Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Пошкодження ДНК зміна хімічної структури ДНК наприклад розрив ланцюга ДНК відсутність в кістяку ДНК або хімічно змінена

Пошкодження ДНК

Пошкодження ДНК

Пошкодження ДНК — зміна хімічної структури ДНК, наприклад розрив ланцюга ДНК, відсутність  в кістяку ДНК або хімічно змінена основа, наприклад . Пошкодження ДНК може відбуватися природним шляхом або через фактори навколишнього середовища, але це чітко відрізняється від мутації, хоча обидва є типами помилок у ДНК. Пошкодження ДНК — аномальна хімічна структура ДНК, тоді як мутація — зміна послідовности пар основ. Пошкодження ДНК викликають зміни в структурі генетичного матеріалу та перешкоджають належному функціонуванню механізму реплікації . Реакція на пошкодження ДНК є складним шляхом передачі сигналу, який розпізнає пошкодження ДНК та ініціює відповідь клітини на пошкодження . Пошкодження та мутації ДНК мають різні біологічні наслідки. Хоча більшість пошкоджень ДНК можуть піддаватися репарації, таке відновлення не є ефективним на 100%. Невиправлені пошкодження ДНК накопичуються в клітинах, які не реплікуються, наприклад у клітинах мозку або м’язів дорослих ссавців, і можуть спричиняти старіння . У реплікованих клітинах, наприклад, які вистилають товсту кишку, виникають помилки при реплікації минулих пошкоджень у матричному ланцюзі ДНК або під час відновлення пошкоджень ДНК. Ці помилки можуть призвести до мутацій або епігенетичних змін . Обидва ці типи змін можуть бути відтворені та передані наступним поколінням клітин. Ці зміни можуть змінити функцію гена або регуляцію експресії генів і, можливо, сприяти розвитку раку. Клітинний цикл проходить контрольні стадії, на яких можна виявити, чи клітина є в хорошому стані для мітозу. На контрольних фазах  і  відбувається сканування пошкоджень ДНК. Під час фази S клітина більш вразлива до пошкодження ДНК, ніж будь-яка інша частина клітинного циклу. Контрольна фаза G2 перевіряє пошкоджену ДНК і повноту реплікації ДНК .

Типи

Пошкодження ДНК, яке відбувається природним шляхом, може бути результатом метаболічних або гідролізних процесів. Метаболізм вивільняє сполуки, які пошкоджують ДНК, включаючи активні форми кисню, , активні карбонільні форми, продукти  та алкілуючі агенти. Гідроліз розриває хімічні зв'язки в ДНК. Природні окислювальні пошкодження ДНК виникають принаймні 10 000 разів на клітину на день у людей і до 100 000 на клітину на день у щурів. Окислювальне пошкодження ДНК може викликати понад 20 типів змінених основ, а також одноланцюгові розриви. Інші типи ендогенних пошкоджень ДНК, наведені нижче з їх частотою виникнення, включають , депіримідинацію, (дволанцюгові розриви),  та дезамінування цитозину. ДНК також може бути пошкоджена факторами навколишнього середовища. Фактори навколишнього середовища, такі як ультрафіолетове світло, іонізуюче випромінювання та генотоксичні хімікати. Реплікація може бути зупинена через пошкоджену ДНК, подвійні розриви також є формою пошкодження ДНК.

Частоти пошкоджень

У наведеному нижче списку показано деякі частоти, з якими щодня виникають нові природні пошкодження ДНК внаслідок ендогенних клітинних процесів.

    • Окислювальні пошкодження

Люди, на клітину на день

  • 10 000 
  • 11 500 
  • 2800 
    • Специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
  • 2800 
    • Специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra

Щури, на клітину на добу

  • 74 000 
  • 86 000 
  • 100 000 

Миші, на клітину на добу:

  • 34 000  специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
  • 47 000  специфічних пошкоджень oxo8dG в печінці миші
  • 28 000 специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra
    • Депуринації

Клітини ссавців, на клітину на день:

  • від 2 000 до 10 000
  • 9000 
  • 12 000
  • 13 920 
    • Депіримідинації

Клітини ссавців, на клітину на день

  • 600
  • 696
    • Одноланцюгові розриви

Клітини ссавців, на клітину на день

  • 55 200 
    • Дволанцюгові розриви

Клітини людини за клітинний цикл

  • 10
  • 50
    • О6-метилгуаніни

Клітини ссавців, на клітину на день:

  • 3120 

Дезамінування цитозину

  • Клітини ссавців, на клітину на день:
  • 192 

Іншим важливим ендогенним пошкодженням ДНК є M1dG, скорочення від (3-(2'-дезокси-бета-D-еритро-пентофуранозил)-піримідо[1,2-a]-пурин-10(3H)-он). Виділення M1dG із сечею (ймовірно, що відображає швидкість появи) може бути в 1000 разів нижчим, ніж 8-oxodG . Однак більш важливим показником може бути стабільний рівень ДНК, що відображає як швидкість появи, так і швидкість відновлення ДНК. Стаціонарний рівень M1dG вищий, ніж у 8-oxodG . Це вказує на те, що деякі пошкодження ДНК, які виникли з низькою швидкістю, можуть бути важко відновними та залишатися в ДНК на високому стабільному рівні. І M1dG , і 8-oxodG  є мутагенними.

