Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Алефасепт (Alefacept) або Амевів (Amevive) — димерний генетично модифікований білок, що має імунодепресивний ефект. Скаладється з зовнішньоклітинного CD2-зв’язуючого домену людського лейкоцитарного функціонально-асоційованого антигену 3 (LFA-3), приєднаного до Fc частини людського імуноглобуліну G1 (IgG1).
| Систематична назва (IUPAC) | |
| 1-92-LFA-3 (Antigen) (human) fusion protein with immunoglobin G1 (human hinge CH2-CH3γ1-chain) dimer | |
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS | |
| Код ATC | |
| PubChem | ? |
| DrugBank | |
| Хімічні дані | |
| Формула | C2306H3594N610O694S26 |
| Мол. маса | ? |
| Фармакокінетичні дані | |
| Біодоступність | 63% (внутрішньовенно) |
| Метаболізм | ? |
| Період напіврозпаду | ~270 годин |
| Виділення | ? |
| Терапевтичні застереження | |
| Кат. вагітності | |
| Шляхи введення | , |
Молекулярна маса білку 91,4 кДа. Випускала Astellas Pharma U.S. Inc.
Алефасепт перешкоджає активації лімфоцитів, специфічно зв'язуючись з антигеном лімфоцитів CD2 та інгібуючи взаємодію ендогенного LFA-3 (розташований на антиген-презентуючих клітинах) із CD2-рецептором.
Історія
Алефасепт був першим біологічним агентом, затвердженим FDA у США для лікування хронічного бляшкового псоріазу у 2003 році.
Цей препарат продавали до кінця 2011 року. Astellas Pharma U.S. Inc. добровільно припинила продаж Амевів (Amevive). За їхніми словами, рішення про припинення продажу препарату було зумовлено потребами бізнесу. Ця відмова в постачанні не була фактором відмови від продукту. Більш того, рішення про припинення продажу препарату не базувалося ні на специфічних проблемах безпечності продукту, ні через відкликання FDA чи добровільне відкликання препарату.
Хоча препарат і не випускають із того часу, але досі представляє собою науковий інтерес.
Отримання
Алефасепт отримують за технологією рекомбінантної ДНК з використанням ооцитів китайського хом'ячка ([en]). Таким чином за рахунок комбінування частини антитіла з білком, який блокує ріст деяких типів Т-лімфоцитів, утворюється химерний білок з імунодепресивними властивостями.
Механізм дії
Алефасепт зв’язується із CD2-рецептором, наявним у клітинах більшості Т-лімфоцитів, блокуючи зв’язування з ендогенним LFA-3, розташованим на антиген-презентуючих клітинах. Так активація та проліферація Т-лімфоцитів у відповідь на LFA-3 блокується.
Активація Т-лімфоцитів, що передбачає взаємодію між LFA-3 на антиген-презентуючих клітинах і CD2 на Т-лімфоцитах, грає роль у патофізіології хронічного бляшкового псоріазу. Більшість Т-лімфоцитів при псоріазі характеризується фенотипом ефекторної пам'яті присутності маркера, який експресує маркери активації (наприклад, CD25, CD69), і вивільняють запальні цитокіни, такі як інтерферон γ.
Це запобігає утворенню запалення та розмноженню кератиноцитів при псоріазі. Лікування алефасептом також зменшує кількість лімфоцитів.
Крім того, зв’язування активного фрагменту імуноглобуліну G1 (IgG1) цього агенту з Fc-γ-рецептором на поверхні природних клітин-кілерів (NK) може зв'язувати NK-клітини та цільові Т-лімфоцити, ініціюючи NK-опосередкований апоптоз Т-лімфоцитів.
Фармакокінетика
У пацієнтів із середнім і важким ступенем бляшкового псоріазу після внутрішньовенного введення 7,5 мг середній об'єм розподілу алефасепта становив 94 мл/кг, середня швидкість виведення - 0,25 мл/год/кг, а середній період напіввиведення був приблизно 270 годин. Після внутрішньом’язової ін'єкції біодоступність препарату становила 63%.
