альфа-аманітин або α-аманітин, один з відомих аманітинів, циклічний пептид з восьми амінокислот. Цілком ймовірно, що він є найсмертельнішим з усіх аматоксинів, токсинів, що містяться в кількох видах грибів роду Amanita, серед яких бліда поганка (Amanita phalloides), мухомор білий смердючий, і декілька подібних їм видів, передусім A. virosa та A. bisporigera. Альфа-аманітин міститься також в грибах Galerina marginata та . LD50 (середня смертельна доза) для щурів, при пероральному вживанні аманітину дорівнює приблизно 0.1 мг/кг.
Альфа-Аманітин | |
![]() | |
Маса | 1,5E−24 кг[1] |
---|---|
Хімічна формула | C₃₉H₅₄N₁₀O₁₄S[1] |
Канонічна формула SMILES | CCC(C)C1C(=O)NCC(=O)NC2CS(=O)C3=C(CC(C(=O)NCC(=O)N1)NC(=O)C(NC(=O)C4CC(CN4C(=O)C(NC2=O)CC(=O)N)O)C(C)C(CO)O)C5=C(N3)C=C(C=C5)O[1] |
Ізомерична SMILES | CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@H]2C[S@@](=O)C3=C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]4C[C@H](CN4C(=O)[C@@H](NC2=O)CC(=O)N)O)[C@@H](C)[C@H](CO)O)C5=C(N3)C=C(C=C5)O[1] |
|
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODVMemxrTDBGc2NHaGhMV0Z0WVc1cGRHbHVYM04wY25WamRIVnlaUzV3Ym1jdk1qSXdjSGd0UVd4d2FHRXRZVzFoYm1sMGFXNWZjM1J5ZFdOMGRYSmxMbkJ1Wnc9PS5wbmc=.png)
Структура цього поліпептиду є нетиповою з-посеред більшості поліпептидів, це пов’язано з розгалуженням амінокислотного ланцюга. Поперечний місток між 6-гідрокси-триптофаном та цистеїном утворює друге "внутрішнє кільце", як видно на структурній формулі сполуки. "Зовнішнє кільце" сформоване звичайними пептидними зв’язками амінокислотного ланцюга.
На відміну від більшості , аматоксини (та фалотоксини) синтезуються в рибосомах. Хізер Голлен (Heather Hallen) та Джонатан Волтон (Jonathan Walton) з Універститету штату Мічиган, першими виділили ген, який кодує властивості α-аманітину та (одного з фалотоксинів).
Наукове значення
α-аманітин є селективним інгібітором РНК-полімерази ІІ та . Ця властивість робить сполуку сметрельним токсином.
α-аманітин можна використовувати для визначення типу РНК полімерази. Для цього вивчають чутливість полімерази в присутності α-аманітину. РНК-полімераза I не є чутливою до токсину, РНК-полімераза II є надзвичайно чутливою (пригнічується при концентрації 1мкг/мл), РНК-полімеразам III та IV властива середня та незначна чутливість, концентрації пригнічення 10 та 50 мкг/мл відповідно.
Симптоми отруєння
α-Аманітин має надзвичайно сильне та специфічне тяжіння до ферменту РНК-полімераза II. Потрапляючи в клітини печінки, він зв’язуєтья з РНК-полімеразою II, спричиняючи цитоліз гепатоцитів (клітин печінки). Протягом перших 10 годин проявляється дуже мало симптомів; зазвичай важкі прояви з’являються лише по 24 годинах після потрапляння токсину в організм. Така затримка в появі ефектів робить діагностику отруєння α-аманітином важкою, а саме отруєння надзвичайно небезпечним. На час появи симптомів отруєння промивання шлунку є безрезультативним і відтак безсенсовним. Діарея та судоми є першими проявами, проте вони незабаром проходять, створюючи оманливе враження ремісії. Як правило на 4 або 5 день починають проявлятися важкі ефекти дії токсину на печінку та нирки, що закінчується повною відмовою обох органів. Смерть як правило наступає приблизно через тиждень після отруєння.
Близько 15% отруєних помирають протягом 10 днів, а стан хворих розвивається від коматозного стану до ниркової недостатності, печінкової недостатності, печінкової коми, дихальної недостатності та смерті. Особи, які виживають мають високий ризик незворотного ушкодження печінки та нирок. Діагностика є ускладненою, і базується на спостереженні клінічних синдромів та наявності альфа-аманітину в сечі. В більшості випадків аналіз сечі є найбільш важливим протягом 48 годин від вживання отрути.