Стаціонарні рівні

Стаціонарні рівні пошкоджень ДНК представляють баланс між формуванням і відновленням. Охарактеризовані понад 100 типів окисного пошкодження ДНК, і 8-oxodG становить близько 5% стабільних окисних пошкоджень ДНК . Хелбок та інші підрахували, що у стаціонарному стані було 24 000 окисних аддуктів ДНК на клітину у молодих щурів і 66 000 аддуктів на клітину у старих щурів. Це відображає накопичення пошкодження ДНК з віком. Накопичення пошкоджень ДНК з віком додатково описано в теорії старіння пошкодження ДНК. Свенберг та інші  виміряли середню кількість вибраних стаціонарних ендогенних пошкоджень ДНК у клітинах ссавців. Сім найпоширеніших пошкоджень, які вони оцінили, показані в таблиці 1.

Taблиця 1. Стаціонарні кількості ендогенних пошкоджень ДНК
Ендогенні ураження Кількість на клітину
Базові місця 30,000
N7-(2-гідроксетил)гуанін (7HEG) 3,000
8-гідроксигуанін 2,400
7-(2-оксоетил)гуанін 1,500
Формальдегідні аддукти 960
Aкполеїн-дезоксигуанін 120
Малондіальдегід-дезоксигуанін 60

Оцінюючи стаціонарні ушкодження в конкретних тканинах щурів, Накамура та Свенберґ показали, що кількість абазичних ділянок коливається від приблизно 50 000 на клітину в печінці, нирках і легенях до приблизно 200 000 на клітину в мозку.

Механізми пошкодження ДНК поділяються на 3 кластери: збільшення активного кисню трансмембранними транспортерами, втрата хромосоми через зв'язування реплісоми, зупинка реплікації факторами транскрипції. Пошкодження у людини надмірно представлені у відомих збудниках раку, а у їхніх РНК у пухлинах проходить важкий мутагенез .

Відновлення пошкодженої ДНК

За наявности пошкодження ДНК клітина може або відновити пошкодження, або викликати загибель клітини, якщо пошкодження неможливо відновити.

  • Типи
Основні шляхи репарації ДНК
Спосіб виправлення Точність
Ексцизійна репарація основ коригує пошкодження ДНК від окислення, дезамінування та алкілування, а також одноланцюгові розриви
окислювальні ендогенні ураження, такі як циклопурин, димери тиміну, спричинені сонячним світлом (димери циклобутану та фотопродукти піримідину (6-4) піримідону)
дволанцюгові розриви в середині S фази або середині G2 фази клітинного циклуточні
Негомологічне з'єднання кінців дволанцюгові розриви, якщо клітини є у фазі G0, фазі G1 або фазі G2 клітинного циклу
дволанцюгові розриви в S фазі клітинного циклу
невідповідності заміщення основ і невідповідності інсерції-видалення, що виникають під час реплікації ДНК
Пряме реверсування (MGMT і AlkB) 6-O-метилгуанін перетворюється на гуанін за допомогою MGMT, деякі інші метильовані основи деметилюються за допомогою AlkB
Транслезійний синтез Процес стійкості до пошкоджень ДНК, який дозволяє механізму реплікації ДНК відтворювати минулі пошкодження ДНК

