Калікреї н кіні нова систе ма ККС група білків крові що грають роль у регуляції судинного тонусу діурезу запалення коагу

Калікреї́н-кіні́нова систе́ма (ККС) — група білків крові, що грають роль у регуляції судинного тонусу, діурезу, запалення, коагуляції і рецепції болю. Біологічно активними її компонентами є поліпептидні гормони — брадикінін і калідин. Це — одна з ключових каскадних протеолітичних систем плазми крові, що разом з ренін-ангіотензиновою системою, комплементом і системою зсідання крові бере участь в регуляції деяких базисних функцій організму, таких, як підтримання артеріального тиску, антигенної сумісності і гемостазу.

Історія вивчення

Початком можна вважати 1909 рік, коли Abelous та Bardier повідомили про різке зниження артеріального тиску у щурів при внутрішньовенному введенні сечі (багатої на ). Пізніше, 1930 року, вчені Emil Karl Frey, Heinrich Kraut і Eugen Werle виявили високомолекулярну термолабільну речовину, що відповідала за цей ефект (т.з. викосомолекулярний кініноген, ВМК). Калікреїни були відкриті як протеази, що здатні вивільняти брадикінін і калідин з їх «високомолекулярних» попередників, кініногенів.

Компоненти системи

ККС складається з групи високомолекулярних білків-попередників (кініногенів), активних поліпептидів (кінінів), а також набору активуючих (калікреїни, амінопептидази, кініназа І) та інгібуючих ферментів (кініназа ІІ).

У функціональному відношенні в людини можна виділити дві незалежні ККС, що включають різні типи калікреїнів, кініногенів і кінінів: плазматичну (циркулюючу) і органні (місцеві).

Плазматична ККС включає т.з. високомолекулярний кініноген (ВМК) і плазматичний прекалікреїн що синтезуються в печінці і секретуються, як решта білків плазми крові. Плазматичний прекалікреїн протеолітично активується ХІІа фактором зсідання крові та іншими протеазами (амінопептидазами) і в такому вигляді активує коагуляцію та вивільняє біологічно активний кінін — брадикінін з ВМК, що діє як прозапальний фактор.

Місцеві ККС складаються з місцево синтезованого або печінкового низькомолекулярного кініногену і тканинного калікреїну. Вони взаємодіють за тією ж самою схемою. Локальні ККС знайдені в багатьох внутрішніх органах і тканинах, зокрема, в міокарді, ниркових канальцях, ЦНС, підшлунковій залозі, простаті, слинних залозах та гранулоцитах.

На відміну від плазматичної ККС, органоспецифічні тканинні системи можуть безперервно продукувати калікреїн, відповідно і калідин тут утворюється постійно з системного чи місцевого кініногену: деякі локальні системи синтезують «свій», низькомолекулярний кініноген. Особливо це показово в нирках, де велика кількість калікреїну і кініногену синтезуються епітелієм канальців і виділяються з сечею.

Білки-попередники

Високомолекулярний кініноген (ВМК) і низькомолекулярний кініноген (НМК) слугують попередниками активних поліпептидів. Самі вони біологічної активності не мають.

ВМК синтезується в печінці поряд з прекалікреїном.
НМК синтезується місцево, багатьма тканинами і секретується разом з тканинним калікреїном.

ВМК і НМК утворюються в результаті альтернативного сплайсингу одного гена.

Біологічно активні поліпептиди

Власне, кініни — це поліпептидні гормони. Період напіврозпаду їх дуже короткий, близько 30 секунд.

Брадикінін (БК) — нонапептид (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), що утворюється з ВМК під дією калікреїну, діє на В2 і в меншій мірі на B1 рецептори. Брадикінін, головним чином, складає пул циркулюючих кінінів і справляє системну дію на судинне русло.
Калідин (КД) — декапептид, його ще називають — лізил-брадикінін (Lys-БК), вивільняється з НМК за впливу на нього тканинного калікреїну. Він діє переважно аутокринно чи паракринно на В1 і В2 рецептори.

