Ця стаття не має . |
Цю статтю треба для відповідності Вікіпедії. |
Таграксофусп (tagraxofusp-erzs) – це перший препарат таргетної терапії, що направлений на CD123 (альфа-рецептор інтерлейкіна 3 [IL-3]). Він є гібридним білком, який складається з рекомбінантного людського інтерлейкіну 3 (IL-3) і фрагмента дифтерійного токсину (DT). Був розроблений компанією для лікування бластичної плазмоцитоїдної дендритної клітинної пухлини (BPDCN). У грудні 2018 року таграксофусп був схвалений Управлінням продовольства і медикаментів США для лікування BPDCN у дорослих та у педіатричних пацієнтів віком від 2 років і старше. У ЄС переглядається централізована заявка на реєстрацію застосування таграксофуспу у пацієнтів із BPDCN.. Випускається під торгівельною назвою Ельзонріс (може бути також відомий як tagraxofusp-erzs, DT388-IL3 або SL-401)
Дослідження
В досліджені взяли участь 47 пацієнтів, 32 з яких отримували таграксофусп в якості терапії першої лінії, а 15 – після попереднього лікування. Серед 29 раніше нелікованих пацієнтів, які отримували таграксофусп в дозі 12 мкг / кг (інші три отримували нижчу дозу), 21 (72%) досягли первинної кінцевої точки, при цьому загальний рівень відповіді на терапію склав 90%. Середній час терапевтичної відповіді становив 43 дні; середній вік усіх пацієнтів склав 70 років (учасники від 22 до 84 років).
Структура
Tagraxofusp - це цитотоксин, спрямований CD123, що вводиться внутрішньовенно, що складається з інтерлейкіну-3 та фрагментом дифтерійного токсину.
Дифтерійний токсин у цьому випадку складається з двох доменів – каталітичного та домену транслокації.
- Каталітичний домен, також відомий як домен С, складається з незвичної альфа-бета структури. Цей домен блокує синтез білка шляхом перенесення АДФ-рибози від НАД до дифтамідного залишку фактора евкаріотичнї елонгації трансляції 2 (eEF-2).
- Центральний домен, що відповідає за транслокацію (інша назва домен Т або домен ТМ) має багатоспіральну структуру, що дещо нагадує глобулін з двома додатковими спіралями на N-кінці. При цьому не має характерної для глобуліну першої спіралі. Цей домен при зміні рН починає зазнавати конформаційних змін, що запускає введення в ендосомну мембрану і полегшує перенесення домену С в цитоплазму.
Інтерлейкін-3 замінює собою третій домен дифтерійного токсину, який відповідає за зв’язування з рецептором (також відомий як R-домен).
Фармакологічні властивості
Альфа-рецептор CD123 або інтерлейкіну-3 надмірно виражений при множинних гематологічних злоякісних захворюваннях. Домен IL-3 зв'язується зі своїм рецептором (кластером диференціювання 123 [CD123]). Після чого цей лігандрецепторний комплекс поглинається шляхом ендоцитозу. У цій ендосомі рН є відносно низьким, через що у DT відбувається протеолітичне розщеплення доменів. Каталітичний домен DT переноситься в цитозоль, де його основною мішенню буде фактор елонгації трансляції-2 (EF-2). Фактор елонгації-2 є основним білком, який бере участь у трансляції білка. Інгібування фактора елонгації є критичним для клітини і призводить до її загибелі.
Покази до застосування
Показаний для лікування бластичної плазмоцитоїдної дендритної клітинної пухлини (BPDCN) у дорослих і у дітей 2 років і старше.
