Хвороба Тея-Сакса (ХТС) (також відома як GM2 гангліоліпідоз або дефіцит гексозамінідази або рання дитяча амавротична ідіотія) — автосомно-рецесивне генетичне захворювання, яке спричинює прогресуюче погіршення розумових і фізичних здібностей дитини. Перші ознаки хвороби зазвичай проявляються у віці приблизно 6 місяців. Розлад, як правило призводить до смерті хворого у віці близько 4 років.
Хвороба Тея — Сакса | |
---|---|
Спеціальність | педіатрія, неврологія і медична генетика |
Класифікація та зовнішні ресурси | |
OMIM | 272800 |
DiseasesDB | 12916 |
MeSH | D013661 |
Tay–Sachs disease у Вікісховищі |
Захворювання спричинює генетичний дефект конкретного гена. Якщо дитина уражена ХТС, то це означає, що вона успадкувала по одній копії дефектного гена від кожного з батьків. Захворювання проявляється тоді, коли в нервових клітинах мозку накопичується небезпечна кількість гангліозидів, що в результаті призводить до передчасної смерті цих клітин. На сьогодні не існує жодних ефективних ліків чи інших методів лікування для цієї хвороби. ХТС зустрічається досить рідкісно, у порівнянні з іншими рецесивними захворюваннями, такими як, наприклад, муковісцидоз (кістозний фіброз) і серпоподібноклітинна анемія — які є набагато поширенішими.
Хвороба названа на честь британського офтальмолога , який першим описав червону пляму на сітківці ока у 1881 році, і американського невролога [en], який працював у лікарні Маунт Синай в Нью-Йорку (він описав клітинні зміни, які відбуваються при ХТС й у 1887 році відзначив, збільшення частоти захворювання серед євреїв ашкеназі, які етнічно походили із Східної Європи).
Дослідження захворювання, які проводилися наприкінці XX століття показали, що хвороба Тея-Сакса обумовлена мутаціями гену HEXA, який знаходиться на 15 хромосомі. На сьогодні вже виявлена велика кількість мутацій HEXA, а нові дослідження надають інформацію про нові мутації. Ці мутації дуже часто зустрічаються в декількох популяцій. Кількість носіїв серед франко-канадців (які живуть на південному-сході провінції Квебек) майже така як серед євреїв-ашкеназі, проте, мутації, які спричиняють ХТС серед цих етнічних груп різні. Багато представників етнічної групи кейджн (які сьогодні живуть на території південної Луїзіани) є носіями таких самих мутацій, які найбільше поширені серед євреїв-ашкеназі. Як вже було зазначено, ці мутації дуже рідкісні і не зустрічаються у генетично ізольованих популяцій. Тобто, хвороба може виникнути лише від успадкування двох незалежних мутацій в гені HEXA.
Генетичні причини
ХТС — це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання. Це означає, що у тому випадку, якщо обидва батьки є носіями дефектного гену, то ризик того, що новонароджена дитина буде хворою становить 25 %. Аутосомні гени — це хромосомні гени, вони не знаходяться на жодній зі статевих хромосом. Кожна людина є носієм двох копій кожного аутосомного гена, по одній успадкованій від кожного з батьків. Якщо обоє батьків — носії мутації, то відповідно до генетичних законів Менделя, ймовірність передачі хвороби дитині становить 25 %. Як і всі генетичні захворювання, ХТС може виникнути у будь-якому поколінні, при цьому не важливо, коли вперше виникла мутація. Хоча мутації, які спричинюють ХТС, зустрічаються доволі рідко.
Аутосомно-рецесивні захворювання виникають, якщо дитина успадковує дві копії дефектного аутосомного гена, тобто коли жодна копія не може брати участі в процесі транскрипції або експресії як функціональний продукт для утворення ферменту.
ХТС спричинена мутацією гену HEXA, який знаходиться на 15 хромосомі і кодує діяльність альфа-субодиниці лізосомного ферменту бета-N-ацетилгексоамінідази А. До 2000 року, було визначено понад 100 мутацій в гені HEXA, проте, ще й сьогодні кількість відомих мутацій постійно збільшується. Ці мутації відбуваються у вигляді вставок пар основ, їх делецій, це можуть бути сплайс-сайт мутації, точкові мутації та інші. Кожна з цих мутацій змінює білковий продукт, і тим самим пригнічує активність ферменту. Проведені нещодавно демографічні дослідження, показали, які з мутацій виникають та розповсюджуються в межах мало чисельних етнічних груп. Основою для дослідження стали наступні групи:
- Євреї Ашкеназі. Для них характерна вставка чотирьох пар основ в 11 екзоні (1278insTATC). Це призводить до пошкодження рамки зчитування для HEXA гену. Ця мутація є найпоширенішою серед євреїв ашкеназі, яка призводить до появи інфантильної форми хвороби Тея-Сакса.
- Кейджн. У цієї етнічної групи (населення якої проживає сьогодні в Південній Луїзіані, США), що була відділена від решти населення на кілька століть через мовні відмінності, ХТС викликають ті ж мутації, які є найпоширенішими серед євреїв Ашкеназі. Дослідники вивчили родовід всіх носіїв з декількох сімей Луїзіани і визначили сімейну пару, в яких вперше народилася дитина з ХТС. Проте, це подружжя не було нащадками євреїв, що жили у Франції в XVIII ст.