Ферменти

Калікреїни (тканинний і плазматичний) — серинові протеази, каталізують утворення кинінів з кініногенів[3]. Прекалікреїн служить попередником плазмового калікреїну. Він може каталізувати утворення кінінів тільки після активації фактором Хагемана.
Кініназа І (карбоксипептидаза) присутня у двох формах: циркулюючій N-формі (синтезується печінкою, 90% кініназної активності плазми) і зв'язаній з мембраною M-формі (синтезується ендотелієм місцево, залежно від органу). Відщеплює від молекули кініна кінцевий аргініновий залишок. Таким чином, утворюються активні метаболіти desArg9-брадикінін і desArg10-калідин. Окрім кінінази І, цю роль можуть виконати нейтральні ендопептидази та АПФ.
Кініназа ІІ (або Ангіотензинперетворювальний фермент, АПФ) має два активних центри: інактивує брадикінін і каталізує утворення ангіотензину II з ангіотензину I.
Нейтральні амінопептидази беруть участь в утворенні активних кінінових метаболітів, послідовно відщеплюючи від N кінця амінокислотні залишки метіоніну і лізину.

Рецептори кінінів

В1 рецептори

В більшості тканин В1 рецептори відсутні у нормальному стані і з'являються лише після контакту з бактеріальними ендотоксинами (наприклад, ліпополісахаридами) або прозапальними цитокінами (наприклад, інтерлейкін-1). Брадикінін практично не має впливу на В1 рецептори. Типовими агоністами цього субтипу рецепторів є метаболіти брадикініну і калідину, що втратили свій термінальний аргініновий залишок (desArg9-БК і desArg10-КД) після відщеплення його кініназою І. В досліді на щурах було показано, що desArg9-БК справляє біологічний вплив (викликає артеріальну гіпотензію) лише після попередньої сенсибілізації тварин бактеріальними ліпополісахаридами.

В2 рецептори

Найбільш вагомі біологічні ефекти кінінів відбуваються через посередництво В2-субтипу рецепторів (пов'язаних з G-білком). Вони присутні у великій кількості органів і тканин (наприклад, на ендотелії, фібробластах, залозистому епітелії, гладком'язових клітинах судин, кишечника, трахеї, матки, жовчного міхура, у нирках, серці, скелетних м'язах, ЦНС). В2 рецептори в однаковій мірі чутливі до брадикініну і калідину. Очевидно, їх стимуляція пов'язана з роботою ККС в звичайних умовах і забезпечує біологічні ефекти кінінів у регуляції роботи внутрішніх органів.

Біологічні ефекти кінінів

Системні ефекти

Поряд з вазодилятацією, що викликає місцеву гіперемію і зниження артеріального тиску, кініни стимулюють больові рецептори і викликають утворення набряку завдяки збільшенню проникності судин. Через ці властивості кініни вважаються класичними медіаторами запалення. Вони вносять свій вклад в розвиток шоку при панкреатиті, сепсисі і внутрішньосудинній коагуляції. Є також дані, що калікреїн має потужну хемотактичну активність, а кініни провокують вивільнення цитокінів з моноцитів.

Місцеві ефекти

На відміну від плазматичної ККС, у нормальному фізіологічному стані кініни продукуються безперервно в різних органах. Це дозволяє ККС долучатися до регуляції багатьох фізіологічних функцій. Так, велике значення має утворення кінінів у залозистих органах (слинних, потових, підшлункової залозах, простаті, нирках) де кініни регулюють їх перфузію, секрецію, скоротливість гладкої мускулатури. Було показано присутність компонентів ККС в ЦНС і міокарді. В нирках кініноген і калікреїн синтезуються епітелієм канальців й секретуються у їх просвіт. Тож вони у великій кількості містяться у сечі. Було виявлено, що у нирках кініни посилюють місцевий кровообіг, а також діурез і натрійурез. В ендотеліоцитах під впливом кінінів стимулюється продукція оксиду азоту і простацикліну (простагландину І2).