Побічна дія
Серйозні побічні явища включають:
- синдром капілярного витоку;
- печінкові дисфункції
Найпоширенішими побічними явищами були підвищення рівня аланін-амінотрансферази (64%) та аспартатамінотрансферази (60%), гіпоальбумінемія (55%), периферичний набряк (51%) та тромбоцитопенія (49%). Також слід зазначити такі побічні дії як: нудота (49%), втома (45%), пірексія (43%), зниження рівня нейтрофілів (37%), збільшення ваги (31%), зниження фосфатів (на 30%), головний біль (29%), гіпотонія (29%), збільшення рівня креатиніну(27%) та лужної фосфатази (26%), зниження апетиту (24%), запор (23%), зростання рівню Кальцію (21%), блювота (21%), діарея (20%), фебрильна нейтропенія (20%), біль у спині (20%), задишка (19%), тахікардія (17%), безсоння (17%), тривога (15%), гіпертонія (15%), кашель (14%), зростання рівню білірубіну (на 14%), епістаксис (14%), орофарингеальний біль (12%), тривога (15%), конфузність (11%)
Протипоказання
Препарат ще не достатньо вивчений, тому протипоказань немає. Але, виходячи з механізму дії препарату, терапія може впливати негативно на ембріонально-плодовий розвиток. Але даних про застосування у вагітних та пов’язаний з ліками ризик несприятливих наслідків для плоду немає. Немає також даних про наявність ліків у молоці людини, про вплив на дитину, що годується грудьми, чи вплив на вироблення молока. Через потенціал серйозних побічних реакцій у дітей, що годують груддю від таграксофуспу, годування груддю не рекомендується під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози
Форми випуску
Розчин для ін’єкцій. 1000мкг/мл (одноразова доза)
Примітки
- Syed, Yahiya Y. (2019-04). Tagraxofusp: First Global Approval. Drugs. Т. 79, № 5. с. 579—583. doi:10.1007/s40265-019-01087-z. ISSN 1179-1950. PMID 30859413. Процитовано 21 червня 2020.
- Pemmaraju, Naveen; Lane, Andrew A.; Sweet, Kendra L.; Stein, Anthony S.; Vasu, Sumithira; Blum, William; Rizzieri, David A.; Wang, Eunice S.; Duvic, Madeleine (25 квітня 2019). Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm. New England Journal of Medicine. Т. 380, № 17. с. 1628—1637. doi:10.1056/NEJMoa1815105. ISSN 0028-4793. PMID 31018069. Процитовано 21 червня 2020.
- Tandon, A.; Zhang, Y.; Sokol, L. (2019-12). Tagraxofusp, a novel CD123-directed cytotoxin to treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998). Т. 55, № 12. с. 735—742. doi:10.1358/dot.2019.55.12.3058917. ISSN 1699-3993. PMID 31942876. Процитовано 21 червня 2020.
- Bell, Charles E.; Eisenberg, David (1 січня 1997). Crystal Structure of Nucleotide-Free Diphtheria Toxin,. Biochemistry. Т. 36, № 3. с. 481—488. doi:10.1021/bi962214s. ISSN 0006-2960. Процитовано 22 червня 2020.
- Bennett, M. J.; Eisenberg, D. (1994-09). Refined structure of monomeric diphtheria toxin at 2.3 A resolution. Protein Science : A Publication of the Protein Society. Т. 3, № 9. с. 1464—1475. ISSN 0961-8368. PMC 2142954. PMID 7833808. Процитовано 22 червня 2020.
- Tandon, A.; Zhang, Y.; Sokol, L. (2019-12). Tagraxofusp, a novel CD123-directed cytotoxin to treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998). Т. 55, № 12. с. 735—742. doi:10.1358/dot.2019.55.12.3058917. ISSN 1699-3993. PMID 31942876. Процитовано 22 червня 2020.
- Pemmaraju, Naveen; Lane, Andrew A.; Sweet, Kendra L.; Stein, Anthony S.; Vasu, Sumithira; Blum, William; Rizzieri, David A.; Wang, Eunice S.; Duvic, Madeleine (04 25, 2019). Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm. The New England Journal of Medicine. Т. 380, № 17. с. 1628—1637. doi:10.1056/NEJMoa1815105. ISSN 1533-4406. PMID 31018069. Процитовано 21 червня 2020.
- Elzonris (tagraxofusp) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. reference.medscape.com. Процитовано 21 червня 2020.