- Франко-Канадці. Для цієї популяції характерною є делеція довгої послідовності нуклеотидів, яка спричиняє виникнення тих самих патологій, що викликають вище описані мутації (які відбуваються у євреїв ашкеназі та кейджн). Як і кількість євреїв ашкеназі, так і кількість осіб франко-канадського населення швидко збільшилася, з невеликої групи засновників, проте, при цьому вони залишалися ізольованими від решти населення через географічні, культурні та мовні бар'єри. Раніше вважалося, що мутації в цих двох груп населення — ідентичні, а поширеність ХТС у східній провінції Квебеку викликана потоком генів. Деякі вчені тоді стверджували, що «сексуально активний єврейський предок» призвів до виникнення хвороботворної мутації серед франко-канадського населення. Ця теорія в вузьких колах (серед вчених генетиків) стала відома під назвою «Гіпотеза про єврейського торговця хутром». Проте подальші дослідження показали, що дві мутації не мають між собою нічого спільного.
У 1960-х та на початку 1970-х років, коли вперше стали відомі біохімічні основи хвороби Тея-Сакса, послідовність жодної мутації, яка викликала будь-яке генетичне захворювання не могла бути точно визначена, адже дослідники тієї епохи ще не знали на скільки поширеним може бути поліморфізм. Знання того часу відображає саме «гіпотеза про єврейського торговця хутром», адже відповідно до неї, можливим є поширення лише однієї мутації між популяціями. Подальші дослідження показали, що ХТС може викликати велика кількість мутацій, кожна з яких спричинює появу різних форм захворювання. Саме ХТС стала першим генетичним порушенням, яке показало можливість виникнення такого явища як компаундна (поєднана) гетерозиготність. Такі ґрунтовні знання стали доступними завдяки тому, що ХТС була першою хворобою для визначення якої почали широко використовувати генетичний скринінг.
Саме явище поєднаної гетерозиготності пояснює різноманітні форми розладу, у тому числі й виникнення дорослої форми ХТС. Потенційно, захворювання може виникнути в результаті успадкування двох відмінних мутованих копій гена HEXA, по одній від кожного з батьків. Класична інфантильна форма ХТС виникає, якщо дитина успадкувала від обох батьків однаково мутовані копії гена, порушення функцій якого викликає повну інактивацію процесу розщеплення (біодеградації) гангліозидів. Доросла форма ХТС виникає через успадкування різних мутацій. І не зважаючи на те, що особа може бути гетерозиготною, проте вона може успадкувати дві різні мутації гена HEXA, спільна дія яких призводить до інактивації, зміни або зменшення активності потрібного ферменту. Якщо у пацієнта хоча б одна копія гену HEXA дає змогу здійснювати гексозамінідазі свої функції, то наслідком є виникнення дорослої форми ХТС.
У гетерозиготних носіїв, тобто в осіб, які успадкували лише одну мутантну алель, рівень активності ферменту теж дещо знижений, проте жодних ознак чи симптомів захворювання у них не проявляється. Брюс Корф пояснює, чому у носіїв рецесивних мутацій, зазвичай, не виникає симптомів генетичного захворювання: «біохімічні основи домінування алелей дикого типу над мутантними алелями при вроджених метаболічних захворюваннях, можна зрозуміти, вивчивши процес функціонування білків. Ферменти — білки, які каталізують хімічні реакції, тобто для нормального здійснення реакції каталізу необхідна лише невелика кількість речовини. Якщо в гомозиготних осіб, ген який кодує діяльність ферменту мутований, то це призводить до зменшення активності ферменту або взагалі до його відсутності в організмі, тобто у цієї особи буде проявлятися ненормальний фенотип. Натомість у гетерозиготних осіб рівень активності ферменту не менше 50 % від нормального рівня, через експресію (дію) аллелей „дикого типу“. Зазвичай цього достатньо, щоб запобігти порушенню фенотипу.»
Патогенез
У патогенезі головним є недостатня активність ферменту гексозамінідази А, який каталізує біодеградацію певного класу сфінголіпідів відомих як гангліозиди. Гексозамінідаза А є життєво необхідним гідролітичним ферментом, який знаходиться в лізосомах та руйнує ліпіди. Коли гексозамінідаза А перестає функціонувати належним чином, ліпіди накопичуються в головному мозку і перешкоджають нормальним біологічним процесам. Гангліозиди виробляються та біодеградують швидко, на самому початку життя, в той час, як розвивається мозок. Пацієнти і носії хвороби Тея-Сакса, можуть бути визначені шляхом здачі відносно простого біохімічного аналізу крові, який визначає активність гексозамінідази А.
Для гідролізу GM2-гангліозид необхідними є три білки. Два з них є субодиницями гексозамінідази А, а третій — невеликий гліколіпідний транспортний білок, GM2 білок-активатор (GM2A), який виступає як субстрат для конкретного кофактора ферменту. Дефіцит будь-якого з цих білків призводить до накопичення гангліозидів, головним чином у лізосомах нервових клітин. Хвороба Тея-Сакса (разом з GM2 гангліозидозом та хворобою Сандхоффа) виникає через генетичні мутації успадковані від обох батьків, які або деактивують, або гальмують процес розщеплення цих речовин. Більшість мутацій ХТС, як вважають вчені, не впливає на функціональні елементи білка. Замість цього, вони спричиняють неправильне накопичення або зберігання ферменту, у зв'язку з чим внутрішньоклітинне транспортування стає неможливим.
Класифікація та клінічні прояви
Хвороба Тея-Сакса класифікується за різними формами, в залежності від часу виникнення неврологічних симптомів. Форма захворювання відображає варіант мутації.
Дитяча форма хвороби Тея-Сакса
Впродовж перших шести місяців після народження діти розвиваються нормально. Але, після того як нервові клітини накопичують гангліозиди і, таким чином розтягуються, спостерігається невпинне погіршення розумових і фізичних здібностей хворого. Дитина стає сліпою, глухою, і не може ковтати. М'язи починають атрофуватися внаслідок чого настає параліч. Смерть зазвичай наступає у віці до чотирьох років.