Застосування в медицині
Алефасепт, як монотерапія, так і в поєднанні з іншою терапією псоріазу (наприклад, метотрексат), виявився ефективним при бляшковому псоріазі.
Рекомендована схема лікування Алефасептом становить 15 мг внутрішньом’язово або 7,5 мг внутрішньовенно. Дози призначають щотижня протягом 12-ти тижнів.
Цей режим частково використовують для відновлення кількості CD4 Т-лімфоцитів, яку необхідно контролювати під час терапії. Незважаючи на виснаження клітин CD4, підвищеного ризику зараження не спостерігалося в дослідженнях псоріазу.
Препарат вивчається при лікуванні шкірної Т-клітинної лімфоми (CTCL) та Неходжкінської Т-клітинної лімфоми (ATLL).
Незважаючи на свою ефективність у лікуванні псоріазу, алефасепт є малоефективним при взаємодії з простатичним специфічним антигеном, що є маркером пухлин простати. Через доступність та ефективність TNF-I у лікуванні ПСА алфасепт рідко застосовується для лікування раку простати.
Псоріаз є хронічним захворюванням, але безпека та ефективність більш ніж двох курсів алефасепта невідома. Хоча алефасепт має більший ефект, ніж плацебо, але стан не більше ніж 35% пацієнтів покращується під час прийому плацебо. Оскільки алефасепт, ймовірно, коштує дорого, було б корисно знати, які пацієнти прийматимуть цей препарат. Фототерапія та препарати, такі як місцеві кортикостероїди, були заборонені під час випробувань, тому було б цікаво дізнатися, як ці методи лікування будуть порівняні з алефасептом.
Побічні ефекти
Повідомляють про несприятливі ефекти алефасепту, як правило, незначні; включають головний біль, нософарингіт, риніт, грип, інфекції верхніх дихальних шляхів, свербіж, артралгію, втому, нудоту, випадкові травми та підвищення рівня печінкових ферментів. У кількох пацієнтів виробляються антитіла проти алефапцепту.
Такі симптоми, як озноб та реакції на локальні ін’єкції, є поширеними проблемами під час прийому алефасепту. Потенційно він може мати більш серйозні побічні ефекти. Пацієнти потребують здачі аналізів на диференціальну кількість лімфоцитів кожного тижня через ризик розвитку лімфопенії. Прийом алефасепту слід перестати, якщо кількість CD4 Т-лімфоцитів нижче норми.
Імуносупресорні ефекти алефасепту збільшують ризик інфікування, особливо при повторенні курсу. У деяких пацієнтів під час клінічних випробувань виникли злоякісні новоутворення, такі як лімфома.
Передозування
Найвища доза, випробувана на людях (0,75 мг/кг), спровокувала із застуду, головні болі, артралгію та синусит протягом одного дня після прийому. Пацієнти, яким випадково вводили перевищення рекомендованої дози, потребували особливої уваги та моніторингу загальної кількість лімфоцитів та CD4+ T-лімфоцитів.
Випробування
Випробування, що використовувало діапазон внутрішньовенних доз, порівнювало алефасепт із плацебо у 229 пацієнтів. Оцінка за шкалою 0-72 псоріазу та індексу тяжкості захворювання, було помічено значні покращення у пацієнтів, яким призначили алефасепт. Загалом 19 (11%) із 170 пацієнтів, рандомно обраних для прийому алефапсепту (але жоден із плацебо групи), позбулися псоріазу наприкінці курсу ін’єкцій. Порівняно з початковими показниками, у 60% пацієнтів, які отримували 0,075 мг/кг, знижувався на 50% показник псоріазу.
Ще одне плацебо-контрольоване дослідження досліджувало внутрішньом'язове застосування алефасепту (10 мг або 15 мг) у 507 пацієнтів з хронічним бляшковим псоріазом. Через дванадцять тижнів лікування у 57% пацієнтів, які отримували 15 мг алефасепта, зменшилися принаймні на 50% прояви псоріазу. Максимальний ефект препарату спостерігався після завершення курсу ін’єкцій.
