Сенолітик

Сенолітик (від слів senescence — старіння, та -lytic — «руйнівний») належить до класу ^[en], що досліджується, щоб визначити, чи можуть вони вибірково викликати загибель клітин що старіють і покращувати здоров'я людей. Мета цього дослідження полягає в тому, щоб виявити або розробити агенти для затримки, запобігання, пом'якшення або зворотного розвитку захворювань, пов'язаних із віком. Пов'язане поняття «сеностатик», означає пригнічення старіння.

Дослідження

Можливі сенолітичні агенти знаходяться на стадії попередніх досліджень, у тому числі деякі знаходяться на ранній стадії випробувань на людях.  Більшість потенційних сенолітичних сполук є перепрофільованими протираковими молекулами, такими як хіміотерапевтичний препарат дазатиніб та експериментальна мала молекула ^[en].

Було виявлено, що поверхневий рецептор активатора плазміногену розчинної урокінази сильно експресується на старіючих клітинах, що спонукало дослідників використовувати для усунення старіючих клітин у мишей.

Відповідно до відгуків, вважається, що сенолітики можна вводити з перервами, але таке введення настільки ж ефективні, як і безперервне. Це може бути перевагою сенолітичних препаратів і зменшити побічні ефекти, наприклад, уникнути потенційних нецільових ефектів.

Нещодавно штучний інтелект був використаний для відкриття нових сенолітиків, що призвело до ідентифікації структурно відмінних сенолітичних сполук із більш сприятливими медичними хімічними властивостями, ніж попередні кандидати на сенолітики.

Сенолітичні кандидати

Гіпотетичні кандидати на сенолітики на основі досліджень на ранніх стадіях

Ліки/ мішень	Опис	Випробування як сенолітика були проведені у…
		клітинній лінії людини in vitro	моделі мишей	моделі ксенотрансплантата	I фаза випробувань	II фаза випробувань	III фаза випробувань
FOXO4-related peptides	FOXO4 binding to p53 protein retains it in the nucleus, which prevents it from interacting with mitochondria in the cytosol where it would activate caspases, leading to apoptosis (programmed cell death). Instead, retention of p53 in the nucleus by FOXO4 promotes cellular senescence. A peptide that binds with FOXO4 disrupts the p53-FOXO4 interaction, releasing p53 into the cytosol and triggering cell death.	Так	Так
BCL-2 inhibitors	Inhibitors of different members of the bcl-2 family of anti-apoptotic proteins. Studies of cell cultures of senescent human umbilical vein endothelial cells have shown that both fisetin and quercetin induce apoptosis by inhibition of the anti-apoptotic protein Bcl-xL (a bcl-2 family member).
Src inhibitors	Src tyrosine kinase inhibitors: dasatinib — see «Combination of dasatinib and quercetin» below
USP7 inhibitors	Inhibitors of USP7 (ubiquitin-specific processing protease 7)	Так	Так
Dasatinib and Quercetin (D+Q)	Combination of dasatinib and quercetin	Так	Так		Так
Fisetin		Так	Так
Navitoclax			xenograft	Так
Piperlongumine		Так
Azithromycin and roxithromycin		Так
SSK1	Senescence-specific killing compound 1: A gemcitabine (a cytotoxic chemotherapeutic) prodrug that is activated by lysosomal β-galactosidase (a common senescence marker)		Так
BIRC5 knockout	Crispr/Cas9 BIRC5 Gene Knockout. Crispr/Cas9 is used to trigger apoptosis in relation to a specified gene sequence such as a cancer gene sequence or damage marker sequences.	Так
GLS1 inhibitors	Target the enzyme kidney-type glutaminase 1 (GLS1). Senescent cells have a low pH due to their high lysosomal content and leaking lysosomal membranes. This low pH forms the basis of senescence-associated beta-galactosidase (SA-β-gal) staining of senescent cells. To help neutralize their low pH, senescent cells produce high levels of GLS1; inhibiting the activity of this enzyme exposes senescent cells to unsurvivably severe internal acidity, leading to cell death.	Так
Anti-GPNMB vaccine	Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB). A protein that enrich senescent cells studied as molecular target for a senolytic vaccine in mice.		Так
Cardiac glycosides		Так	xenograft	Так
(25HC)	25-hydroxycholesterol targets CRYAB in multiple human and mouse cell types	Так	Так
Procyanidin C1		Так
EF-24		Так
HSP90 inhibitors

Сеноморфіки

Сенолітики усувають старіючі клітини, тоді як сеноморфіки – з такими кандидатами, як апігенін, рапаміцин і рапалог еверолімус – модулюють властивості старіючих клітин, не знищуючи їх, пригнічуючи фенотипи старіння, включаючи ^[en].