Лікування в основному зводиться до підтримуючої терапії (промивання шлунку, активоване вугілля, переливання та підтримка водно-сольового балансу), можливе також застосування кількох агентів, що можуть зменшити вплив аматоксинів, включаючи внутрішньовенозне введення похідних пеніциліну та цефалоспорину. У випадках важкого отруєння задля врятування життя може знадобитися трансплантація печінки. Найнадійніший спосіб лікування отруєння аманітином це промивання шлунку одразу після вживання їжі, що могла містити токсин, проте на час розвитку симптомів робити це вже надто пізно. Для лікування отруєння аманітином, зокрема в результаті вживання в їжу блідої поганки, використовують також внутрішновенні ін'єкції силібініну, у формі силібінін-С-2',3-дигідросукцинат динатрієвої солі, (торгова назва Легалон SIL), який використовується для лікування тяжких інтоксикацій гепатотоксичними препаратами такими як, наприклад, парацетамол.
Механізм пригнічувальної дії
![image](https://www.wikidata.uk-ua.nina.az/image/aHR0cHM6Ly93d3cud2lraWRhdGEudWstdWEubmluYS5hei9pbWFnZS9hSFIwY0hNNkx5OTFjR3h2WVdRdWQybHJhVzFsWkdsaExtOXlaeTkzYVd0cGNHVmthV0V2WTI5dGJXOXVjeTkwYUhWdFlpODFMelUyTDBGc2NHaGhMVUZ0WVc1cGRHbHVKVVV5SlRnd0pUa3pVazVCWDNCdmJIbHRaWEpoYzJWZlNVbGZZMjl0Y0d4bGVGOHhTemd6TG5CdVp5OHlNakJ3ZUMxQmJIQm9ZUzFCYldGdWFYUnBiaVZGTWlVNE1DVTVNMUpPUVY5d2IyeDViV1Z5WVhObFgwbEpYMk52YlhCc1pYaGZNVXM0TXk1d2JtYz0ucG5n.png)
Зв'язуючись з молекулою РНК-полімерази II, альфа-аманітин порушує процес транслокації молекул РНК та ДНК, необхідний для початку нового циклу синтезу РНК. Присутність α-аманітину може зменшувати швидкість переміщення РНК-полімерази II на ДНК з кількох тисяч до кількох одиниць нуклеотидів на хвилину, проте не знижує афінність ферменту до трифосфату нуклеозидів, і не блокує можливість утворення фосфодиефірного зв'язку. Зв’язування α-аманітину з РНК-полімеразою унеможливлює мобільність ферменту, знижуючи швидкість переміщення ферменту по ланцюгу ДНК, результатом чого є блокування синтезу матричних РНК і припинення синтезу білків клітиною.
Використання в коньюгатах ліки-антитіло
Фармацевтична компанія Heidelberg Pharma, GmbH [ 31 жовтня 2016 у Wayback Machine.], головний офіс якої міститься в Ладенбурзі, Німеччина, що займається доклінічним пошуком та розробкою лікарських засобів, розробила новий або ADC-технологію (ADC від англійського Antibody-Drug Conjugate) на основі α-аманітину. В пікомолярних концентраціях ADC на основі аманітину показав суттєву активність, щодо стійких до лікування клітин пухлин.
Схоже, що унікальний механізм дії α-аманітину робить коньюгати з антитілами на його основі придатними токсичними агентами. Переносимість та терапевтичний діапазон коньюгатів на основі аманітину вивчено на моделях різних гризунів та приматів. Оскільки аманітин є водорозчинним його коньюгати з антитілами мають меншу тенденцію до агрегації, навіть за відносно високих концентрацій токсину до антитіл.
В доклінічних дослідженнях раку простати мишей α-аманітин, прив'язаний до антитіла спрямованого проти специфічного простаті мембранного антигена (PSMA; FOLH1; GCPII), демонстрував високу протипухлинну активність та спричиняв повну ремісію після одноразового інтравенозного введення в дозах токсину 150 μг/кг. Також, аманітинові коньюгати з використанням антитіл anti-Her2 демонстрували високу протипухлинну активність у серії експериментальних онкологічних досліджень, метою яких було визначення дієвості цих сполук в лікуванні раку грудей HER2+. Пригнічення зв'язаної з аманітином РНК-полімерази II спричиняє апоптоз не лише клітин, що швидко діляться, але й клітин, що діляться повільно, що часто спостерігається у випадках раку простати.
Застереження
Наведені у цій статті відомості, щодо експериментів з розробки потенційних протиракових агентів на основі альфа-аманітину не є свідченнями чи підтвердженнями, і не мають розглядатися як свідчення чи підтвердження можливої ефективності лікування онкологічних станів з використанням будь-яких мухоморів чи будь-яких засобів на їх основі. Йдеться лише про суто експериментальні розробки, ефективність яких ще має бути перевірена на людських моделях, і які можуть, або не можуть завершитися розробкою ліків.