Апоптоз і профілактика раку

Білки репарації ДНК часто активуються або індукуються, коли ДНК зазнає стійкого пошкодження. Однак надмірне пошкодження ДНК може ініціювати апоптоз, тобто запрограмовану смерть клітини, якщо рівень пошкодження ДНК перевищує здатність до відновлення. Апоптоз може запобігти мутагенезу та розвитку раку в клітинах із надмірним пошкодженням ДНК. Запалення часто спричинене інфекцією, наприклад вірусом гепатиту B, вірусом гепатиту C або Helicobacter pylori. Запалення також є центральною характеристикою ожиріння . Таке запалення викликає окисне пошкодження ДНК. Це пов’язано з індукцією активних форм кисню (АФК) різними внутрішньоклітинними медіаторами запалення. Гепатитові інфекції B і C, зокрема, викликають 10 000-кратне та 100 000-кратне збільшення внутрішньоклітинного виробництва АФК. Спричинені запаленням, активні форми кисню, які викликають пошкодження ДНК, можуть викликати апоптоз, але також можуть викликати рак, якщо процеси репарації та апоптозу є недостатньо захисними. Жовчні кислоти, що зберігаються в жовчному міхурі, вивільняються в тонкий кишечник у відповідь на жир у раціоні. Більш високий рівень жиру спричиняє більше вивільнення. Жовчні кислоти викликають пошкодження ДНК, включаючи окисне пошкодження ДНК, дволанцюгові розриви ДНК, анеуплоїдію та розриви хромосом. Високі нормальні рівні дезоксихолевої кислоти спричиняють апоптоз у клітинах товстої кишки людини, але також можуть призвести до раку товстої кишки, якщо відновлення та захист від апоптозу недостатні . Апоптоз служить запобіжним механізмом проти пухлиногенезу . Це запобігає підвищеному мутагенезу, який може спричинити надмірне пошкодження ДНК під час реплікації . Принаймні 17 білків репарації ДНК, розподілених між п’ятьма шляхами репарації ДНК, відіграють «подвійну роль» у відповідь на пошкодження ДНК. При помірному рівні пошкодження ДНК ці білки ініціюють або сприяють відновленню ДНК. Однак, коли присутні надмірні рівні пошкодження ДНК, вони запускають апоптоз .

Роль окисного пошкодження гуаніну в регуляції генів

Пошкодження ДНК 8-оxо-dG не відбувається випадково в геномі. У ембріональних фібробластах миші виявлене 2-5-кратне збільшення 8-охо-dG у генетичних контрольних ділянках, в тому числі - у промоторах, 5'-нетрансльованих та 3'-нетрансльованих ділянках порівняно з рівнями 8-охо-dG в генних тілах і міжгенних ділянках. У ендотеліальних клітинах легеневої артерії щурів, коли 22 414 генів, що кодують білок, досліджували на наявність 8-охо-dG, більшість 8-охо-dG (за наявності) були знайдені в промоторних ділянках, а не в генних тілах. Серед сотень генів, на рівень експресії яких подіяла гіпоксія, ті з 8-oxo-dGs були активовані, а ті гени, промотори яких втратили 8-oxo-dGs, були майже всі інактивовані. Окислений гуанін, мабуть, виконує кілька регуляторних ролей у експресії генів. Зокрема, коли окислювальний стрес виробляє 8-охо-dG в промоторі гена, окислювальний стрес також може інактивувати OGG1, фермент, який націлюється на 8-охо-dG і зазвичай ініціює відновлення пошкодження 8-охо-dG. Неактивний OGG1, який більше не вирізає 8-oxo-dG, націлюється на 8-oxo-dG і створює комплекс з ним, викликає різкий (~70 ) вигин в ДНК. Це дозволяє зібрати комплекс ініціації транскрипції, регулюючи транскрипцію асоційованого гена . Коли утвррюється 8-oxo-dG, активний OGG1 вирізає 8-oxo-dG і генерує апуриновий/апіримідиновий білок. Він дозволяє розплавити дуплекс, приймаючи G-квадруплексну структуру, яка відіграє регуляторну роль в активації транскрипції . Коли 8-охо-dG утворюється в комплексі з активним OGG1, він може потім рекрутувати ремоделери хроматину для модуляції експресії генів. ДНК-зв’язуючий білок 4-хромодоменової гелікази залучає OGG1 до ділянок окисного пошкодження ДНК. Потім CHD4 приваблює ДНК і метилюючі гістони ферменти, які пригнічують транскрипцію асоційованих генів .

Реакція клітинного циклу на пошкодження ДНК

Коли ДНК пошкоджена, клітина реагує різними способами, щоб усунути пошкодження та мінімізувати дію на клітину. Однією з таких реакцій, зокрема в еукаріотичних клітинах, є затримка поділу клітини — клітина затримується на деякий час у фазі G2 перед тим, як просуватись через решту клітинного циклу. Проведені різні дослідження з’ясували мету зупинки G2, спричиненої пошкодженням ДНК. Дослідники виявили, що клітини, які передчасно вимушено вийшли із затримки, мають нижчу життєздатність і більшу кількість пошкоджених хромосом порівняно з клітинами, які здатні зазнати повної зупинки G2, що свідчить про те, що мета затримки полягає в тому, щоб відновити пошкоджені хромосоми перед продовженням клітинного циклу. Це забезпечує належне функціонування мітозу.

Різні види тварин демонструють схожі механізми клітинної затримки у відповідь на пошкодження ДНК, яке може бути викликане дією рентгенівського опромінення. У дріжджах Saccharomyces cerevisiae ген RAD9 відіграє вирішальну роль у виявленні пошкодження ДНК і зупинці клітини у фазі G2, доки пошкодження не буде відновлене.