Підліткова форма хвороби Тея-Сакса
Ця форма захворювання зустрічається вкрай рідко і зазвичай проявляє себе у дітей у віці від 2 до 10 років. У них розвиваються когнітивно-моторні проблеми, проблеми з мовою (дизартрія), ковтанням (дисфагія), хиткістю ходи (атаксія), виникає спастичність. Пацієнти з підлітковою формою ХТС зазвичай помирають у віці від 5 до 15 років.
Доросла форма хвороби Тея-Сакса
Рідкісна форма розладу, відомого як доросла форма хвороби Тея-Сакса або пізня форма хвороби Тея-Сакса (LOTS), виникає у пацієнтів у віці від 20 до 30 років. LOTS часто неправильно діагностується, і, як правило, не має летальних наслідків. Вона характеризується порушенням ходи та прогресуючим погіршенням неврологічних функцій. Симптоми даної форми, яка виникає у підлітковому або ранньому дорослому віці, є: проблеми із мовленням та ковтанням, хиткість ходи, спастичність, зниження когнітивних навичок, виникнення психічних захворювань, зокрема шизофренії у вигляді психозу.
Доросла форма ХТС (англ. LOTS)
Ще до 1970-х і 80-х років, коли стала відома молекулярна природа захворювання, дорослу та підліткову форми майже ніколи не розглядали, як форми хвороби Тея-Сакса. ХТС, яка виникала в підлітковому чи дорослому віці часто діагностували як інші неврологічні розлади, наприклад як атаксію Фридрейха. Особи, уражені ХТС в дорослому віці часто пересуваються з допомогою інвалідного крісла, проте багато з них живуть майже повноцінними життям, проте лише в тому випадку, якщо пристосуються до фізичних та психіатричних ускладнень (які можна контролювати з допомогою медичних препаратів).
Журналістка Джанет Сілвер Гент (англ. Janet Silver Ghent) описала досвід дівчини Віри, яка походить з російсько-єврейської родини, що іммігрувала до США, коли вона була ще дитиною. Двадцять років тому, коли Вірі Песотчинській (англ. Vera Pesotchinsky) було 14, у неї з'явилися труднощі з мовленням (її мова стала нечіткою, невиразною), саме тому батьки звернулися за допомогою до логопеда. Пізніше, у дівчини почали виникати проблеми з координацією, іноді вона навіть падала, крім того, Віра не могла чітко зробити певні координовані рухи (наприклад, не могла почистити картоплю). Мати Віри звернулася за консультацією до фахівців в області неврології та психіатрії. І лише через 12 років та після великої кількості неправильних діагнозів, у дівчини зрештою діагностували LOTS. Незважаючи на свою інвалідність, Віра закінчила коледж Уелслі (англ. Wellesley College) і отримала науковий ступінь магістра управління (англ. МВА) в Університеті Санта-Клари (англ. Santa Clara University). Згідно зі словами Дж. Гент, Віра живе самостійно, щодня працює в сімейному бізнесі, і крім того, вона твердо переконана, що не стала жертвою ХТС, а її приклад вказує на те, що з цим захворюванням можна цілком нормально жити. Віра є прикладом для усіх хворих на це захворювання, вона звертається до всіх уражених цією хворобою людей і додає мотивації для боротьби за здоров'я: «Звісно, ви можете „розвалитися“ на частини і бути хворим, але ви можете й лікуватися. Робіть все що ви можете для лікування хвороби, тому що, якби я цього не робила, то моя ситуація була б значно гіршою».
Діагностика
Удосконалення розроблених методів тестування дозволило невропатологам набагато точніше діагностувати хворобу Тея-Сакса та інші неврологічні захворювання. Проте, інколи хворобу Тея-Сакса діагностують неправильно, тому що лікарі не впевнені в тому, чи це різновид генетичного захворювання, характерного для євреїв ашкеназі.
У пацієнтів з даним захворюванням наявна «вишнева пляма», яку легко виявити лікареві за допомогою офтальмоскопа на сітківці ока. Ця пляма є ділянкою сітківки, яка збільшується через накопичення гангліозидів у навколишніх гангліозних клітинах сітківки (вони є нейронами центральної нервової системи). Таким чином, тільки вишнева пляма макули є тією частиною сітківки, яка забезпечує нормальний зір. Мікроскопічний аналіз нейронів показує, що вони є розтягнутими (навантажені гангліозидами) у зв'язку із надлишковим накопиченням гангліозидів. Без використання молекулярних методів діагностики, тільки вишнева пляма макули є характерною рисою та ознакою при діагностування всіх гангліозидозів.
На відміну від деяких інших лізосомних хвороб накопичення (наприклад, хвороби Гоше, Німана-Піка, Сандхоффа), збільшення печінки і селезінки (гепатоспленомегалія) не є характерною ознакою хвороби Тея-Сакса.
Журналіст Аманда Пазорнік (Pazornik) описує досвід родини Арбогаст: «Пейтон була красивою дівчинкою, — але вона не могла сидіти, перевертатись, гратися зі своїми іграшками. При чому симптоми Пейтон прогресивно погіршувались. Гучний, незрозумілий шум лякав її. Нездатність координувати рухи м'язів рота та язика викликала поперхування під час прийому їжі та призводила до надмірного виділення слини». Оскільки жоден з батьків Пейтон не був євреєм, її лікарі не підозрювали, що вона уражена хворобою Тея-Сакса, до того часу поки їй не виповнилось 10 місяців, саме тоді офтальмолог помітив вишневу пляму макули в її очах. Пейтон померла у 2006 році у віці 3,5 років. Це характерний перебіг захворювання. Дитина стає все більш «лінивою» через порушення нейродегенеративного розвитку і показує надмірний рефлекс від гіперакузії. Уражена особа стає все більш млявою і має проблеми при споживанні їжі. Можуть стати помітними спастичність і рухові розлади. Цей розлад є найпоширенішим у євреїв Ашкеназі".
