрізняють хронічний перебіг інфекції у практично здорових осіб (хронічний рецидивуючий менінгоенцефаліт) і гострий, часто блискавичний перебіг в осіб з різними дефектами імунної системи.

Перебіг інфекції у імунокомпетентних осіб, як правило, стертий, симптоми криптококкоза неспецифічні — головні болі, спочатку періодичні, а потім постійні, запаморочення, нудота, блювання, дратівливість, стомлюваність, зниження пам'яті, психічні розлади. У результаті підвищення внутрішньочерепного тиску виявляються застійний диск зорового нерва, симптоми менингізму. За рахунок ураження черепномозкових нервів можуть знизитися гострота зору, з'явитися диплопія, нейроретініт, ністагм, анізокарії, атрофія зорового нерва, . Температура може бути дещо підвищена, але іноді відзначається стійкий субфебрилітет; бувають нічна пітливість, біль у грудній клітці. У здорових осіб іноді можливі прояви з боку дихального тракту — невеликий кашель, зрідка з мокротою. У багатьох випадках захворювання самоелімінується, виявляючись в основному при профілактичному рентгенологічному дослідженні у вигляді залишкових явищ в легенях. У осіб без імунодефіциту можливе ураження шкіряного покрову при їх пошкодженні. В цілому криптококова інфекція у осіб з нормальним імунним статусом протікає доброякісно, закінчується одужанням і залишає після себе резидуальні зміни, особливо після менінгоенцефаліту. Лікування криптококозу у імуносупресивних осіб досить важке. Найчастіше захворювання починається з явищ гострого менінгоенцефаліту з гарячкою і швидкими наростаючими ознаками дисфункції мозку: апатія, атаксія, порушення свідомості, , кома. Процес швидко приймає генералізований характер. У пацієнта швидко наростають явища гіпотензії, ацидозу з швидко наростаючим дисбалансом перфузійно-вентиляційних показників, що пов'язано з вторинним залученням в процес інтерстиції легень. Іноді первинний осередок ушкодження локалізований в легенях, в цьому випадку процес починається з появи тупих, ниючих болів у грудній клітці, кашлю з мокротинням і прожилками крові. Враховуючи, що процес охоплює інтерстицій легеневої тканини, на перший план виступає швидко наростаюча дихальна недостатність (тахіпное, задуха, швидко наростаючий акроціаноз). На рентгенограмах при легеневому криптококозі виявляють ізольовані паренхіматозні інфільтрати, дуже характерна поява ізольованих інфільтратів у вигляді «монет», добре окреслених в середніх або нижніх частках легені (2-7 см в діаметрі). Але можуть зустрічатися і великі, нечіткі інфільтрати, що часто нагадують злоякісне ураження легень. Казеозні порожнини вкрай рідкісні і не характерні, але іноді зустрічаються дрібновогнищеві поширені ураження легень, що нагадують міліарний туберкульоз. Разом з тим для криптококкозу не характерна кальцифікація, а також відсутній фіброз. У хворих з генералізованою формою може бути вражена шкіра на обличчі, шиї, тілі, кінцівках у вигляді невеликих папул, пустул, виразково-вегетуючих вогнищ або виразкових дефектів, схожих з базаліомою шкіри. Лімфовузли не збільшені. При дисемінованих ураженнях можливий занос криптококків в кістки черепу, ребра, великі трубчасті кістки. У місці ураження виявляється набряк і болючість, можуть з'являтися так звані холодні абсцеси, як і при туберкульозі кісток. При рентгенівському дослідженні, як правило, візуалізуються деструктивні зміни. При дисемінованому криптококозі можливе ураження надниркових залоз, міокарда, печінки, нирок, простати.

Перебіг інфекції у хворих на ВІЛ відрізняється своєрідністю. На долю криптококкозу ЦНС припадає від 60 % до 90 % всіх випадків криптококкозу при ВІЛ. Ураження ЦНС розгортається у хворих на ВІЛ на стадії СНІДу на тлі генералізованої форми криптококкозу. Температурна реакція рідко перевищує 39 °С, основний симптом — виражений, виснажливий головний біль. Швидко приєднуються симптоми криптококкозу: нудота, блювання, судоми, гіперестезії (світлові, слухові, тактильні). Ознаки менінгіту можуть бути присутніми, а можуть і не виявлятися.