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Nemaye perevirenih versij ciyeyi storinki jmovirno yiyi she ne pereviryali na vidpovidnist pravilam proektu Cya stattya ne maye interviki posilan Vi mozhete dopomogti proyektu znajshovshi ta dodavshi yih do vidpovidnogo elementu Vikidanih Cyu stattyu treba vikifikuvati dlya vidpovidnosti standartam yakosti Vikipediyi Bud laska dopomozhit dodavannyam dorechnih vnutrishnih posilan abo vdoskonalennyam rozmitki statti Tagraksofusp tagraxofusp erzs ce pershij preparat targetnoyi terapiyi sho napravlenij na CD123 alfa receptor interlejkina 3 IL 3 Vin ye gibridnim bilkom yakij skladayetsya z rekombinantnogo lyudskogo interlejkinu 3 IL 3 i fragmenta difterijnogo toksinu DT Buv rozroblenij kompaniyeyu Stemline Therapeutics Inc dlya likuvannya blastichnoyi plazmocitoyidnoyi dendritnoyi klitinnoyi puhlini BPDCN U grudni 2018 roku tagraksofusp buv shvalenij Upravlinnyam prodovolstva i medikamentiv SShA dlya likuvannya BPDCN u doroslih ta u pediatrichnih paciyentiv vikom vid 2 rokiv i starshe U YeS pereglyadayetsya centralizovana zayavka na reyestraciyu zastosuvannya tagraksofuspu u paciyentiv iz BPDCN 1 Vipuskayetsya pid torgivelnoyu nazvoyu Elzonris mozhe buti takozh vidomij yak tagraxofusp erzs DT388 IL3 abo SL 401 Zmist 1 Doslidzhennya 2 Struktura 3 Farmakologichni vlastivosti 4 Pokazi do zastosuvannya 5 Pobichna diya 6 Protipokazannya 7 Formi vipusku 8 PrimitkiDoslidzhennyared V doslidzheni vzyali uchast 47 paciyentiv 32 z yakih otrimuvali tagraksofusp v yakosti terapiyi pershoyi liniyi a 15 pislya poperednogo likuvannya Sered 29 ranishe nelikovanih paciyentiv yaki otrimuvali tagraksofusp v dozi 12 mkg kg inshi tri otrimuvali nizhchu dozu 21 72 dosyagli pervinnoyi kincevoyi tochki pri comu zagalnij riven vidpovidi na terapiyu sklav 90 Serednij chas terapevtichnoyi vidpovidi stanoviv 43 dni serednij vik usih paciyentiv sklav 70 rokiv uchasniki vid 22 do 84 rokiv 2 Strukturared Tagraxofusp ce citotoksin spryamovanij CD123 sho vvoditsya vnutrishnovenno sho skladayetsya z interlejkinu 3 ta fragmentom difterijnogo toksinu 3 Difterijnij toksin u comu vipadku skladayetsya z dvoh domeniv katalitichnogo ta domenu translokaciyi Katalitichnij domen takozh vidomij yak domen S skladayetsya z nezvichnoyi alfa beta strukturi 4 Cej domen blokuye sintez bilka shlyahom perenesennya ADF ribozi vid NAD do diftamidnogo zalishku faktora evkariotichnyi elongaciyi translyaciyi 2 eEF 2 Centralnij domen sho vidpovidaye za translokaciyu insha nazva domen T abo domen TM maye bagatospiralnu strukturu sho desho nagaduye globulin z dvoma dodatkovimi spiralyami na N kinci Pri comu ne maye harakternoyi dlya globulinu pershoyi spirali Cej domen pri zmini rN pochinaye zaznavati konformacijnih zmin sho zapuskaye vvedennya v endosomnu membranu i polegshuye perenesennya domenu S v citoplazmu 5 Interlejkin 3 zaminyuye soboyu tretij domen difterijnogo toksinu yakij vidpovidaye za zv yazuvannya z receptorom takozh vidomij yak R domen Farmakologichni vlastivostired Alfa receptor CD123 abo interlejkinu 3 nadmirno virazhenij pri mnozhinnih gematologichnih zloyakisnih zahvoryuvannyah 3 Domen IL 3 zv yazuyetsya zi svoyim receptorom klasterom diferenciyuvannya 123 CD123 Pislya chogo cej ligandreceptornij kompleks poglinayetsya shlyahom endocitozu U cij endosomi rN ye vidnosno nizkim cherez sho u DT vidbuvayetsya proteolitichne rozsheplennya domeniv Katalitichnij domen DT perenositsya v citozol de jogo osnovnoyu mishennyu bude faktor elongaciyi translyaciyi 2 EF 2 Faktor elongaciyi 2 ye osnovnim bilkom yakij bere uchast u translyaciyi bilka Ingibuvannya faktora elongaciyi ye kritichnim dlya klitini i prizvodit do yiyi zagibeli 6 Pokazi do zastosuvannyared Pokazanij dlya