Скринінг
Скринінг ХТС здійснюється двома можливими шляхами:
- Тест на визначення носія. Під час його проведення виявляється чи людина неуражена хворобою є носієм однієї копії мутації. Багато людей, охочих пройти тест на визначення носія, є парами з груп ризику, які планують створити сім'ю. Деякі особи та подружні пари хочуть пройти скринінг, оскільки вони знають про наявність генетичного захворювання у предків або членів їх сім'ї.
- Пренатальне тестування допомагає визначити, чи успадкував плід дві дефектні копії гена, по одній від кожного з батьків. При використанні даної діагностики, як правило, кількість інформації, щодо сімейної історії і мутації (які відомі точно) є більшою. Пренатальне тестування для ХТС, зазвичай, виконують, якщо обоє батьків не можуть бути виключеними як можливі носії. У деяких випадках, статус матері, може бути відомий, а батька або невідомий або недоступний для тестування. Цей тест може бути виконаний через аналіз активності ферменту HEXA у ембріональних клітинах отриманих шляхом біопсії хоріона або амніоцентезу. Якщо конкретна мутація була виявлена у обох батьків, то можна зробити точніше дослідження за допомогою технологій для аналізу мутацій, а саме ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція, PCR).
Доступними є два технічних підходи до тестування мутацій Тея-Сакса. Першим підходом є випробування ферментативної активності, коли тестується фенотип на молекулярному рівні шляхом вимірювання рівня активності ферментів, у той час як аналіз мутацій (другий підхід) тестує безпосередньо генотип, шукаючи відомі генетичні маркери. Як і у всіх медико-біологічних дослідженнях, для обох підходів характерними є хибно позитивні та хибно негативні результати. Два методи використовуються паралельно, оскільки випробування ферментативної активності може виявитися зміненим, у випадку всіх мутації, проте з деякими непереконливими результатами, у той час як аналіз мутацій надає достовірні результати, але тільки для відомих мутацій. Сімейна історія може бути використана для вибору ефективнішого напрямку тестування.
Пренатальна діагностика та діагностика визначення носія шляхом визначення ферментативної активності стали доступні в 1970-х роках. Аналіз мутацій був поступово доданий до переліку досліджень після 1990 року, оскільки вартість ПЛР зменшилась. З часом, після того як відома база мутацій збільшилася, аналіз мутацій став відігравати значнішу роль.
Ця стаття потребує додаткових для поліпшення її . (січень 2017) |
Посилання
- Хвороба Тея-Сакса (Інформація для батьків) [ 2 листопада 2014 у Wayback Machine.]
- Хвороба Тея-Сакса [ 2 листопада 2014 у Wayback Machine.]
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
U Vikipediyi ye statti pro inshi znachennya cogo termina Hvoroba znachennya Hvoroba Teya Saksa HTS takozh vidoma yak GM2 gangliolipidoz abo deficit geksozaminidazi abo rannya dityacha amavrotichna idiotiya avtosomno recesivne genetichne zahvoryuvannya yake sprichinyuye progresuyuche pogirshennya rozumovih i fizichnih zdibnostej ditini Pershi oznaki hvorobi zazvichaj proyavlyayutsya u vici priblizno 6 misyaciv Rozlad yak pravilo prizvodit do smerti hvorogo u vici blizko 4 rokiv Hvoroba Teya SaksaSpecialnistpediatriya nevrologiya i medichna genetikaKlasifikaciya ta zovnishni resursiOMIM272800DiseasesDB12916MeSHD013661 Tay Sachs disease u Vikishovishi Zahvoryuvannya sprichinyuye genetichnij defekt konkretnogo gena Yaksho ditina urazhena HTS to ce oznachaye sho vona uspadkuvala po odnij kopiyi defektnogo gena vid kozhnogo z batkiv Zahvoryuvannya proyavlyayetsya todi koli v nervovih klitinah mozku nakopichuyetsya nebezpechna kilkist gangliozidiv sho v rezultati prizvodit do peredchasnoyi smerti cih klitin Na sogodni ne isnuye zhodnih efektivnih likiv chi inshih metodiv likuvannya dlya ciyeyi hvorobi HTS zustrichayetsya dosit ridkisno u porivnyanni z inshimi recesivnimi zahvoryuvannyami takimi yak napriklad mukoviscidoz kistoznij fibroz i serpopodibnoklitinna anemiya yaki ye nabagato poshirenishimi Hvoroba nazvana na chest britanskogo oftalmologa yakij pershim opisav chervonu plyamu na sitkivci oka u 1881 roci i amerikanskogo nevrologa en yakij pracyuvav u likarni Maunt Sinaj v Nyu Jorku vin opisav klitinni zmini yaki vidbuvayutsya pri HTS j u 1887 roci vidznachiv zbilshennya chastoti zahvoryuvannya sered yevreyiv ashkenazi yaki etnichno pohodili iz Shidnoyi Yevropi Doslidzhennya zahvoryuvannya yaki provodilisya naprikinci XX stolittya