Зв'язок ККС з іншими ферментними системами плазми крові

Зв'язок з системою комплемента

Існує взаємодія між двома протеолітичними ситемами у явищах запалення і судинної проникності. Окрім того, компонент комплемента — С1-інгібітор (C1-INH), білок що є інгібітором серинових протеаз (серпін) — найбільш важливий фізіологічний інгібітор калікреїну плазми, фактору XIa та XIIa. C1-INH також інгібує протеїнази фібринолітичної, та системи згортання крові. Дефіцит C1-INH дозволяє активацію калікреїну плазми, що призводить до утворення активного брадикініну.

Зв'язок з системою коагуляції

Відомо, що активований не лише забезпечує подальший ферментативний ланцюг в системі коагуляції, а і розщеплює прекалікреї до активного калікреїну. Калікреїн, у свою чергу, як серинова протеаза, поряд з розщепленням кініногенів до кінінів, здатен активувати ХІІ фактор. Зв'язок ККС з системою зсідання крові вказує, що перша може бути активована в процесі контактної коагуляції (як відбувається при артриті, алергічному риніті, діалізі) а також в результаті взаємодії з бактеріальними чи ендогенними протеазами (як при сепсисі, панкреатиті чи операціях на передміхуровій залозі).

Зв'язок ренін-ангіотензиновою системою

Циркулююча ККС має тісний зв'язок з ренін-ангіотензиновою системою (РАС) завдяки спільним для них ферментам — плазматичному калікреїну та кініназі ІІ. Калікреїн розщеплює проренін до реніну і цим самим запускає каскад протеолітичних реакції, кінцевим активним продуктом яких є ангіотензин ІІ — потужний вазоконстриктор. Кініназа ІІ, яка також називається ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ), забезпечує безпосереднє перетворення неактивного ангіотензину І на ангіотензин ІІ. Таким чином, АПФ з однієї сторони активує РАС і, тим самим, сприяє підвищенню АТ, а з іншої — деградує кініни до неактивних метаболітів, нівелюючи їх гіпотензивний ефект.

Дослідження кінін-потенціюючого ефекту зміїних отрут дозволило відкрити перші інгібітори АПФ. Вони знайшли широке застосування в лікуванні артеріальної гіпертензії. Значна роль кінінів у широкому спектрі активності інгібіторів АПФ була пояснена, коли стало відомо, що вазодилятуючий ефект брадикініну опосередковується виділенням ендотеліальних медіаторів оксиду азоту (NO) і простацикліну (PGI2). Зараз це чи не найчисельніша група антигіпертензивних препаратів (близько 15 різновидів інгібіторів АПФ). Найчастіше їх застосовують у комбінації з тіазидними діуретиками. Поширеною побічною дією інгібіторів АПФ є сухий кашель, зумовлений накопиченням нерозщеплених кінінів у тканинах легень.