Варто пам'ятати, що альфа-аманітин, як і всі аманітини та аматоксини, є дуже небезпечними для життя та здоров'я людини сполуками, а вживання грибів, що містять аматоксини, чи будь-яких продуктів на їхній основі, становить серйозну загрозу життю.
Див. також
Джерела
- alpha-amanitin
- H. Hallen; H. Luo; J.S. Scott-Craig; J.D. Walton (2007).
- B. Meinecke; S. Meinecke-Tillmann (1993).
- D. Michelot; R. Labia (1988). "alpha-Amanitin: a possible suicide substrate-like toxin involving the sulphoxide moiety of the bridged cyclopeptide."
- A. Mas (2005).
- Benjamin DR.
- . mozdocs.kiev.ua. Архів оригіналу за 28 листопада 2016. Процитовано 28 листопада 2016.
- Mitchell, T (2009).
- Bushnell, D. A.; Cramer, P; Kornberg, RD (Feb 2002).
- Chafin, D. R.; Guo, H.; Price, D. H. (1995).
- Rudd, M. D.; Luse, D. S. (1996).
- Cochet-Meilhac, M.; Chambon, P. (1974).
- Vaisius, A. C.; Wieland, T. (1982).
- Gu, W.; Powell, W.; Mote, J. Jr. & Reines, D. (1993).
- Alpha-amanitin [Архівовано 28 листопада 2016 у Archive.is].
- Moldenhauer G, Salnikov AV, Lüttgau S, Herr I, Anderl J, Faulstich H. Therapeutic potential of amanitin-conjugated anti-epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic carcinoma.
- Hechler T, Kulke M, Müller C, Pahl A, Anderl J. Amanitin-based antibody-drug conjugates targeting the prostate-specific membrane antigen PSMA.
- Hechler T, Kulke M, Müller C, Pahl A, Anderl J. Amanitin-based ADCs with an improved therapeutic index.
- Anderl J, Faulstich H, Hechler T, Kulke M. Antibody–Drug Conjugate Payloads.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
alfa amanitin abo a amanitin odin z vidomih amanitiniv ciklichnij peptid z vosmi aminokislot Cilkom jmovirno sho vin ye najsmertelnishim z usih amatoksiniv toksiniv sho mistyatsya v kilkoh vidah gribiv rodu Amanita sered yakih blida poganka Amanita phalloides muhomor bilij smerdyuchij i dekilka podibnih yim vidiv peredusim A virosa ta A bisporigera Alfa amanitin mistitsya takozh v gribah Galerina marginata ta LD50 serednya smertelna doza dlya shuriv pri peroralnomu vzhivanni amanitinu dorivnyuye priblizno 0 1 mg kg Alfa Amanitin Masa1 5E 24 kg 1 Himichna formulaC H N O S 1 Kanonichna formula SMILESCCC C C1C O NCC O NC2CS O C3 C CC C O NCC O N1 NC O C NC O C4CC CN4C O C NC2 O CC O N O C C C CO O C5 C N3 C C C C5 O 1 Izomerichna SMILESCC C H C C H 1C O NCC O N C H 2C S O C3 C C C H C O NCC O N1 NC O C H NC O C H 4C C H CN4C O C H NC2 O CC O N O C H C C H CO O C5 C N3 C C C C5 O 1 Alfa Amanitin u Vikishovishi Strukturna formula alfa amanitinu Struktura cogo polipeptidu ye netipovoyu z posered bilshosti polipeptidiv ce pov yazano z rozgaluzhennyam aminokislotnogo lancyuga Poperechnij mistok mizh 6 gidroksi triptofanom ta cisteyinom utvoryuye druge vnutrishnye kilce yak vidno na strukturnij formuli spoluki Zovnishnye kilce sformovane zvichajnimi peptidnimi zv yazkami aminokislotnogo lancyuga Na vidminu vid bilshosti amatoksini ta falotoksini sintezuyutsya v ribosomah Hizer Gollen Heather Hallen ta Dzhonatan Volton Jonathan Walton z Universtitetu shtatu Michigan pershimi vidilili gen yakij koduye vlastivosti a amanitinu ta odnogo z falotoksiniv Naukove znachennyaa amanitin ye selektivnim ingibitorom RNK polimerazi II ta Cya vlastivist robit spoluku smetrelnim toksinom a amanitin mozhna vikoristovuvati dlya viznachennya tipu RNK polimerazi Dlya cogo vivchayut chutlivist polimerazi v prisutnosti a amanitinu RNK polimeraza I ne ye chutlivoyu do toksinu RNK polimeraza II ye nadzvichajno chutlivoyu