pokazali sho hvoroba Teya Saksa obumovlena mutaciyami genu HEXA yakij znahoditsya na 15 hromosomi Na sogodni vzhe viyavlena velika kilkist mutacij HEXA a novi doslidzhennya nadayut informaciyu pro novi mutaciyi Ci mutaciyi duzhe chasto zustrichayutsya v dekilkoh populyacij Kilkist nosiyiv sered franko kanadciv yaki zhivut na pivdennomu shodi provinciyi Kvebek majzhe taka yak sered yevreyiv ashkenazi prote mutaciyi yaki sprichinyayut HTS sered cih etnichnih grup rizni Bagato predstavnikiv etnichnoyi grupi kejdzhn yaki sogodni zhivut na teritoriyi pivdennoyi Luyiziani ye nosiyami takih samih mutacij yaki najbilshe poshireni sered yevreyiv ashkenazi Yak vzhe bulo zaznacheno ci mutaciyi duzhe ridkisni i ne zustrichayutsya u genetichno izolovanih populyacij Tobto hvoroba mozhe viniknuti lishe vid uspadkuvannya dvoh nezalezhnih mutacij v geni HEXA Genetichni prichiniHTS ce autosomno recesivne genetichne zahvoryuvannya Ce oznachaye sho u tomu vipadku yaksho obidva batki ye nosiyami defektnogo genu to rizik togo sho novonarodzhena ditina bude hvoroyu stanovit 25 Autosomni geni ce hromosomni geni voni ne znahodyatsya na zhodnij zi statevih hromosom Kozhna lyudina ye nosiyem dvoh kopij kozhnogo autosomnogo gena po odnij uspadkovanij vid kozhnogo z batkiv Yaksho oboye batkiv nosiyi mutaciyi to vidpovidno do genetichnih zakoniv Mendelya jmovirnist peredachi hvorobi ditini stanovit 25 Yak i vsi genetichni zahvoryuvannya HTS mozhe viniknuti u bud yakomu pokolinni pri comu ne vazhlivo koli vpershe vinikla mutaciya Hocha mutaciyi yaki sprichinyuyut HTS zustrichayutsya dovoli ridko Autosomno recesivni zahvoryuvannya vinikayut yaksho ditina uspadkovuye dvi kopiyi defektnogo autosomnogo gena tobto koli zhodna kopiya ne mozhe brati uchasti v procesi transkripciyi abo ekspresiyi yak funkcionalnij produkt dlya utvorennya fermentu HTS sprichinena mutaciyeyu genu HEXA yakij znahoditsya na 15 hromosomi i koduye diyalnist alfa subodinici lizosomnogo fermentu beta N acetilgeksoaminidazi A Do 2000 roku bulo viznacheno ponad 100 mutacij v geni HEXA prote she j sogodni kilkist vidomih mutacij postijno zbilshuyetsya Ci mutaciyi vidbuvayutsya u viglyadi vstavok par osnov yih delecij ce mozhut buti splajs sajt mutaciyi tochkovi mutaciyi ta inshi Kozhna z cih mutacij zminyuye bilkovij produkt i tim samim prignichuye aktivnist fermentu Provedeni neshodavno demografichni doslidzhennya pokazali yaki z mutacij vinikayut ta rozpovsyudzhuyutsya v mezhah malo chiselnih etnichnih grup Osnovoyu dlya doslidzhennya stali nastupni grupi Yevreyi Ashkenazi Dlya nih harakterna vstavka chotiroh par osnov v 11 ekzoni 1278insTATC Ce prizvodit do poshkodzhennya ramki zchituvannya dlya HEXA genu Cya mutaciya ye najposhirenishoyu sered yevreyiv ashkenazi yaka prizvodit do poyavi infantilnoyi formi hvorobi Teya Saksa Kejdzhn U ciyeyi etnichnoyi grupi naselennya yakoyi prozhivaye sogodni v Pivdennij Luyiziani SShA sho bula viddilena vid reshti naselennya na kilka stolit cherez movni vidminnosti HTS viklikayut ti zh mutaciyi yaki ye najposhirenishimi sered yevreyiv Ashkenazi Doslidniki vivchili rodovid vsih nosiyiv z dekilkoh simej Luyiziani i viznachili simejnu paru v yakih vpershe narodilasya ditina z HTS Prote ce podruzhzhya ne bulo nashadkami yevreyiv sho zhili u Franciyi v XVIII st Franko Kanadci Dlya ciyeyi populyaciyi harakternoyu ye deleciya dovgoyi poslidovnosti nukleotidiv yaka sprichinyaye viniknennya tih samih patologij sho viklikayut vishe opisani mutaciyi yaki vidbuvayutsya u yevreyiv ashkenazi ta kejdzhn Yak i kilkist yevreyiv ashkenazi tak i kilkist osib franko kanadskogo naselennya shvidko zbilshilasya z nevelikoyi grupi zasnovnikiv prote pri comu voni zalishalisya izolovanimi vid reshti naselennya cherez geografichni kulturni ta movni bar yeri Ranishe vvazhalosya sho mutaciyi v cih dvoh grup naselennya identichni a poshirenist HTS u shidnij provinciyi Kvebeku viklikana potokom geniv Deyaki vcheni todi stverdzhuvali sho seksualno aktivnij yevrejskij predok prizviv do viniknennya hvorobotvornoyi mutaciyi sered franko kanadskogo naselennya Cya teoriya v vuzkih kolah sered vchenih genetikiv stala vidoma pid nazvoyu Gipoteza pro yevrejskogo torgovcya hutrom Prote podalshi doslidzhennya pokazali sho dvi mutaciyi ne mayut mizh soboyu nichogo spilnogo U 1960 h ta na pochatku 1970 h rokiv koli vpershe stali vidomi biohimichni osnovi hvorobi Teya Saksa poslidovnist zhodnoyi mutaciyi yaka viklikala bud yake genetichne