При криптококозі ЦНС процес охоплює менінгеальні оболони, субарахноїдальний простір, периваскулярні ділянки, що характерно для менінгоенцефаліту. Відмінною рисою криптококового менінгоенцефаліту є характерна картина ліквору: він слабо каламутний або кремового кольору і не має гнійного характеру, при наявності в ньому великої кількості криптококків може набувати желеподібного характеру. У результаті всіх цих змін в лікворі, порушується відтік ліквору з шлуночків в субарахноїдальному просторі з розвитком оклюзійної гідроцефалії і епендіматіта. Локалізоване ураження ЦНС може мати вигляд добре обмеженої гранульоми, що нагадує гумму.

Криптококоз легень у хворих на ВІЛ-інфекцію перебігає зі зниженням маси тіла, гарячкою, кашлем, іноді з відділенням мокротиння, диспное, появою болю в грудній клітці, обумовлених залученням плеври. Рентгенологічно виявляються як одиночні, так і дифузні інтерстиціальні інфільтрати з ураженням коренів легкого і іноді наявністю плеврального випоту. У разі дисемінованого криптококкозу легень розвивається гостра інтерстиціальна пневмонія зі скупченням криптококків в альвеолярному інтерстиції.

Ураження шкіри криптококком у хворих з ВІЛ-інфекцією представлені пігментованими папулами, пустулами, виразково-некротичними вогнищами. Ураження шкіри мають як локальний, так і дифузний характер. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією часто уражаються нирки, причому процес перебігає безсимптомно, але може йти за типом пієлонефриту з медулярним некрозом нирок. Причому після первинного лікування вогнищем персистуючої інфекції може стати передміхурова залоза.

Диференційна діагностика

Симптоми криптококкозу настільки неспцифічні, що диференційний діагноз доводиться проводити в залежності від локалізації ураження, і необхідно пам'ятати, що це захворювання може всього лише відображати імуносупресивний стан, обумовлений основним захворюванням або несприятливими факторами, які приводять до імуносупресії, або ж воно може виступати як маркерне при ВІЛ-інфекції. Криптококовий менінгіт диференціюють з туберкульозним менінгітом, вірусним менінгоенцефалітом, метастатичними процесом, менінгітами різної мікотичної природи, бактеріальні менінгіти. Легеневі ураження змушують виключати пухлину легенів, метастази злоякісних новоутворень, туберкульоз, саркому. Шкірні ураження при криптококозі через їх непатогномонічність вимагають виключення сифілісу, туберкульозу шкіри, базальноклітинного раку шкіри. Ураження кісток слід відрізняти від остеомієліту, періоститу бактеріальної або туберкульозної природи.

Діагностика

Заснована на комплексі клініко-лабораторних даних. У хворих на (ВІЛ-інфекцію) за розвитку у них менінгоенцефаліту та менінгіту завжди показано обстеження на криптококоз, тому що саме його збудник є однією з провідних причин ураження ЦНС у цієї категорії хворих. До лабораторних методів діагностики належить мікроскопічне дослідження забарвлених тушшю препаратів, спинномозкової рідини, мокротиння, гною, іншого біологічного секрету і тканин організму. Можливе виявлення антигену С. neoformans за допомогою реакції латекс-аглютинації в цих же біологічних середовищах.

Діагноз ставиться при виявленні під оптичним мікроскопом дріжджових клітин, які брунькуються, оточених прозорою капсулою при фарбуванні тушшю. У спинномозковій рідині, сечі та тканинах патогенні штами C. neoformans ростуть у вигляді кругло-овальних дріжджів, оточених полісахаридною капсулою, яка складається з манози, ксилози та глюкуронової кислоти. Дріжджі можуть бути одиночними або можуть мати одну брунькувальну дочірню клітину. Розмір клітини коливається в широких межах від 3,5-8 мкм у діаметрі. Рідко формуються псевдогіфи. Індійські чорнила, які окреслюють організми за допомогою негативного контрасту, допомагають ідентифікувати дріжджові клітини в рідинах або зразках мацерованих тканин. У фіксованій тканині капсула C. neoformans також може бути забарвлена ​​муцикарміном, який переважно фарбує мукополісахариди. Зрізи тканин можна пофарбувати фарбою Фонтана-Массона для виявлення попередників меланіну в дріжджовій клітинній стінці. Наявність меланіну або попередників меланіну корисна для диференціації C. neoformans від інших дріжджових грибів.