Хоча покращення псоріазу пацієнтів може продовжуватися і після лікування, деякі можуть отримати користь від другого курсу. Лікування у два курси було вивчене в дослідженні 553 пацієнтів з хронічним бляшковим псоріазом. Ці пацієнти були рандомізовані для отримання трьох різних варіацій курсів:
1) двох курсів внутрішньовенного введення алефасепта з різницею у 12 тижнів,
2) курсу алефасепта з подальшим використанням плацебо,
3) або курсу ін'єкції плацебо з наступним курсом алефасепту.
Через два тижні після закінчення другого курсу у 55% із 183 пацієнтів, які отримали два курси алефасепту, спостерігалося зменшення показників псоріазу більш, ніж на 50%.
Тільки 25% зі 142, які отримали плацебо у другому курсі ліків, досягли такого ж результату. Середня тривалість реакції в пацієнтів, які добре відреагували на перший курс алефасепту, становила більше семи місяців.
Примітки
- &NA; (2002). Alefacept. Drugs in R & D. Т. 3, № 1. с. 21—24. doi:10.2165/00126839-200203010-00004. ISSN 1174-5886. Процитовано 22 червня 2020.
- . National Cancer Institute (англ.). 2 лютого 2011. Архів оригіналу за 10 серпня 2019. Процитовано 22 червня 2020.
- Bos, J. D.; Hagenaars, C.; Das, P. K.; Krieg, S. R.; Voorn, W. J.; Kapsenberg, M. L. (1989-02). Predominance of ?memory? T cells (CD4+, CDw29+) over ?naive? T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin. Archives of Dermatological Research. Т. 281, № 1. с. 24—30. doi:10.1007/bf00424268. ISSN 0340-3696. Процитовано 22 червня 2020.
- . www.psoriasis.org. Архів оригіналу за 13 жовтня 2018. Процитовано 22 червня 2020.
- Parasramani. . www.ijdd.in. Архів оригіналу за 25 червня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
- . PubMed (англ.). Архів оригіналу за 23 червня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
- . National Cancer Institute (англ.). 2 лютого 2011. Архів оригіналу за 13 серпня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
- Jetanalin, Pim; Lee, Susan J.; Kavanaugh, Arthur (1 січня 2013). Rich, Robert R.; Fleisher, Thomas A.; Shearer, William T.; Schroeder, Harry W.; Frew, Anthony J.; Weyand, Cornelia M. (ред.). . Clinical Immunology (Fourth Edition) (англ.). London: Content Repository Only!. с. 1131—1142. ISBN . Архів оригіналу за 26 червня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
- . web.archive.org. 24 серпня 2006. Архів оригіналу за 24 серпня 2006. Процитовано 22 червня 2020.