zahvoryuvannya ne mogla buti tochno viznachena adzhe doslidniki tiyeyi epohi she ne znali na skilki poshirenim mozhe buti polimorfizm Znannya togo chasu vidobrazhaye same gipoteza pro yevrejskogo torgovcya hutrom adzhe vidpovidno do neyi mozhlivim ye poshirennya lishe odniyeyi mutaciyi mizh populyaciyami Podalshi doslidzhennya pokazali sho HTS mozhe viklikati velika kilkist mutacij kozhna z yakih sprichinyuye poyavu riznih form zahvoryuvannya Same HTS stala pershim genetichnim porushennyam yake pokazalo mozhlivist viniknennya takogo yavisha yak kompaundna poyednana geterozigotnist Taki gruntovni znannya stali dostupnimi zavdyaki tomu sho HTS bula pershoyu hvoroboyu dlya viznachennya yakoyi pochali shiroko vikoristovuvati genetichnij skrining Same yavishe poyednanoyi geterozigotnosti poyasnyuye riznomanitni formi rozladu u tomu chisli j viniknennya dorosloyi formi HTS Potencijno zahvoryuvannya mozhe viniknuti v rezultati uspadkuvannya dvoh vidminnih mutovanih kopij gena HEXA po odnij vid kozhnogo z batkiv Klasichna infantilna forma HTS vinikaye yaksho ditina uspadkuvala vid oboh batkiv odnakovo mutovani kopiyi gena porushennya funkcij yakogo viklikaye povnu inaktivaciyu procesu rozsheplennya biodegradaciyi gangliozidiv Dorosla forma HTS vinikaye cherez uspadkuvannya riznih mutacij I ne zvazhayuchi na te sho osoba mozhe buti geterozigotnoyu prote vona mozhe uspadkuvati dvi rizni mutaciyi gena HEXA spilna diya yakih prizvodit do inaktivaciyi zmini abo zmenshennya aktivnosti potribnogo fermentu Yaksho u paciyenta hocha b odna kopiya genu HEXA daye zmogu zdijsnyuvati geksozaminidazi svoyi funkciyi to naslidkom ye viniknennya dorosloyi formi HTS U geterozigotnih nosiyiv tobto v osib yaki uspadkuvali lishe odnu mutantnu alel riven aktivnosti fermentu tezh desho znizhenij prote zhodnih oznak chi simptomiv zahvoryuvannya u nih ne proyavlyayetsya Bryus Korf poyasnyuye chomu u nosiyiv recesivnih mutacij zazvichaj ne vinikaye simptomiv genetichnogo zahvoryuvannya biohimichni osnovi dominuvannya alelej dikogo tipu nad mutantnimi alelyami pri vrodzhenih metabolichnih zahvoryuvannyah mozhna zrozumiti vivchivshi proces funkcionuvannya bilkiv Fermenti bilki yaki katalizuyut himichni reakciyi tobto dlya normalnogo zdijsnennya reakciyi katalizu neobhidna lishe nevelika kilkist rechovini Yaksho v gomozigotnih osib gen yakij koduye diyalnist fermentu mutovanij to ce prizvodit do zmenshennya aktivnosti fermentu abo vzagali do jogo vidsutnosti v organizmi tobto u ciyeyi osobi bude proyavlyatisya nenormalnij fenotip Natomist u geterozigotnih osib riven aktivnosti fermentu ne menshe 50 vid normalnogo rivnya cherez ekspresiyu diyu allelej dikogo tipu Zazvichaj cogo dostatno shob zapobigti porushennyu fenotipu PatogenezU patogenezi golovnim ye nedostatnya aktivnist fermentu geksozaminidazi A yakij katalizuye biodegradaciyu pevnogo klasu sfingolipidiv vidomih yak gangliozidi Geksozaminidaza A ye zhittyevo neobhidnim gidrolitichnim fermentom yakij znahoditsya v lizosomah ta rujnuye lipidi Koli geksozaminidaza A perestaye funkcionuvati nalezhnim chinom lipidi nakopichuyutsya v golovnomu mozku i pereshkodzhayut normalnim biologichnim procesam Gangliozidi viroblyayutsya ta biodegraduyut shvidko na samomu pochatku zhittya v toj chas yak rozvivayetsya mozok Paciyenti i nosiyi hvorobi Teya Saksa mozhut buti viznacheni shlyahom zdachi vidnosno prostogo biohimichnogo analizu krovi yakij viznachaye aktivnist geksozaminidazi A Dlya gidrolizu GM2 gangliozid neobhidnimi ye tri bilki Dva z nih ye subodinicyami geksozaminidazi A a tretij nevelikij glikolipidnij transportnij bilok GM2 bilok aktivator GM2A yakij vistupaye yak substrat dlya konkretnogo kofaktora fermentu Deficit bud yakogo z cih bilkiv prizvodit do nakopichennya gangliozidiv golovnim chinom u lizosomah nervovih klitin Hvoroba Teya Saksa razom z GM2 gangliozidozom ta hvoroboyu Sandhoffa vinikaye cherez genetichni mutaciyi uspadkovani vid oboh batkiv yaki abo deaktivuyut abo galmuyut proces rozsheplennya cih rechovin Bilshist mutacij HTS yak vvazhayut vcheni ne vplivaye na funkcionalni elementi bilka Zamist cogo voni sprichinyayut nepravilne nakopichennya abo zberigannya fermentu u zv yazku z chim vnutrishnoklitinne transportuvannya staye nemozhlivim Klasifikaciya ta klinichni proyaviHvoroba Teya Saksa klasifikuyetsya za riznimi formami v zalezhnosti vid chasu viniknennya nevrologichnih simptomiv Forma zahvoryuvannya vidobrazhaye variant mutaciyi Dityacha