prignichuyetsya pri koncentraciyi 1mkg ml RNK polimerazam III ta IV vlastiva serednya ta neznachna chutlivist koncentraciyi prignichennya 10 ta 50 mkg ml vidpovidno Simptomi otruyennyaa Amanitin maye nadzvichajno silne ta specifichne tyazhinnya do fermentu RNK polimeraza II Potraplyayuchi v klitini pechinki vin zv yazuyetya z RNK polimerazoyu II sprichinyayuchi citoliz gepatocitiv klitin pechinki Protyagom pershih 10 godin proyavlyayetsya duzhe malo simptomiv zazvichaj vazhki proyavi z yavlyayutsya lishe po 24 godinah pislya potraplyannya toksinu v organizm Taka zatrimka v poyavi efektiv robit diagnostiku otruyennya a amanitinom vazhkoyu a same otruyennya nadzvichajno nebezpechnim Na chas poyavi simptomiv otruyennya promivannya shlunku ye bezrezultativnim i vidtak bezsensovnim Diareya ta sudomi ye pershimi proyavami prote voni nezabarom prohodyat stvoryuyuchi omanlive vrazhennya remisiyi Yak pravilo na 4 abo 5 den pochinayut proyavlyatisya vazhki efekti diyi toksinu na pechinku ta nirki sho zakinchuyetsya povnoyu vidmovoyu oboh organiv Smert yak pravilo nastupaye priblizno cherez tizhden pislya otruyennya Blizko 15 otruyenih pomirayut protyagom 10 dniv a stan hvorih rozvivayetsya vid komatoznogo stanu do nirkovoyi nedostatnosti pechinkovoyi nedostatnosti pechinkovoyi komi dihalnoyi nedostatnosti ta smerti Osobi yaki vizhivayut mayut visokij rizik nezvorotnogo ushkodzhennya pechinki ta nirok Diagnostika ye uskladnenoyu i bazuyetsya na sposterezhenni klinichnih sindromiv ta nayavnosti alfa amanitinu v sechi V bilshosti vipadkiv analiz sechi ye najbilsh vazhlivim protyagom 48 godin vid vzhivannya otruti Likuvannya v osnovnomu zvoditsya do pidtrimuyuchoyi terapiyi promivannya shlunku aktivovane vugillya perelivannya ta pidtrimka vodno solovogo balansu mozhlive takozh zastosuvannya kilkoh agentiv sho mozhut zmenshiti vpliv amatoksiniv vklyuchayuchi vnutrishnovenozne vvedennya pohidnih penicilinu ta cefalosporinu U vipadkah vazhkogo otruyennya zadlya vryatuvannya zhittya mozhe znadobitisya transplantaciya pechinki Najnadijnishij sposib likuvannya otruyennya amanitinom ce promivannya shlunku odrazu pislya vzhivannya yizhi sho mogla mistiti toksin prote na chas rozvitku simptomiv robiti ce vzhe nadto pizno Dlya likuvannya otruyennya amanitinom zokrema v rezultati vzhivannya v yizhu blidoyi poganki vikoristovuyut takozh vnutrishnovenni in yekciyi silibininu u formi silibinin S 2 3 digidrosukcinat dinatriyevoyi soli torgova nazva Legalon SIL yakij vikoristovuyetsya dlya likuvannya tyazhkih intoksikacij gepatotoksichnimi preparatami takimi yak napriklad paracetamol Mehanizm prignichuvalnoyi diyia Amanitin chervonij kolir zv yazanij z RNK polimerazoyu II z Saccharomyces cerevisiae pivni drizhdzhi Vzyato z PDB 1K83 Zv yazuyuchis z molekuloyu RNK polimerazi II alfa amanitin porushuye proces translokaciyi molekul RNK ta DNK neobhidnij dlya pochatku novogo ciklu sintezu RNK Prisutnist a amanitinu mozhe zmenshuvati shvidkist peremishennya RNK polimerazi II na DNK z kilkoh tisyach do kilkoh odinic nukleotidiv na hvilinu prote ne znizhuye afinnist fermentu do trifosfatu nukleozidiv i ne blokuye mozhlivist utvorennya fosfodiefirnogo zv yazku Zv yazuvannya a amanitinu z RNK polimerazoyu unemozhlivlyuye mobilnist fermentu znizhuyuchi shvidkist peremishennya fermentu po lancyugu DNK rezultatom chogo ye blokuvannya sintezu matrichnih RNK i pripinennya sintezu bilkiv klitinoyu Vikoristannya v konyugatah liki antitiloFarmacevtichna kompaniya Heidelberg Pharma GmbH 31 zhovtnya 2016 