- Ritchlin, Christopher T.; FitzGerald, Oliver, ред. (1 січня 2007). . Psoriatic and Reactive Arthritis (англ.). Philadelphia: Mosby. с. 97—113. ISBN . Архів оригіналу за 26 червня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
- Aronson, J. K., ред. (1 січня 2016). . Meyler's Side Effects of Drugs (Sixteenth Edition) (англ.). Oxford: Elsevier. с. 132—133. ISBN . Архів оригіналу за 26 червня 2020. Процитовано 22 червня 2020.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Alefasept Alefacept abo Ameviv Amevive dimernij genetichno modifikovanij bilok sho maye imunodepresivnij efekt Skaladyetsya z zovnishnoklitinnogo CD2 zv yazuyuchogo domenu lyudskogo lejkocitarnogo funkcionalno asocijovanogo antigenu 3 LFA 3 priyednanogo do Fc chastini lyudskogo imunoglobulinu G1 IgG1 Alefasept Sistematichna nazva IUPAC 1 92 LFA 3 Antigen human fusion protein with immunoglobin G1 human hinge CH2 CH3g1 chain dimerIdentifikatoriNomer CAS 222535 22 0Kod ATC L04AA15PubChem DrugBank DB00092Himichni daniFormula C2306H3594N610O694S26 Mol masa Farmakokinetichni daniBiodostupnist 63 vnutrishnovenno Metabolizm Period napivrozpadu 270 godinVidilennya Terapevtichni zasterezhennyaKat vagitnosti C AU B SShA only US Shlyahi vvedennya Molekulyarna masa bilku 91 4 kDa Vipuskala Astellas Pharma U S Inc Alefasept pereshkodzhaye aktivaciyi limfocitiv specifichno zv yazuyuchis z antigenom limfocitiv CD2 ta ingibuyuchi vzayemodiyu endogennogo LFA 3 roztashovanij na antigen prezentuyuchih klitinah iz CD2 receptorom IstoriyaAlefasept buv pershim biologichnim agentom zatverdzhenim FDA u SShA dlya likuvannya hronichnogo blyashkovogo psoriazu u 2003 roci Cej preparat prodavali do kincya 2011 roku Astellas Pharma U S Inc dobrovilno pripinila prodazh Ameviv Amevive Za yihnimi slovami rishennya pro pripinennya prodazhu preparatu bulo zumovleno potrebami biznesu Cya vidmova v postachanni ne bula faktorom vidmovi vid produktu Bilsh togo rishennya pro pripinennya prodazhu preparatu ne bazuvalosya ni na specifichnih problemah bezpechnosti produktu ni cherez vidklikannya FDA chi dobrovilne vidklikannya preparatu Hocha preparat i ne vipuskayut iz togo chasu ale dosi predstavlyaye soboyu naukovij interes OtrimannyaAlefasept otrimuyut za tehnologiyeyu rekombinantnoyi DNK z vikoristannyam oocitiv kitajskogo hom yachka en Takim chinom za rahunok kombinuvannya chastini antitila z bilkom yakij blokuye rist deyakih tipiv T limfocitiv utvoryuyetsya himernij bilok z imunodepresivnimi vlastivostyami Mehanizm diyiAlefasept zv yazuyetsya iz CD2 receptorom nayavnim u klitinah bilshosti T limfocitiv blokuyuchi zv yazuvannya z endogennim LFA 3 roztashovanim na antigen prezentuyuchih klitinah Tak aktivaciya ta proliferaciya T limfocitiv u vidpovid na LFA 3 blokuyetsya Aktivaciya T limfocitiv sho peredbachaye vzayemodiyu mizh LFA 3 na antigen prezentuyuchih klitinah i CD2 na T limfocitah graye rol u patofiziologiyi hronichnogo blyashkovogo psoriazu Bilshist T limfocitiv pri psoriazi harakterizuyetsya fenotipom efektornoyi pam yati prisutnosti markera yakij ekspresuye markeri aktivaciyi napriklad CD25 CD69 i vivilnyayut zapalni citokini taki yak interferon g Ce zapobigaye utvorennyu zapalennya ta rozmnozhennyu keratinocitiv pri psoriazi Likuvannya alefaseptom takozh zmenshuye kilkist limfocitiv Krim togo zv yazuvannya aktivnogo fragmentu imunoglobulinu G1 IgG1 cogo agentu z Fc g receptorom na poverhni prirodnih klitin