forma hvorobi Teya Saksa Vprodovzh pershih shesti misyaciv pislya narodzhennya diti rozvivayutsya normalno Ale pislya togo yak nervovi klitini nakopichuyut gangliozidi i takim chinom roztyaguyutsya sposterigayetsya nevpinne pogirshennya rozumovih i fizichnih zdibnostej hvorogo Ditina staye slipoyu gluhoyu i ne mozhe kovtati M yazi pochinayut atrofuvatisya vnaslidok chogo nastaye paralich Smert zazvichaj nastupaye u vici do chotiroh rokiv Pidlitkova forma hvorobi Teya Saksa Cya forma zahvoryuvannya zustrichayetsya vkraj ridko i zazvichaj proyavlyaye sebe u ditej u vici vid 2 do 10 rokiv U nih rozvivayutsya kognitivno motorni problemi problemi z movoyu dizartriya kovtannyam disfagiya hitkistyu hodi ataksiya vinikaye spastichnist Paciyenti z pidlitkovoyu formoyu HTS zazvichaj pomirayut u vici vid 5 do 15 rokiv Dorosla forma hvorobi Teya Saksa Ridkisna forma rozladu vidomogo yak dorosla forma hvorobi Teya Saksa abo piznya forma hvorobi Teya Saksa LOTS vinikaye u paciyentiv u vici vid 20 do 30 rokiv LOTS chasto nepravilno diagnostuyetsya i yak pravilo ne maye letalnih naslidkiv Vona harakterizuyetsya porushennyam hodi ta progresuyuchim pogirshennyam nevrologichnih funkcij Simptomi danoyi formi yaka vinikaye u pidlitkovomu abo rannomu doroslomu vici ye problemi iz movlennyam ta kovtannyam hitkist hodi spastichnist znizhennya kognitivnih navichok viniknennya psihichnih zahvoryuvan zokrema shizofreniyi u viglyadi psihozu Dorosla forma HTS angl LOTS She do 1970 h i 80 h rokiv koli stala vidoma molekulyarna priroda zahvoryuvannya doroslu ta pidlitkovu formi majzhe nikoli ne rozglyadali yak formi hvorobi Teya Saksa HTS yaka vinikala v pidlitkovomu chi doroslomu vici chasto diagnostuvali yak inshi nevrologichni rozladi napriklad yak ataksiyu Fridrejha Osobi urazheni HTS v doroslomu vici chasto peresuvayutsya z dopomogoyu invalidnogo krisla prote bagato z nih zhivut majzhe povnocinnimi zhittyam prote lishe v tomu vipadku yaksho pristosuyutsya do fizichnih ta psihiatrichnih uskladnen yaki mozhna kontrolyuvati z dopomogoyu medichnih preparativ Zhurnalistka Dzhanet Silver Gent angl Janet Silver Ghent opisala dosvid divchini Viri yaka pohodit z rosijsko yevrejskoyi rodini sho immigruvala do SShA koli vona bula she ditinoyu Dvadcyat rokiv tomu koli Viri Pesotchinskij angl Vera Pesotchinsky bulo 14 u neyi z yavilisya trudnoshi z movlennyam yiyi mova stala nechitkoyu neviraznoyu same tomu batki zvernulisya za dopomogoyu do logopeda Piznishe u divchini pochali vinikati problemi z koordinaciyeyu inodi vona navit padala krim togo Vira ne mogla chitko zrobiti pevni koordinovani ruhi napriklad ne mogla pochistiti kartoplyu Mati Viri zvernulasya za konsultaciyeyu do fahivciv v oblasti nevrologiyi ta psihiatriyi I lishe cherez 12 rokiv ta pislya velikoyi kilkosti nepravilnih diagnoziv u divchini zreshtoyu diagnostuvali LOTS Nezvazhayuchi na svoyu invalidnist Vira zakinchila koledzh Uelsli angl Wellesley College i otrimala naukovij stupin magistra upravlinnya angl MVA v Universiteti Santa Klari angl Santa Clara University Zgidno zi slovami Dzh Gent Vira zhive samostijno shodnya pracyuye v simejnomu biznesi i krim togo vona tverdo perekonana sho ne stala zhertvoyu HTS a yiyi priklad vkazuye na te sho z cim zahvoryuvannyam mozhna cilkom normalno zhiti Vira ye prikladom dlya usih hvorih na ce zahvoryuvannya vona zvertayetsya do vsih urazhenih ciyeyu hvoroboyu lyudej i dodaye motivaciyi dlya borotbi za zdorov ya Zvisno vi mozhete rozvalitisya na chastini i buti hvorim ale vi mozhete j likuvatisya Robit vse sho vi mozhete dlya likuvannya hvorobi tomu sho yakbi ya cogo ne robila to moya situaciya bula b znachno girshoyu DiagnostikaUdoskonalennya rozroblenih metodiv testuvannya dozvolilo nevropatologam nabagato tochnishe diagnostuvati hvorobu Teya Saksa ta inshi nevrologichni zahvoryuvannya Prote inkoli hvorobu Teya Saksa diagnostuyut nepravilno tomu sho likari ne vpevneni v tomu chi ce riznovid genetichnogo zahvoryuvannya harakternogo dlya yevreyiv ashkenazi U paciyentiv z danim zahvoryuvannyam nayavna vishneva plyama yaku legko viyaviti likarevi za dopomogoyu oftalmoskopa na sitkivci oka Cya plyama ye dilyankoyu sitkivki yaka zbilshuyetsya cherez nakopichennya gangliozidiv u navkolishnih ganglioznih klitinah sitkivki voni ye nejronami centralnoyi nervovoyi sistemi Takim chinom tilki vishneva plyama makuli ye tiyeyu chastinoyu sitkivki yaka zabezpechuye normalnij zir Mikroskopichnij analiz nejroniv