Протягом клітинного циклу, клітини, піддані рентгенівському опроміненню, або назавжди зупиняються, стають нежиттєздатними, або затримуються у фазі G2 перед продовженням поділу в мітозі. Клітини, які не можуть відновлювати дволанцюгові розриви ДНК, мають тенденцію назавжди зупинятися в G2 під дією навіть дуже низьких рівнів рентгенівського опромінення, і рідко закінчуються прогресуванням через пізніші стадії клітинного циклу. Це тому, що клітини не можуть відновити пошкодження ДНК і, таким чином, не вступають у мітоз.

Однак ген RAD9 виявляє зовсім інший ефект. Ці клітини не затримуються у фазі G2 під дією рентгенівського опромінення, і в кінцевому підсумку просуваються через клітинний цикл без збоїв, перш ніж гинуть. Це свідчить про те, що ген RAD9, на відміну від інших генів, чутливих до радіації (RAD), відіграє вирішальну роль у ініціації зупинки фази G2. Мутантний ген RAD52 RAD9, який є дефектним як у відновленні ДНК, так і в зупинці G2, не зазнає затримки клітинного циклу під дією рентгенівського опромінення. Це свідчить про те, що навіть якщо пошкодження ДНК не можна відновити, якщо RAD9 відсутній, клітинний цикл не затримується. Таким чином, невиправлене пошкодження ДНК є сигналом, який повідомляє RAD9 зупинити поділ і призупинити клітинний цикл у G2. Спосіб візуалізації цього ефекту - перегляд фотомікроскопії. Спочатку гаплоїдні клітини RAD+ і RAD9 в експоненціальній фазі росту демонструють прості поодинокі клітини, які неможливо відрізнити одна від одної. Однак вони виглядають значно інакше після 10-годинного рентгенівського опромінення. На RAD+ тепер показано, що клітини RAD+ існують переважно як мікроколонії з двома бруньками, що свідчить про припинення поділу клітин.

Є докази того, що хоча ген RAD9 необхідний для зупинки G2 у відповідь на пошкодження ДНК, даючи клітині час для відновлення пошкодження, він насправді не відіграє прямої ролі у відновленні ДНК. Коли клітини RAD9 штучно затримуються в G2 за допомогою отрути мікротрубочок, яка запобігає клітинному поділу, а потім обробляються рентгенівським опроміненням, клітини здатні відновлювати свою ДНК і зрештою просуватися через клітинний цикл, ділячись на життєздатні клітини. Таким чином, ген RAD9 не відіграє ніякої ролі у фактичному відновленні пошкодженої ДНК — він просто відчуває пошкоджену ДНК і реагує, затримуючи поділ клітини. Таким чином, затримка опосередковується механізмом контролю, а не фізично пошкодженою ДНК.

З Можливо, існують механізми резервного копіювання, які виконують роль RAD9, коли його немає. Фактично, деякі дослідження показали, що RAD9 справді відіграє вирішальну роль у відновленні ДНК. В одному дослідженні мутантні та нормальні RAD9 клітини в експоненціальній фазі росту піддавалися ультрафіолетовому опроміненню та синхронізувалися в певних фазах клітинного циклу. Роль RAD9 у відновленні пошкоджень ДНК залишається незрозумілою.

Незважаючи на це, очевидно, що RAD9 необхідний для відчуття пошкодження ДНК і зупинки поділу клітин. Вважається, що RAD9 має 3'-5' екзонуклеазну активність, можливо, тому він відіграє певну роль у виявленні пошкодження ДНК. Коли ДНК пошкоджена, існує гіпотеза, що RAD9 утворює комплекс з RAD1 і HUS1, і цей комплекс рекрутується до місць пошкодження ДНК. Саме таким чином RAD9 може проявляти свої ефекти.

Хоча функцію RAD9 в основному вивчали на брунькувальних дріжджах Saccharomyces cerevisiae, багато механізмів контролю клітинного циклу подібні між видами. Таким чином, ми можемо зробити висновок, що RAD9, ймовірно, також відіграє вирішальну роль у реакції на пошкодження ДНК у людей.