Див. також

• Аутофагія
• Біогеронтологія
• Репарація ДНК#Старіння та апоптоз
• Геропротектор
• Hsp90
• Імуносенсценція
• Інваріантні NKT (iNKT) клітини
• Клото (біологія)#Вплив на старіння
• Продовження життя
• Бета-галактозидаза, пов'язана зі старінням, використовується як біомаркер
• Сенотерапія
• Сполука, що активує сіртуїн
• Юніті Біотехнологія
• Венетоклакс
• (YPEL3 Старіння клітин)

Примітки

1. Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (December 2015). Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy. Nature Medicine. 21 (12): 1424—1435. doi:10.1038/nm.4000. PMC 4748967. PMID 26646499.
2. Kirkland JL, Tchkonia T (August 2015). Clinical strategies and animal models for developing senolytic agents. Experimental Gerontology. 68: 19—25. doi:10.1016/j.exger.2014.10.012. PMC 4412760. PMID 25446976.
3. van Deursen JM (May 2019). Senolytic therapies for healthy longevity. Science. 364 (6441): 636—637. Bibcode:2019Sci...364..636V. doi:10.1126/science.aaw1299. PMC 6816502. PMID 31097655.
4. Kirkland JL, Tchkonia T (November 2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine. 288 (5): 518—536. doi:10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID 32686219.
5. Baumann K (September 2018). Rejuvenating senolytics. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 19 (9): 543. doi:10.1038/s41580-018-0047-5. PMID 30054558.
6. Blagosklonny MV (December 2013). Selective anti-cancer agents as anti-aging drugs. Cancer Biology & Therapy. 14 (12): 1092—1097. doi:10.4161/cbt.27350. PMC 3912031. PMID 24345884.
7. Slack C, Alic N, Partridge L (6 січня 2016). Could cancer drugs provide ammunition against aging?. Cell Cycle. 15 (2): 153—155. doi:10.1080/15384101.2015.1118905. PMC 4825846. PMID 26587873.
8. Wagner V, Gil J (2020). T Cells Engineered to Target Senescence. Nature. 583 (7814): 37—38. Bibcode:2020Natur.583...37W. doi:10.1038/d41586-020-01759-x. PMID 32601490.
9. Amor C, Feucht J, Lowe SW (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature. 583 (7814): 127—132. doi:10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560. PMID 32555459.
10. Robbins, Paul D.; Jurk, Diana; Khosla, Sundeep; Kirkland, James L.; LeBrasseur, Nathan K.; Miller, Jordan D.; Passos, João F.; Pignolo, Robert J.; Tchkonia, Tamar (6 січня 2021). Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 61 (1): 779—803. doi:10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018. ISSN 0362-1642. PMC 7790861. PMID 32997601.
11. Di Micco, Raffaella; Krizhanovsky, Valery; Baker, Darren; d’Adda di Fagagna, Fabrizio (February 2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology (англ.). 22 (2): 75—95. doi:10.1038/s41580-020-00314-w. ISSN 1471-0080. PMC 8344376. PMID 33328614.
12. Palmer AK, Gustafson B, Kirkland JL, Smith U (October 2019). Cellular senescence: at the nexus between ageing and diabetes. Diabetologia. 62 (10): 1835—1841. doi:10.1007/s00125-019-4934-x. PMC 6731336. PMID 31451866.
13. Wong, Felix; Omori, Satotaka; Donghia, Nina M.; Zheng, Erica J.; Collins, James J. (4 травня 2023). Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks. Nature Aging (англ.): 1—17. doi:10.1038/s43587-023-00415-z. ISSN 2662-8465.
14. Ge, Mingxia; Hu, Li; Ao, Hongshun; Zi, Meiting; Kong, Qingpeng; He, Yonghan (1 квітня 2021). Senolytic targets and new strategies for clearing senescent cells. Mechanisms of Ageing and Development (англ.). 195: 111468. doi:10.1016/j.mad.2021.111468. ISSN 0047-6374. PMID 33741395.
15. Baar MP, Brandt RM, Putavet DA, Klein JD, Derks KW, Bourgeois BR, Stryeck S, Rijksen Y, van Willigenburg H, Feijtel DA, van der Pluijm I, Essers J, van Cappellen WA, van IJcken WF, Houtsmuller AB, Pothof J, de Bruin RW, Madl T, Hoeijmakers JH, Campisi J, de Keizer PL (March 2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. 169 (1): 132—147.e16. doi:10.1016/j.cell.2017.02.031. PMC 5556182. PMID 28340339. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
16. Li, Wen; Qin, Lin; Feng, Rennan; Hu, Guangrong; Sun, Hui; He, Yonghan; Zhang, Rongping (1 липня 2019). Emerging senolytic agents derived from natural products. Mechanisms of Ageing and Development (англ.). 181: 1—6. doi:10.1016/j.mad.2019.05.001. ISSN 0047-6374. PMID 31077707.
17. Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M (June 2018). Hallmarks of Cellular Senescence (PDF). Trends in Cell Biology. 28 (6): 436—453. doi:10.1016/j.tcb.2018.02.001. PMID 29477613.
18. Rivera-Torres J, San José E (2019). Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential. Frontiers in Pharmacology. 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011. PMC 6759511. PMID 31619990.
19. He Y, Li W, Lv D, Zhang X, Zhang X, Ortiz YT, Budamagunta V, Campisi J, Zheng G, Zhou D (March 2020). Inhibition of USP7 activity selectively eliminates senescent cells in part via restoration of p53 activity. Aging Cell. 19 (3): e13117. doi:10.1111/acel.13117. PMC 7059172. PMID 32064756. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
20. Hickson LJ, Langhi Prata LG, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, Herrmann SM, Jensen MD, Jia Q, Jordan KL, Kellogg TA, Khosla S, Koerber DM, Lagnado AB, Lawson DK, LeBrasseur NK, Lerman LO, McDonald KM, McKenzie TJ, Passos JF, Pignolo RJ, Pirtskhalava T, Saadiq IM, Schaefer KK, Textor SC, Victorelli SG, Volkman TL, Xue A, Wentworth MA, Wissler Gerdes EO, Zhu Y, Tchkonia T, Kirkland JL (September 2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine. 47: 446—456. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.069. PMC 6796530. PMID 31542391. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
21. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK, Prata L, Masternak MM, Kritchevsky SB, Musi N, Kirkland JL (Feb 2019). Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine. 40: 554—563. doi:10.1016/j.ebiom.2018.12.052. PMC 6412088. PMID 30616998. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
22. Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ (October 2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 36: 18—28. doi:10.1016/j.ebiom.2018.09.015. PMC 6197652. PMID 30279143. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
23. Shoemaker AR, Mitten MJ, Adickes J, Ackler S, Refici M, Ferguson D, Oleksijew A, O'Connor JM, Wang B, Frost DJ, Bauch J, Marsh K, Tahir SK, Yang X, Tse C, Fesik SW, Rosenberg SH, Elmore SW (June 2008). Activity of the Bcl-2 family inhibitor ABT-263 in a panel of small cell lung cancer xenograft models. Clinical Cancer Research. 14 (11): 3268—3277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4622. PMID 18519752. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
24. Wang Y, Chang J, Liu X, Zhang X, Zhang S, Zhang X, Zhou D, Zheng G (November 2016). Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging. 8 (11): 2915—2926. doi:10.18632/aging.101100. PMC 5191878. PMID 27913811. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
25. Ozsvari B, Nuttall JR, Sotgia F, Lisanti MP (November 2018). Azithromycin and Roxithromycin define a new family of "senolytic" drugs that target senescent human fibroblasts. Aging. 10 (11): 3294—3307. doi:10.18632/aging.101633. PMC 6286845. PMID 30428454.
26. Cai Y, Zhou H, Zhu Y, Sun Q, Ji Y, Xue A, Wang Y, Chen W, Yu X, Wang L, Chen H, Li C, Luo T, Deng H (July 2020). Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice. Cell Research. 30 (7): 574—589. doi:10.1038/s41422-020-0314-9. PMC 7184167. PMID 32341413. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
27. Narimani M, Sharifi M, Jalili A (27 листопада 2019). Knockout Of BIRC5 Gene By CRISPR/Cas9 Induces Apoptosis And Inhibits Cell Proliferation In Leukemic Cell Lines, HL60 And KG1. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy. 9: 53—61. doi:10.2147/BLCTT.S230383. PMC 6885567. PMID 31819702.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
28. Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang TW, Sugiura Y, Matsumoto M, Suzuki N, Kumamoto S, Yamaguchi K, Hatakeyama S, Takami T, Yamaguchi R, Shimizu E, Ikeda K, Okahashi N, Mikawa R, Suematsu M, Arita M, Sugimoto M, Nakayama KI, Furukawa Y, Imoto S, Nakanishi M (January 2021). Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders. Science. 371 (6526): 265—270. Bibcode:2021Sci...371..265J. doi:10.1126/science.abb5916. ISSN 0036-8075. PMID 33446552. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
29. Suda, Masayoshi; Shimizu, Ippei; Katsuumi, Goro; Yoshida, Yohko; Hayashi, Yuka; Ikegami, Ryutaro; Matsumoto, Naomi; Yoshida, Yutaka; Mikawa, Ryuta (December 2021). Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. Nature Aging (англ.). 1 (12): 1117—1126. doi:10.1038/s43587-021-00151-2. ISSN 2662-8465.
30. L'Hôte V, Courbeyrette R, Pinna G, Cintrat JC, Le Pavec G, Delaunay-Moisan A, Mann C, Thuret JY (September 2021). Ouabain and chloroquine trigger senolysis of BRAF-V600E-induced senescent cells by targeting autophagy. Aging Cell. 20 (9): e13447. doi:10.1111/acel.13447. PMC 8564827. PMID 34355491. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
31. Triana-Martínez F, Picallos-Rabina P, Da Silva-Álvarez S, Pietrocola F, Llanos S, Rodilla V, Soprano E, Pedrosa P, Ferreirós A, Barradas M, Hernández-González F, Lalinde M, Prats N, Bernadó C, González P, Gómez M, Ikonomopoulou MP, Fernández-Marcos PJ, García-Caballero T, Del Pino P, Arribas J, Vidal A, González-Barcia M, Serrano M, Loza MI, Domínguez E, Collado M (October 2019). Identification and characterization of Cardiac Glycosides as senolytic compounds. Nature Communications. 10 (1): 4731. Bibcode:2019NatCo..10.4731T. doi:10.1038/s41467-019-12888-x. PMC 6803708. PMID 31636264. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
32. Guerrero A, Herranz N, Sun B, Wagner V, Gallage S, Guiho R, Wolter K, Pombo J, Irvine EE, Innes AJ, Birch J, Glegola J, Manshaei S, Heide D, Dharmalingam G, Harbig J, Olona A, Behmoaras J, Dauch D, Uren AG, Zender L, Vernia S, Martínez-Barbera JP, Heikenwalder M, Withers DJ, Gil J (November 2019). Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics. Nature Metabolism. 1 (11): 1074—1088. doi:10.1038/s42255-019-0122-z. PMC 6887543. PMID 31799499. {{}}: Недійсний |display-authors=6 ()
33. Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, Melov S (February 2022). Senolysis induced by 25-hydroxycholesterol targets CRYAB in multiple cell types. iScience. 25 (2): 103848. doi:10.1016/j.isci.2022.103848. PMC 8851282. PMID 35198901. {{}}: Недійсний |displayauthors=6 ()
34. Xu, Qixia; Fu, Qiang; Li, Zi; Liu, Hanxin; Wang, Ying; Lin, Xu; He, Ruikun; Zhang, Xuguang; Ju, Zhenyu; Campisi, Judith; Kirkland, James L.; Sun, Yu (December 2021). The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nature Metabolism (англ.). 3 (12): 1706—1726. doi:10.1038/s42255-021-00491-8. ISSN 2522-5812. PMC 8688144. PMID 34873338.
35. Fuhrmann-Stroissnigg, Heike; Niedernhofer, Laura J.; Robbins, Paul D. (3 травня 2018). Hsp90 inhibitors as senolytic drugs to extend healthy aging. Cell Cycle. Informa UK Limited. 17 (9): 1048—1055. doi:10.1080/15384101.2018.1475828. ISSN 1538-4101. PMC 6110594. PMID 29886783.