pokazuye sho voni ye roztyagnutimi navantazheni gangliozidami u zv yazku iz nadlishkovim nakopichennyam gangliozidiv Bez vikoristannya molekulyarnih metodiv diagnostiki tilki vishneva plyama makuli ye harakternoyu risoyu ta oznakoyu pri diagnostuvannya vsih gangliozidoziv Na vidminu vid deyakih inshih lizosomnih hvorob nakopichennya napriklad hvorobi Goshe Nimana Pika Sandhoffa zbilshennya pechinki i selezinki gepatosplenomegaliya ne ye harakternoyu oznakoyu hvorobi Teya Saksa Zhurnalist Amanda Pazornik Pazornik opisuye dosvid rodini Arbogast Pejton bula krasivoyu divchinkoyu ale vona ne mogla siditi perevertatis gratisya zi svoyimi igrashkami Pri chomu simptomi Pejton progresivno pogirshuvalis Guchnij nezrozumilij shum lyakav yiyi Nezdatnist koordinuvati ruhi m yaziv rota ta yazika viklikala poperhuvannya pid chas prijomu yizhi ta prizvodila do nadmirnogo vidilennya slini Oskilki zhoden z batkiv Pejton ne buv yevreyem yiyi likari ne pidozryuvali sho vona urazhena hvoroboyu Teya Saksa do togo chasu poki yij ne vipovnilos 10 misyaciv same todi oftalmolog pomitiv vishnevu plyamu makuli v yiyi ochah Pejton pomerla u 2006 roci u vici 3 5 rokiv Ce harakternij perebig zahvoryuvannya Ditina staye vse bilsh linivoyu cherez porushennya nejrodegenerativnogo rozvitku i pokazuye nadmirnij refleks vid giperakuziyi Urazhena osoba staye vse bilsh mlyavoyu i maye problemi pri spozhivanni yizhi Mozhut stati pomitnimi spastichnist i ruhovi rozladi Cej rozlad ye najposhirenishim u yevreyiv Ashkenazi Skrining Skrining HTS zdijsnyuyetsya dvoma mozhlivimi shlyahami Test na viznachennya nosiya Pid chas jogo provedennya viyavlyayetsya chi lyudina neurazhena hvoroboyu ye nosiyem odniyeyi kopiyi mutaciyi Bagato lyudej ohochih projti test na viznachennya nosiya ye parami z grup riziku yaki planuyut stvoriti sim yu Deyaki osobi ta podruzhni pari hochut projti skrining oskilki voni znayut pro nayavnist genetichnogo zahvoryuvannya u predkiv abo chleniv yih sim yi Prenatalne testuvannya dopomagaye viznachiti chi uspadkuvav plid dvi defektni kopiyi gena po odnij vid kozhnogo z batkiv Pri vikoristanni danoyi diagnostiki yak pravilo kilkist informaciyi shodo simejnoyi istoriyi i mutaciyi yaki vidomi tochno ye bilshoyu Prenatalne testuvannya dlya HTS zazvichaj vikonuyut yaksho oboye batkiv ne mozhut buti viklyuchenimi yak mozhlivi nosiyi U deyakih vipadkah status materi mozhe buti vidomij a batka abo nevidomij abo nedostupnij dlya testuvannya Cej test mozhe buti vikonanij cherez analiz aktivnosti fermentu HEXA u embrionalnih klitinah otrimanih shlyahom biopsiyi horiona abo amniocentezu Yaksho konkretna mutaciya bula viyavlena u oboh batkiv to mozhna zrobiti tochnishe doslidzhennya za dopomogoyu tehnologij dlya analizu mutacij a same PLR polimerazna lancyugova reakciya PCR Dostupnimi ye dva tehnichnih pidhodi do testuvannya mutacij Teya Saksa Pershim pidhodom ye viprobuvannya fermentativnoyi aktivnosti koli testuyetsya fenotip na molekulyarnomu rivni shlyahom vimiryuvannya rivnya aktivnosti fermentiv u toj chas yak analiz mutacij drugij pidhid testuye bezposeredno genotip shukayuchi vidomi genetichni markeri Yak i u vsih mediko biologichnih doslidzhennyah dlya oboh pidhodiv harakternimi ye hibno pozitivni ta hibno negativni rezultati Dva metodi vikoristovuyutsya paralelno oskilki viprobuvannya fermentativnoyi aktivnosti mozhe viyavitisya zminenim u vipadku vsih mutaciyi prote z deyakimi neperekonlivimi rezultatami u toj chas yak analiz mutacij nadaye dostovirni rezultati ale tilki dlya vidomih mutacij Simejna istoriya mozhe buti vikoristana dlya viboru efektivnishogo napryamku testuvannya Prenatalna diagnostika ta diagnostika viznachennya nosiya shlyahom viznachennya fermentativnoyi aktivnosti stali dostupni v 1970 h rokah Analiz mutacij buv postupovo dodanij do pereliku doslidzhen pislya 1990 roku oskilki vartist PLR zmenshilas Z chasom pislya togo yak vidoma baza mutacij zbilshilasya analiz mutacij stav vidigravati znachnishu rol Cya stattya potrebuye dodatkovih posilan na dzherela dlya polipshennya yiyi perevirnosti Bud laska dopomozhit udoskonaliti cyu stattyu dodavshi posilannya na nadijni avtoritetni dzherela Zvernitsya na storinku obgovorennya za poyasnennyami ta dopomozhit vipraviti nedoliki Material bez dzherel mozhe buti piddano sumnivu ta vilucheno sichen 2017 PosilannyaHvoroba Teya Saksa Informaciya dlya batkiv 2 listopada 2014 u Wayback Machine Hvoroba Teya Saksa 2 listopada 2014 u Wayback Machine