Діагноз може бути підтверджений отриманням чистої культури та ідентифікацією збудника, оскільки C. neoformans легко виділяється з крові хворих на СНІД. Культивування криптококів у чистій культурі може бути доцільним, навіть якщо у спинномозковій рідині значних змін немає. У пацієнтів навіть невеликі зміни ліквору можуть в динаміці зберігатися, що вказує на активність захворювання.

Навіть при генералізованому (дисемінованому) захворюванні показники клінічного аналізу крові (як от кількість лейкоцитів, швидкість осідання еритроцитів тощо) можуть дати нормальні результати.

Усім пацієнтам з ознаками криптококозу необхідно провести люмбальну пункцію, щоб переконатися у відсутності ураження ЦНС. Обстеження спинномозкової рідини має важливе значення для діагностики захворювань центральної нервової системи. Тиск спинномозкової рідини слід вимірювати при проведенні кожної люмбальної пункції. Підвищений тиск ≥250 мм водного стовпа віщує поганий прогноз. Такий тиск потребує дренування рідини, щоб знизити його до 200 мм або нижче. Перед взяттям спинномозкової рідини слід виконати КТ або МРТ, щоб виключити можливість утворень, які можуть призвести до формування грижі.

Концентрація глюкози в спинномозковій рідині зазвичай знижена, тоді як концентрація білка — зазвичай підвищена. Кількість лейкоцитів у спинномозковій рідині становить 20 в 1 мкл або вище (в нормі має бути менше 10), з переважанням лімфоцитів. Іноді рідина може бути нормальною, наприклад, у хворих на СНІД, у яких адекватна запальна відповідь не виникає, або в осіб з початковими явищами криптококозу. Однак у цих пацієнтів часто позитивні результати мікроскопічного обстеження ліквору за допомогою індійської фарби та тестування на криптококовий антиген у лікворі.

Лікування

До груп пацієнтів за лікувальною тактикою належать:

• легеневий криптококоз у імунокомпетентних осіб,
• легеневий криптококоз у імуносупресованих осіб,
• криптококкоз ЦНС
• дисемінований нелегеневий криптококкоз поза ЦНС.

Незважаючи на те, що легеневий криптококоз минає без специфічної терапії у більшості імунокомпетентних осіб, пацієнти, які належать до решти трьох категорій, потребують обов'язкової протигрибкової терапії.

У пацієнтів, які одночасно інфіковані ВІЛ, терапевтична мета може відрізнятися від такої у пацієнтів із криптококозом, не ускладненим (ВІЛ-інфекцією). Для криптококозу у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які мають кількість CD4 менше 200 клітин у 1 мкл, терапевтичною метою є контроль над гострими проявами з подальшим довічним придушенням C. neoformans. Для пацієнтів, інфікованих ВІЛ, які успішно пройшли початковий курс терапії, не мають симптомів криптококозу та відновлена кількість CD4 до понад 200 клітин в 1 мкл протягом більше ніж 6 місяців, припускають, що призначену їм супресивну терапію можна припинити. Однак, якщо кількість CD4 у пацієнта падає нижче 200 клітин в 1 мкл, супресивну терапію слід відновити.