Посилання

• Arora, Shivani; Thompson, Peter J.; Wang, Yao; Bhattacharyya, Aritra; Apostolopoulou, Hara; Hatano, Rachel; Naikawadi, Ram P.; Shah, Ajit; Wolters, Paul J. (13 серпня 2021). Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells. Med (English) . 2 (8): 938—950.e8. doi:10.1016/j.medj.2021.04.014. ISSN 2666-6359. PMID 34617070.
• Kirkland, J. L.; Tchkonia, T. (November 2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine (англ.). 288 (5): 518—536. doi:10.1111/joim.13141. ISSN 0954-6820. PMC 7405395. PMID 32686219., a review that is open access and features a list of senolytics candidates
• Zhu, Yi; Prata, Larissa G. P. Langhi; Gerdes, Erin O. Wissler; Netto, Jair Machado Espindola; Pirtskhalava, Tamar; Giorgadze, Nino; Tripathi, Utkarsh; Inman, Christina L.; Johnson, Kurt O. (1 березня 2022). Orally-active, clinically-translatable senolytics restore α-Klotho in mice and humans. EBioMedicine (English) . 77: 103912. doi:10.1016/j.ebiom.2022.103912. ISSN 2352-3964. PMC 9034457. PMID 35292270.
• Dance, Amber (21 грудня 2022). Could getting rid of old cells turn back the clock on aging?. Knowable Magazine | Annual Reviews (англ.). doi:10.1146/knowable-122122-1.