Примітки

  1. Köhler, Kerstin; Ferreira, Pedro; Pfander, Boris; Boos, Dominik (2016). The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes (англ.). Springer, Cham. с. 443–460. . doi:10.1007/978-3-319-24696-3_22
  2. The DNA damage response: making it safe to play with knives. Molecular Cell 40 (2): 179–204. October 2010. PMC 2988877. PMID 20965415. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.019
  3. Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) , New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 [ 2014-10-25 у Wayback Machine.]
  4. DNA damage, aging, and cancer. The New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–85. October 2009. PMID 19812404. doi:10.1056/NEJMra0804615
  5. A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing. Mutation Research 728 (1–2): 12–22. 2011. PMID 21600302. doi:10.1016/j.mrrev.2011.05.001
  6. Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. August 2008. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155
  7. Khan Academy. Khan Academy (англ.). Процитовано 15 грудня 2017.
  8. Morgan, David (2006). Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press.
  9.  Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 1;90(17):7915-22. doi: 10.1073/pnas.90.17.7915. PMID 8367443; PMCID: PMC47258
  10. Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368
  11. Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (November 2004). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Free Radical Biology & Medicine. 37 (9): 1449–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID 15454284
  12. Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (May 2010). "Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging". American Journal of Translational Research. 2 (3): 254–84. PMC 2892402. PMID 20589166
  13. Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368
  14. Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (June 1990). "Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (12): 4533–7. Bibcode:1990PNAS...87.4533F. doi:10.1073/pnas.87.12.4533. PMC 54150. PMID 2352934
  15. Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (November 2004). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Free Radical Biology & Medicine. 37 (9): 1449–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID 15454284
  16. Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, et al. (May 2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Research. 29 (10): 2117–26. doi:10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID 11353081
  17. Lindahl T, Nyberg B (September 1972). "Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid". Biochemistry. 11 (19): 3610–8. doi:10.1021/bi00769a018. PMID 4626532
  18. Lindahl T (April 1993). "Instability and decay of the primary structure of DNA". Nature. 362 (6422): 709–15. Bibcode:1993Natur.362..709L. doi:10.1038/362709a0. PMID 8469282. S2CID 4283694
  19. Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA (January 1998). "Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions". Cancer Research. 58 (2): 222–5. PMID 9443396
  20. Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240.
  21. Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Pages 173–224.
  22.  Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240.  
  23. Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Trends in Biochemical Sciences. 24 (7): 271–5. doi:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID 10390616
  24.  Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Trends in Biochemical Sciences. 24 (7): 271–5. doi:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID 10390616
  25. Vilenchik MM, Knudson AG (October 2003). "Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (22): 12871–6. Bibcode:2003PNAS..10012871V. doi:10.1073/pnas.2135498100. PMC 240711. PMID 14566050
  26. Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Pages 173–224.  
  27.  Chan SW, Dedon PC (December 2010). "The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products". Journal of Nucleic Acids. 2010: 929047. doi:10.4061/2010/929047. PMC 3010698. PMID 21209721
  28. Kadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA, et al. (September 1998). "Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas". Mutation Research. 405 (2): 125–33. doi:10.1016/s0027-5107(98)00129-8. PMID 9748537
  29. VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ (November 2003). "Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (24): 14247–52. Bibcode:2003PNAS..10014247V. doi:10.1073/pnas.2332176100. PMC 283577. PMID 14603032
  30. Tan X, Grollman AP, Shibutani S (December 1999). "Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells". Carcinogenesis. 20 (12): 2287–92. doi:10.1093/carcin/20.12.2287. PMID 10590221