Примітки

Dendorfer A, Wolfrum S, Dominiak P. Pharmacology and cardiovascular implications of the kinin-kallikrein system. Jpn J Pharmacol. 1999 Apr;79(4):403-26 [ 21 грудня 2014 у Wayback Machine.]
François MarceauFNa, J. Fred Hess, Dimcho R. Bachvarov. The B₁ Receptors for Kinins. Pharmacol Rev. 1998;50(3):357-386 [ 21 квітня 2017 у Wayback Machine.]
FC Meotti et al. Inflammatory muscle pain is dependent on the activation of kinin B1 and B2receptors and intracellular kinase pathways. Br J Pharmacol. 2012; 166(3): 1127–1139
Raimund Trabold et al. The role of bradykinin B1 and B2 receptors for secondary brain damage after traumatic brain injury in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2010; 30(1): 130–139
Thomas Griesbacher et al. Mechanism of kinin release during experimental acute pancreatitis in rats: evidence for pro- as well as anti-inflammatory roles of oedema formation.Br J Pharmacol. 2003; 139(2): 299–308
A D Cumming et al. The plasma kallikrein kinin system in severely ill and traumatised patients. Arch Emerg Med. 1984; 1(3): 135–142
Allen P. Kaplan, A. B. Kay, K. Frank Austen. A PREALBUMIN ACTIVATOR OF PREKALLIKREIN III. APPEARANCE OF CHEMOTACTIC ACTIVITY FOR HUMANNEUTROPHILS BY THE CONVERSION OF HUMANPREKALLIKREIN TO KALLIKREIN. JEM 1972; 135(1):81-97
Yukako Kayashima, a Oliver Smithies, a and Masao Kakokia. Kinins — The Kallikrein-Kinin System and Oxidative Stress. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012; 21(1): 92-96
Fleur Bossi, Ellinor I. Peerschke, Berhane Ghebrehiwet, Francesco Tedescoa. Cross-talk between the complement and the kinin system in vascular permeability. Immunol Lett. 2011; 140(1-2): 7-13
Takeshi Kuga et al. Bradykinin-Induced Vasodilation of Human Coronary Arteries In Vivo: Role of Nitric Oxide and Angiotensin-Converting Enzyme. J Am Coll Cardiol. 1997;30(1):108-112 [ 21 грудня 2014 у Wayback Machine.]

[:0-1] Dendorfer A, Wolfrum S, Dominiak P. Pharmacology and cardiovascular implications of the kinin-kallikrein system. Jpn J Pharmacol. 1999 Apr;79(4):403-26 [ 21 грудня 2014 у Wayback Machine.]

[2] François MarceauFNa, J. Fred Hess, Dimcho R. Bachvarov. The B₁ Receptors for Kinins. Pharmacol Rev. 1998;50(3):357-386 [ 21 квітня 2017 у Wayback Machine.]

[3] FC Meotti et al. Inflammatory muscle pain is dependent on the activation of kinin B1 and B2receptors and intracellular kinase pathways. Br J Pharmacol. 2012; 166(3): 1127–1139

[4] Raimund Trabold et al. The role of bradykinin B1 and B2 receptors for secondary brain damage after traumatic brain injury in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2010; 30(1): 130–139

[5] Thomas Griesbacher et al. Mechanism of kinin release during experimental acute pancreatitis in rats: evidence for pro- as well as anti-inflammatory roles of oedema formation.Br J Pharmacol. 2003; 139(2): 299–308

[6] A D Cumming et al. The plasma kallikrein kinin system in severely ill and traumatised patients. Arch Emerg Med. 1984; 1(3): 135–142

[7] Allen P. Kaplan, A. B. Kay, K. Frank Austen. A PREALBUMIN ACTIVATOR OF PREKALLIKREIN III. APPEARANCE OF CHEMOTACTIC ACTIVITY FOR HUMANNEUTROPHILS BY THE CONVERSION OF HUMANPREKALLIKREIN TO KALLIKREIN. JEM 1972; 135(1):81-97

[8] Yukako Kayashima, a Oliver Smithies, a and Masao Kakokia. Kinins — The Kallikrein-Kinin System and Oxidative Stress. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012; 21(1): 92-96

[9] Fleur Bossi, Ellinor I. Peerschke, Berhane Ghebrehiwet, Francesco Tedescoa. Cross-talk between the complement and the kinin system in vascular permeability. Immunol Lett. 2011; 140(1-2): 7-13

[10] Takeshi Kuga et al. Bradykinin-Induced Vasodilation of Human Coronary Arteries In Vivo: Role of Nitric Oxide and Angiotensin-Converting Enzyme. J Am Coll Cardiol. 1997;30(1):108-112 [ 21 грудня 2014 у Wayback Machine.]