Для пацієнтів із криптококозом, не ускладненим ВІЛ-інфекцією, терапевтичною метою є досягнення стійкої елімінації криптококів, щоб не було необхідності в хронічній супресивній терапії. Початкову терапію слід вважати успішною лише після того, як культура у спинномозковій рідині дасть негативний результат на криптококові мікроорганізми і пацієнт відчув значне клінічне покращення. Наприкінці лікування більшість пацієнтів мають нормальну кількість глюкози та клітин у лікворі, але зміни білка можуть тривати роками. Таким чином, підвищений білок ліквору як єдиний показник, який не нормалізувався, не повинен вимагати продовження терапії. У деяких пацієнтів під час активної протигрибкової терапії позитивні посіви ліквору можуть зберігатися або рецидивувати. Це вимагає продовження терапії до тих пір, поки посів ліквору не буде негативним. Передміхурова залоза може являти собою секвестроване вогнище криптококової інфекції у чоловіків з рецидивуючим захворюванням. Флуконазол добре проникає в тканини передміхурової залози і може бути корисним для ліквідації простатичного вогнища інфекції.

Початковою терапією має бути амфотерицин В (0,7-1 мг/кг/добу) окремо або в комбінації з флуцитозином (100 мг/кг/добу в 4 прийоми). Амфотерицин В можна застосовувати окремо протягом 6-10 тижнів або в поєднанні з флуцитозином протягом 2 тижнів, а потім флуконазолом протягом мінімум 10 тижнів.

Більшість із пацієнтів з легеневим криптококозом не мають супутньої імуносупресії чи імунодефіциту, тому протигрибкова терапія їм загалом не потрібна. Слід спостерігати за пацієнтом. Якщо параметри ліквору в нормі; результати посіву його, з використанням забарвлення індійською фарбою та серологічні дослідження негативні; результати посіву сечі негативні; легеневе ураження невелике, стабільне або зменшується; і у пацієнта немає умов до дисемінації захворювання, то приймається обґрунтоване рішення про невикористання протигрибкових препаратів.

Лікування екстраневральних нелегеневих захворювань пацієнтів, які не хворіють на СНІД, слід лікувати криптококові ураження шкіри, кісток або інших органів амфотерицином B плюс флуцитозином або амфотерицином B окремо. Хірургічне лікування в більшості випадків непотрібне.

Хворі на СНІД і криптококовий менінгіт складають більше 80% хворих на криптококоз. Зараз багато науковців рекомендують початковий курс агресивного лікування. Спочатку призначають амфотерицин В у дозі 0,7-1 мг/кг/добу протягом 2 тижнів із або без 2 тижнів флуцитозину в дозі 100 мг/кг/добу в 4 прийоми, потім флуконазол у дозі 400 мг/добу протягом мінімум 8 прийомів 10 тижнів. Додавання флуцитозину до амфотерицину В призводить до швидшого виведення життєздатних грибків із спинномозкової рідини, ніж це спостерігається при застосуванні одного амфотерицину В або амфотерицину В разом із флуконазолом. Однак пацієнтів можна успішно лікувати без додавання флуцитозину, який має потенційну токсичнисть. Його токсичний потенціал зростає у пацієнтів із порушенням функції нирок будь-якої причини. Додавання дексаметазону не зменшувало смертності, асоціювалося з більшою кількістю несприятливих подій та інвалідності та призводило до повільнішого виведення Cryptococcus із спинномозкової рідини.

Профілактика

Примітки

1. NDF-RT
   d:Track:Q21008030

Джерела

• Sarah Kimuda, Richard Kwizera, Biyue Dai, Enos Kigozi, Derrick Kasozi, Morris K Rutakingirwa and alt. Comparison of early fungicidal activity and mortality between daily liposomal amphotericin B and daily amphotericin B deoxycholate among patients with HIV-associated cryptococcal meningitis. Clinical Infectious Diseases 2024 June 30. [1] (англ.)
• Pradeep Kumar Mada Cryptococcosis. Updated: May 31, 2024. Medscape. Drugs & Diseases. Infectious Diseases (Chief Editor Pranatharthi Haran Chandrasekar) [2] (англ.)
• Xin Li, Olivier Paccoud, Koon-Ho Chan, Kwok-Yung Yuen, Romain Manchon, Fanny Lanternier and alt. Cryptococcosis Associated With Biologic Therapy: A Narrative Review. Open Forum Infectious Diseases, Volume 11, Issue 7, July 2024 [3] (англ.)