  31. Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, et al. (May 2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Research. 29 (10): 2117–26. doi:10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID 11353081
  32. Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB (March 2011). "Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment". Toxicological Sciences. 120 Suppl 1 (Suppl 1): S130-45. doi:10.1093/toxsci/kfq371. PMC 3043087. PMID 21163908
  33.  Nakamura J, Swenberg JA (June 1999). "Endogenous apurinic/apyrimidinic sites in genomic DNA of mammalian tissues". Cancer Research. 59 (11): 2522–6. PMID 10363965
  34. Xia J, Chiu LY, Nehring RB, Bravo Núñez MA, Mei Q, Perez M, et al. (January 2019). "Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage". Cell. 176 (1–2): 127–143.e24. doi:10.1016/j.cell.2018.12.008. PMC 6344048. PMID 30633903
  35. PARP Inhibitors: The Cornerstone of DNA Repair-Targeted Therapies. Oncology 31 (4): 265–73. April 2017. PMID 28412778
  36. Nucleotide excision repair in eukaryotes. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (10): a012609. October 2013. PMC 3783044. PMID 24086042. doi:10.1101/cshperspect.a012609
  37. Nucleotide excision repair and human syndromes. Carcinogenesis 21 (3): 453–60. March 2000. PMID 10688865. doi:10.1093/carcin/21.3.453
  38. DNA excision-repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical-induced base lesions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (13): 6335–9. July 1993. Bibcode:1993PNAS...90.6335S. PMC 46923. PMID 8327515. doi:10.1073/pnas.90.13.6335
  39. Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break. Trends in Cell Biology 26 (1): 52–64. January 2016. PMC 4862604. PMID 26437586. doi:10.1016/j.tcb.2015.07.009
  40. DNA mismatch repair. Annual Review of Biochemistry 74: 681–710. 2005. PMID 15952900. doi:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243
  41. DNA repair by reversal of DNA damage. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (1): a012575. January 2013. PMC 3579392. PMID 23284047. doi:10.1101/cshperspect.a012575
  42. Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells. FEBS Letters 579 (4): 873–6. February 2005. PMID 15680966. doi:10.1016/j.febslet.2004.11.029
  43. Deng T, Lyon CJ, Bergin S, Caligiuri MA, Hsueh WA (May 2016). "Obesity, Inflammation, and Cancer". Annual Review of Pathology. 11: 421–49. doi:10.1146/annurev-pathol-012615-044359. PMID 27193454
  44. Jump up to:a b Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA (December 2016). "Obesity and Cancer Mechanisms: Tumor Microenvironment and÷ Inflammation". Journal of Clinical Oncology. 34 (35): 4270–4276. doi:10.1200/JCO.2016.67.4283. PMC 5562428. PMID 27903155
  45. Ramos-Nino ME (2013). "The role of chronic inflammation in obesity-associated cancers". ISRN Oncology. 2013: 697521. doi:10.1155/2013/697521. PMC 3683483. PMID 23819063
  46. "Obesity and Cancer". 2017
  47. Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (August 2011). "Carcinogenicity of deoxycholate, a secondary bile acid". Archives of Toxicology. 85 (8): 863–71. doi:10.1007/s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID 21267546
  48. Zhang L, Yu J (December 2013). "Role of apoptosis in colon cancer biology, therapy, and prevention". Current Colorectal Cancer Reports. 9 (4): 331–340. doi:10.1007/s11888-013-0188-z. PMC 3836193. PMID 24273467
  49. Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (December 1998). "Molecular failure of apoptosis: inappropriate cell survival and mutagenesis?". Toxicology Letters. 102–103: 485–9. doi:10.1016/s0378-4274(98)00343-9. PMID 10022300
  50. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (June 2002). "DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways: fail-safe protection against carcinogenesis". Mutation Research. 511 (2): 145–78. doi:10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID 12052432
  51. Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (October 2018). "The roles of base excision repair enzyme OGG1 in gene expression". Cellular and Molecular Life Sciences. 75 (20): 3741–3750. doi:10.1007/s00018-018-2887-8. PMC 6154017. PMID 30043138
  52. Seifermann M, Epe B (June 2017). "Oxidatively generated base modifications in DNA: Not only carcinogenic risk factor but also regulatory mark?". Free Radical Biology & Medicine. 107: 258–265. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018. PMID 27871818
  53. Fleming AM, Burrows CJ (August 2017). "8-Oxo-7,8-dihydroguanine, friend and foe: Epigenetic-like regulator versus initiator of mutagenesis". DNA Repair. 56: 75–83. doi:10.1016/j.dnarep.2017.06.009. PMC 5548303. PMID 28629775