kileriv NK mozhe zv yazuvati NK klitini ta cilovi T limfociti iniciyuyuchi NK oposeredkovanij apoptoz T limfocitiv FarmakokinetikaU paciyentiv iz serednim i vazhkim stupenem blyashkovogo psoriazu pislya vnutrishnovennogo vvedennya 7 5 mg serednij ob yem rozpodilu alefasepta stanoviv 94 ml kg serednya shvidkist vivedennya 0 25 ml god kg a serednij period napivvivedennya buv priblizno 270 godin Pislya vnutrishnom yazovoyi in yekciyi biodostupnist preparatu stanovila 63 Zastosuvannya v mediciniAlefasept yak monoterapiya tak i v poyednanni z inshoyu terapiyeyu psoriazu napriklad metotreksat viyavivsya efektivnim pri blyashkovomu psoriazi Rekomendovana shema likuvannya Alefaseptom stanovit 15 mg vnutrishnom yazovo abo 7 5 mg vnutrishnovenno Dozi priznachayut shotizhnya protyagom 12 ti tizhniv Cej rezhim chastkovo vikoristovuyut dlya vidnovlennya kilkosti CD4 T limfocitiv yaku neobhidno kontrolyuvati pid chas terapiyi Nezvazhayuchi na visnazhennya klitin CD4 pidvishenogo riziku zarazhennya ne sposterigalosya v doslidzhennyah psoriazu Preparat vivchayetsya pri likuvanni shkirnoyi T klitinnoyi limfomi CTCL ta Nehodzhkinskoyi T klitinnoyi limfomi ATLL Nezvazhayuchi na svoyu efektivnist u likuvanni psoriazu alefasept ye maloefektivnim pri vzayemodiyi z prostatichnim specifichnim antigenom sho ye markerom puhlin prostati Cherez dostupnist ta efektivnist TNF I u likuvanni PSA alfasept ridko zastosovuyetsya dlya likuvannya raku prostati Psoriaz ye hronichnim zahvoryuvannyam ale bezpeka ta efektivnist bilsh nizh dvoh kursiv alefasepta nevidoma Hocha alefasept maye bilshij efekt nizh placebo ale stan ne bilshe nizh 35 paciyentiv pokrashuyetsya pid chas prijomu placebo Oskilki alefasept jmovirno koshtuye dorogo bulo b korisno znati yaki paciyenti prijmatimut cej preparat Fototerapiya ta preparati taki yak miscevi kortikosteroyidi buli zaboroneni pid chas viprobuvan tomu bulo b cikavo diznatisya yak ci metodi likuvannya budut porivnyani z alefaseptom Pobichni efektiPovidomlyayut pro nespriyatlivi efekti alefaseptu yak pravilo neznachni vklyuchayut golovnij bil nosofaringit rinit grip infekciyi verhnih dihalnih shlyahiv sverbizh artralgiyu vtomu nudotu vipadkovi travmi ta pidvishennya rivnya pechinkovih fermentiv U kilkoh paciyentiv viroblyayutsya antitila proti alefapceptu Taki simptomi yak oznob ta reakciyi na lokalni in yekciyi ye poshirenimi problemami pid chas prijomu alefaseptu Potencijno vin mozhe mati bilsh serjozni pobichni efekti Paciyenti potrebuyut zdachi analiziv na diferencialnu kilkist limfocitiv kozhnogo tizhnya cherez rizik rozvitku limfopeniyi Prijom alefaseptu slid perestati yaksho kilkist CD4 T limfocitiv nizhche normi Imunosupresorni efekti alefaseptu zbilshuyut rizik infikuvannya osoblivo pri povtorenni kursu U deyakih paciyentiv pid chas klinichnih viprobuvan vinikli zloyakisni novoutvorennya taki yak limfoma PeredozuvannyaNajvisha doza viprobuvana na lyudyah 0 75 mg kg sprovokuvala iz zastudu golovni boli artralgiyu ta sinusit protyagom odnogo dnya pislya prijomu Paciyenti yakim vipadkovo vvodili perevishennya rekomendovanoyi dozi potrebuvali osoblivoyi uvagi ta monitoringu zagalnoyi kilkist limfocitiv ta CD4 T limfocitiv ViprobuvannyaViprobuvannya sho vikoristovuvalo diapazon vnutrishnovennih doz porivnyuvalo alefasept iz placebo u 229 paciyentiv Ocinka za shkaloyu 0 72 psoriazu ta indeksu tyazhkosti zahvoryuvannya bulo pomicheno znachni pokrashennya u