u Wayback Machine golovnij ofis yakoyi mistitsya v Ladenburzi Nimechchina sho zajmayetsya doklinichnim poshukom ta rozrobkoyu likarskih zasobiv rozrobila novij abo ADC tehnologiyu ADC vid anglijskogo Antibody Drug Conjugate na osnovi a amanitinu V pikomolyarnih koncentraciyah ADC na osnovi amanitinu pokazav suttyevu aktivnist shodo stijkih do likuvannya klitin puhlin Shozhe sho unikalnij mehanizm diyi a amanitinu robit konyugati z antitilami na jogo osnovi pridatnimi toksichnimi agentami Perenosimist ta terapevtichnij diapazon konyugativ na osnovi amanitinu vivcheno na modelyah riznih grizuniv ta primativ Oskilki amanitin ye vodorozchinnim jogo konyugati z antitilami mayut menshu tendenciyu do agregaciyi navit za vidnosno visokih koncentracij toksinu do antitil V doklinichnih doslidzhennyah raku prostati mishej a amanitin priv yazanij do antitila spryamovanogo proti specifichnogo prostati membrannogo antigena PSMA FOLH1 GCPII demonstruvav visoku protipuhlinnu aktivnist ta sprichinyav povnu remisiyu pislya odnorazovogo intravenoznogo vvedennya v dozah toksinu 150 mg kg Takozh amanitinovi konyugati z vikoristannyam antitil anti Her2 demonstruvali visoku protipuhlinnu aktivnist u seriyi eksperimentalnih onkologichnih doslidzhen metoyu yakih bulo viznachennya diyevosti cih spoluk v likuvanni raku grudej HER2 Prignichennya zv yazanoyi z amanitinom RNK polimerazi II sprichinyaye apoptoz ne lishe klitin sho shvidko dilyatsya ale j klitin sho dilyatsya povilno sho chasto sposterigayetsya u vipadkah raku prostati ZasterezhennyaNavedeni u cij statti vidomosti shodo eksperimentiv z rozrobki potencijnih protirakovih agentiv na osnovi alfa amanitinu ne ye svidchennyami chi pidtverdzhennyami i ne mayut rozglyadatisya yak svidchennya chi pidtverdzhennya mozhlivoyi efektivnosti likuvannya onkologichnih staniv z vikoristannyam bud yakih muhomoriv chi bud yakih zasobiv na yih osnovi Jdetsya lishe pro suto eksperimentalni rozrobki efektivnist yakih she maye buti perevirena na lyudskih modelyah i yaki mozhut abo ne mozhut zavershitisya rozrobkoyu likiv Varto pam yatati sho alfa amanitin yak i vsi amanitini ta amatoksini ye duzhe nebezpechnimi dlya zhittya ta zdorov ya lyudini spolukami a vzhivannya gribiv sho mistyat amatoksini chi bud yakih produktiv na yihnij osnovi stanovit serjoznu zagrozu zhittyu Div takozhAmatoksini Muhomor zelenij Otruyennya Otruyennya gribamiDzherelaalpha amanitin d Track Q278487 H Hallen H Luo J S Scott Craig J D Walton 2007 B Meinecke S Meinecke Tillmann 1993 D Michelot R Labia 1988 alpha Amanitin a possible suicide substrate like toxin involving the sulphoxide moiety of the bridged cyclopeptide A Mas 2005 Benjamin DR mozdocs kiev ua Arhiv originalu za 28 listopada 2016 Procitovano 28 listopada 2016 Mitchell T 2009 Bushnell D A Cramer P Kornberg RD Feb 2002 Chafin D R Guo H Price D H 1995 Rudd M D Luse D S 1996 Cochet Meilhac M Chambon P 1974 Vaisius A C Wieland T 1982 Gu W Powell W Mote J Jr amp Reines D 1993 Alpha amanitin Arhivovano 28 listopada 2016 u Archive is Moldenhauer G Salnikov AV Luttgau S Herr I Anderl J Faulstich H Therapeutic potential of amanitin conjugated anti epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic carcinoma Hechler T Kulke M Muller C Pahl A Anderl J Amanitin based antibody drug conjugates targeting the prostate specific membrane antigen PSMA Hechler T Kulke M Muller C Pahl A Anderl J Amanitin based ADCs with an improved therapeutic index Anderl J Faulstich H Hechler T Kulke M Antibody Drug Conjugate Payloads