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Poshkodzhennya DNK zmina himichnoyi strukturi DNK napriklad rozriv lancyuga DNK vidsutnist v kistyaku DNK abo himichno zminena osnova napriklad Poshkodzhennya DNK mozhe vidbuvatisya prirodnim shlyahom abo cherez faktori navkolishnogo seredovisha ale ce chitko vidriznyayetsya vid mutaciyi hocha obidva ye tipami pomilok u DNK Poshkodzhennya DNK anomalna himichna struktura DNK todi yak mutaciya zmina poslidovnosti par osnov Poshkodzhennya DNK viklikayut zmini v strukturi genetichnogo materialu ta pereshkodzhayut nalezhnomu funkcionuvannyu mehanizmu replikaciyi Reakciya na poshkodzhennya DNK ye skladnim shlyahom peredachi signalu yakij rozpiznaye poshkodzhennya DNK ta iniciyuye vidpovid klitini na poshkodzhennya Poshkodzhennya ta mutaciyi DNK mayut rizni biologichni naslidki Hocha bilshist poshkodzhen DNK mozhut piddavatisya reparaciyi take vidnovlennya ne ye efektivnim na 100 Nevipravleni poshkodzhennya DNK nakopichuyutsya v klitinah yaki ne replikuyutsya napriklad u klitinah mozku abo m yaziv doroslih ssavciv i mozhut sprichinyati starinnya U replikovanih klitinah napriklad yaki vistilayut tovstu kishku vinikayut pomilki pri replikaciyi minulih poshkodzhen u matrichnomu lancyuzi DNK abo pid chas vidnovlennya poshkodzhen DNK Ci pomilki mozhut prizvesti do mutacij abo epigenetichnih zmin Obidva ci tipi zmin mozhut buti vidtvoreni ta peredani nastupnim pokolinnyam klitin Ci zmini mozhut zminiti funkciyu gena abo regulyaciyu ekspresiyi geniv i mozhlivo spriyati rozvitku raku Klitinnij cikl prohodit kontrolni stadiyi na yakih mozhna viyaviti chi klitina ye v horoshomu stani dlya mitozu Na kontrolnih fazah i vidbuvayetsya skanuvannya poshkodzhen DNK Pid chas fazi S klitina bilsh vrazliva do poshkodzhennya DNK nizh bud yaka insha chastina klitinnogo ciklu Kontrolna faza G2 pereviryaye poshkodzhenu DNK i povnotu replikaciyi DNK TipiPoshkodzhennya DNK yake vidbuvayetsya prirodnim shlyahom mozhe buti rezultatom metabolichnih abo gidroliznih procesiv Metabolizm vivilnyaye spoluki yaki poshkodzhuyut DNK vklyuchayuchi aktivni formi kisnyu aktivni karbonilni formi produkti ta alkiluyuchi agenti Gidroliz rozrivaye himichni zv yazki v DNK Prirodni okislyuvalni poshkodzhennya DNK vinikayut prinajmni 10 000 raziv na klitinu na den u lyudej i do 100 000 na klitinu na den u shuriv Okislyuvalne poshkodzhennya DNK mozhe viklikati ponad 20 tipiv zminenih osnov a takozh odnolancyugovi rozrivi Inshi tipi endogennih poshkodzhen DNK navedeni nizhche z yih chastotoyu viniknennya vklyuchayut depirimidinaciyu dvolancyugovi rozrivi ta dezaminuvannya citozinu DNK takozh mozhe buti poshkodzhena faktorami navkolishnogo seredovisha Faktori navkolishnogo seredovisha taki yak ultrafioletove svitlo ionizuyuche viprominyuvannya ta genotoksichni himikati Replikaciya mozhe buti zupinena cherez poshkodzhenu DNK podvijni rozrivi takozh ye formoyu poshkodzhennya DNK Chastoti poshkodzhen U navedenomu nizhche spisku pokazano deyaki chastoti z yakimi shodnya vinikayut novi prirodni poshkodzhennya DNK vnaslidok endogennih klitinnih procesiv Okislyuvalni poshkodzhennya Lyudi na klitinu na den 10 000 11 500 2800 Specifichnih poshkodzhen 8 oxoGua 8 oxodG plyus 5 HMUra 2800 Specifichnih poshkodzhen 8 oxoGua 8 oxodG plyus 5 HMUra Shuri na klitinu na dobu 74 000 86 000 100 000 Mishi na klitinu na dobu 34 000 specifichnih poshkodzhen 8 oxoGua 8 oxodG plyus 5 HMUra 47 000 specifichnih poshkodzhen oxo8dG v pechinci mishi 28 000 specifichnih poshkodzhen 8 oxoGua 8 oxodG 5 HMUra Depurinaciyi Klitini ssavciv na klitinu na den vid 2 000 do 10 000 9000 12 000 13 920 Depirimidinaciyi Klitini ssavciv na klitinu na den 600 696 Odnolancyugovi rozrivi Klitini ssavciv na klitinu na den 55 200 Dvolancyugovi rozrivi Klitini lyudini za klitinnij cikl 10 50 O6 metilguanini Klitini ssavciv na klitinu na den 3120 Dezaminuvannya citozinu Klitini ssavciv na klitinu na den 192 Inshim vazhlivim endogennim poshkodzhennyam DNK ye M1dG skorochennya vid 3 2 dezoksi beta D eritro pentofuranozil pirimido 1 2 a purin 10 3H on Vidilennya M1dG iz secheyu jmovirno sho vidobrazhaye shvidkist poyavi mozhe buti v 1000 raziv nizhchim nizh 8 oxodG Odnak bilsh vazhlivim pokaznikom mozhe buti stabilnij riven DNK sho vidobrazhaye yak shvidkist poyavi tak i shvidkist vidnovlennya DNK Stacionarnij riven M1dG vishij nizh u 8 oxodG Ce vkazuye na te sho deyaki poshkodzhennya DNK yaki vinikli z nizkoyu shvidkistyu mozhut buti vazhko vidnovnimi ta zalishatisya v DNK na visokomu