likuvannya blastichnoyi plazmocitoyidnoyi dendritnoyi klitinnoyi puhlini BPDCN u doroslih i u ditej 2 rokiv i starshe Pobichna diyared Serjozni pobichni yavisha vklyuchayut sindrom kapilyarnogo vitoku pechinkovi disfunkciyi trombocitopeniyu Najposhirenishimi pobichnimi yavishami buli pidvishennya rivnya alanin aminotransferazi 64 ta aspartataminotransferazi 60 gipoalbuminemiya 55 periferichnij nabryak 51 ta trombocitopeniya 49 7 Takozh slid zaznachiti taki pobichni diyi yak nudota 49 vtoma 45 pireksiya 43 znizhennya rivnya nejtrofiliv 37 zbilshennya vagi 31 znizhennya fosfativ na 30 golovnij bil 29 gipotoniya 29 zbilshennya rivnya kreatininu 27 ta luzhnoyi fosfatazi 26 znizhennya apetitu 24 zapor 23 zrostannya rivnyu Kalciyu 21 blyuvota 21 diareya 20 febrilna nejtropeniya 20 bil u spini 20 zadishka 19 tahikardiya 17 bezsonnya 17 trivoga 15 gipertoniya 15 kashel 14 zrostannya rivnyu bilirubinu na 14 epistaksis 14 orofaringealnij bil 12 trivoga 15 konfuznist 11 8 Protipokazannyared Preparat she ne dostatno vivchenij tomu protipokazan nemaye Ale vihodyachi z mehanizmu diyi preparatu terapiya mozhe vplivati negativno na embrionalno plodovij rozvitok Ale danih pro zastosuvannya u vagitnih ta pov yazanij z likami rizik nespriyatlivih naslidkiv dlya plodu nemaye Nemaye takozh danih pro nayavnist likiv u moloci lyudini pro vpliv na ditinu sho goduyetsya grudmi chi vpliv na viroblennya moloka Cherez potencial serjoznih pobichnih reakcij u ditej sho goduyut gruddyu vid tagraksofuspu goduvannya gruddyu ne rekomenduyetsya pid chas likuvannya ta protyagom 1 tizhnya pislya ostannoyi dozi 8 Formi vipuskured Rozchin dlya in yekcij 1000mkg ml odnorazova doza 8 Primitkired Syed Yahiya Y 2019 04 Tagraxofusp First Global Approval Drugs T 79 5 s 579 583 doi 10 1007 s40265 019 01087 z ISSN 1179 1950 PMID 30859413 Procitovano 21 chervnya 2020 Pemmaraju Naveen Lane Andrew A Sweet Kendra L Stein Anthony S Vasu Sumithira Blum William Rizzieri David A Wang Eunice S Duvic Madeleine 25 kvitnya 2019 Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm New England Journal of Medicine T 380 17 s 1628 1637 doi 10 1056 NEJMoa1815105 ISSN 0028 4793 PMID 31018069 Procitovano 21 chervnya 2020 a b Tandon A Zhang Y Sokol L 2019 12 Tagraxofusp a novel CD123 directed cytotoxin to treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Drugs of Today Barcelona Spain 1998 T 55 12 s 735 742 doi 10 1358 dot 2019 55 12 3058917 ISSN 1699 3993 PMID 31942876 Procitovano 21 chervnya 2020 Bell Charles E Eisenberg David 1 sichnya 1997 Crystal Structure of Nucleotide Free Diphtheria Toxin Biochemistry T 36 3 s 481 488 doi 10 1021 bi962214s ISSN 0006 2960 Procitovano 22 chervnya 2020 Bennett M J Eisenberg D 1994 09 Refined structure of monomeric diphtheria toxin at 2 3 A resolution Protein Science A Publication of the Protein Society T 3 9 s 1464 1475 ISSN 0961 8368 PMC 2142954 PMID 7833808 Procitovano 22 chervnya 2020 Tandon A Zhang Y Sokol L 2019 12 Tagraxofusp a novel CD123 directed cytotoxin to treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Drugs of Today Barcelona Spain 1998 T 55 12 s 735 742 doi 10 1358 dot 2019 55 12 3058917 ISSN 1699 3993 PMID 31942876 Procitovano 22 chervnya 2020 Pemmaraju Naveen Lane Andrew A Sweet Kendra L Stein Anthony S Vasu Sumithira Blum William Rizzieri David A Wang Eunice S Duvic Madeleine 04 25 2019 Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm The New England Journal of Medicine T 380 17 s 1628 1637 doi 10 1056 NEJMoa1815105 ISSN 1533 4406 PMID 31018069 Procitovano 21 chervnya 2020 a b v Elzonris tagraxofusp dosing indications interactions adverse effects and more reference medscape com Procitovano 21 chervnya 2020 Otrimano z https uk wikipedia org wiki Tagraksofusp