paciyentiv yakim priznachili alefasept Zagalom 19 11 iz 170 paciyentiv randomno obranih dlya prijomu alefapseptu ale zhoden iz placebo grupi pozbulisya psoriazu naprikinci kursu in yekcij Porivnyano z pochatkovimi pokaznikami u 60 paciyentiv yaki otrimuvali 0 075 mg kg znizhuvavsya na 50 pokaznik psoriazu She odne placebo kontrolovane doslidzhennya doslidzhuvalo vnutrishnom yazove zastosuvannya alefaseptu 10 mg abo 15 mg u 507 paciyentiv z hronichnim blyashkovim psoriazom Cherez dvanadcyat tizhniv likuvannya u 57 paciyentiv yaki otrimuvali 15 mg alefasepta zmenshilisya prinajmni na 50 proyavi psoriazu Maksimalnij efekt preparatu sposterigavsya pislya zavershennya kursu in yekcij Hocha pokrashennya psoriazu paciyentiv mozhe prodovzhuvatisya i pislya likuvannya deyaki mozhut otrimati korist vid drugogo kursu Likuvannya u dva kursi bulo vivchene v doslidzhenni 553 paciyentiv z hronichnim blyashkovim psoriazom Ci paciyenti buli randomizovani dlya otrimannya troh riznih variacij kursiv 1 dvoh kursiv vnutrishnovennogo vvedennya alefasepta z rizniceyu u 12 tizhniv 2 kursu alefasepta z podalshim vikoristannyam placebo 3 abo kursu in yekciyi placebo z nastupnim kursom alefaseptu Cherez dva tizhni pislya zakinchennya drugogo kursu u 55 iz 183 paciyentiv yaki otrimali dva kursi alefaseptu sposterigalosya zmenshennya pokaznikiv psoriazu bilsh nizh na 50 Tilki 25 zi 142 yaki otrimali placebo u drugomu kursi likiv dosyagli takogo zh rezultatu Serednya trivalist reakciyi v paciyentiv yaki dobre vidreaguvali na pershij kurs alefaseptu stanovila bilshe semi misyaciv Primitki amp NA 2002 Alefacept Drugs in R amp D T 3 1 s 21 24 doi 10 2165 00126839 200203010 00004 ISSN 1174 5886 Procitovano 22 chervnya 2020 National Cancer Institute angl 2 lyutogo 2011 Arhiv originalu za 10 serpnya 2019 Procitovano 22 chervnya 2020 Bos J D Hagenaars C Das P K Krieg S R Voorn W J Kapsenberg M L 1989 02 Predominance of memory T cells CD4 CDw29 over naive T cells CD4 CD45R in both normal and diseased human skin Archives of Dermatological Research T 281 1 s 24 30 doi 10 1007 bf00424268 ISSN 0340 3696 Procitovano 22 chervnya 2020 www psoriasis org Arhiv originalu za 13 zhovtnya 2018 Procitovano 22 chervnya 2020 Parasramani www ijdd in Arhiv originalu za 25 chervnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020 PubMed angl Arhiv originalu za 23 chervnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020 National Cancer Institute angl 2 lyutogo 2011 Arhiv originalu za 13 serpnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020 Jetanalin Pim Lee Susan J Kavanaugh Arthur 1 sichnya 2013 Rich Robert R Fleisher Thomas A Shearer William T Schroeder Harry W Frew Anthony J Weyand Cornelia M red Clinical Immunology Fourth Edition angl London Content Repository Only s 1131 1142 ISBN 978 0 7234 3691 1 Arhiv originalu za 26 chervnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020 web archive org 24 serpnya 2006 Arhiv originalu za 24 serpnya 2006 Procitovano 22 chervnya 2020 Ritchlin Christopher T FitzGerald Oliver red 1 sichnya 2007 Psoriatic and Reactive Arthritis angl Philadelphia Mosby s 97 113 ISBN 978 0 323 03622 1 Arhiv originalu za 26 chervnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020 Aronson J K red 1 sichnya 2016 Meyler s Side Effects of Drugs Sixteenth Edition angl Oxford Elsevier s 132 133 ISBN 978 0 444 53716 4 Arhiv originalu za 26 chervnya 2020 Procitovano 22 chervnya 2020