stabilnomu rivni I M1dG i 8 oxodG ye mutagennimi Stacionarni rivni Stacionarni rivni poshkodzhen DNK predstavlyayut balans mizh formuvannyam i vidnovlennyam Oharakterizovani ponad 100 tipiv okisnogo poshkodzhennya DNK i 8 oxodG stanovit blizko 5 stabilnih okisnih poshkodzhen DNK Helbok ta inshi pidrahuvali sho u stacionarnomu stani bulo 24 000 okisnih adduktiv DNK na klitinu u molodih shuriv i 66 000 adduktiv na klitinu u starih shuriv Ce vidobrazhaye nakopichennya poshkodzhennya DNK z vikom Nakopichennya poshkodzhen DNK z vikom dodatkovo opisano v teoriyi starinnya poshkodzhennya DNK Svenberg ta inshi vimiryali serednyu kilkist vibranih stacionarnih endogennih poshkodzhen DNK u klitinah ssavciv Sim najposhirenishih poshkodzhen yaki voni ocinili pokazani v tablici 1 Tablicya 1 Stacionarni kilkosti endogennih poshkodzhen DNK Endogenni urazhennya Kilkist na klitinu Bazovi miscya 30 000 N7 2 gidroksetil guanin 7HEG 3 000 8 gidroksiguanin 2 400 7 2 oksoetil guanin 1 500 Formaldegidni addukti 960 Akpoleyin dezoksiguanin 120 Malondialdegid dezoksiguanin 60 Ocinyuyuchi stacionarni ushkodzhennya v konkretnih tkaninah shuriv Nakamura ta Svenberg pokazali sho kilkist abazichnih dilyanok kolivayetsya vid priblizno 50 000 na klitinu v pechinci nirkah i legenyah do priblizno 200 000 na klitinu v mozku Mehanizmi poshkodzhennya DNK podilyayutsya na 3 klasteri zbilshennya aktivnogo kisnyu transmembrannimi transporterami vtrata hromosomi cherez zv yazuvannya replisomi zupinka replikaciyi faktorami transkripciyi Poshkodzhennya u lyudini nadmirno predstavleni u vidomih zbudnikah raku a u yihnih RNK u puhlinah prohodit vazhkij mutagenez Vidnovlennya poshkodzhenoyi DNKZa nayavnosti poshkodzhennya DNK klitina mozhe abo vidnoviti poshkodzhennya abo viklikati zagibel klitini yaksho poshkodzhennya nemozhlivo vidnoviti Tipi Osnovni shlyahi reparaciyi DNK Sposib vipravlennya Tochnist Ekscizijna reparaciya osnov koriguye poshkodzhennya DNK vid okislennya dezaminuvannya ta alkiluvannya a takozh odnolancyugovi rozrivi okislyuvalni endogenni urazhennya taki yak ciklopurin dimeri timinu sprichineni sonyachnim svitlom dimeri ciklobutanu ta fotoprodukti pirimidinu 6 4 pirimidonu dvolancyugovi rozrivi v seredini S fazi abo seredini G2 fazi klitinnogo ciklutochni Negomologichne z yednannya kinciv dvolancyugovi rozrivi yaksho klitini ye u fazi G0 fazi G1 abo fazi G2 klitinnogo ciklu dvolancyugovi rozrivi v S fazi klitinnogo ciklu nevidpovidnosti zamishennya osnov i nevidpovidnosti inserciyi vidalennya sho vinikayut pid chas replikaciyi DNK Pryame reversuvannya MGMT i AlkB 6 O metilguanin peretvoryuyetsya na guanin za dopomogoyu MGMT deyaki inshi metilovani osnovi demetilyuyutsya za dopomogoyu AlkB Translezijnij sintez Proces stijkosti do poshkodzhen DNK yakij dozvolyaye mehanizmu replikaciyi DNK vidtvoryuvati minuli poshkodzhennya DNKApoptoz i profilaktika rakuBilki reparaciyi DNK chasto aktivuyutsya abo indukuyutsya koli DNK zaznaye stijkogo poshkodzhennya Odnak nadmirne poshkodzhennya DNK mozhe iniciyuvati apoptoz tobto zaprogramovanu smert klitini yaksho riven poshkodzhennya DNK perevishuye zdatnist do vidnovlennya Apoptoz mozhe zapobigti mutagenezu ta rozvitku raku v klitinah iz nadmirnim poshkodzhennyam DNK Zapalennya chasto sprichinene infekciyeyu napriklad virusom gepatitu B virusom gepatitu C abo Helicobacter pylori Zapalennya takozh ye centralnoyu harakteristikoyu ozhirinnya Take zapalennya viklikaye okisne poshkodzhennya DNK Ce pov yazano z indukciyeyu aktivnih form kisnyu AFK riznimi vnutrishnoklitinnimi mediatorami zapalennya Gepatitovi infekciyi B i C zokrema viklikayut 10 000 kratne ta 100 000 kratne zbilshennya vnutrishnoklitinnogo virobnictva AFK Sprichineni zapalennyam aktivni formi kisnyu yaki viklikayut poshkodzhennya DNK mozhut viklikati apoptoz ale takozh mozhut viklikati rak yaksho procesi reparaciyi ta apoptozu ye nedostatno zahisnimi Zhovchni kisloti sho zberigayutsya v zhovchnomu mihuri vivilnyayutsya v tonkij kishechnik u vidpovid na zhir u racioni Bilsh visokij riven zhiru sprichinyaye bilshe vivilnennya Zhovchni kisloti viklikayut poshkodzhennya DNK vklyuchayuchi okisne poshkodzhennya DNK dvolancyugovi rozrivi DNK aneuployidiyu ta rozrivi hromosom Visoki normalni rivni dezoksiholevoyi kisloti sprichinyayut apoptoz u klitinah tovstoyi kishki lyudini ale takozh mozhut prizvesti do raku tovstoyi kishki yaksho vidnovlennya ta zahist vid apoptozu nedostatni Apoptoz sluzhit zapobizhnim mehanizmom proti puhlinogenezu Ce zapobigaye pidvishenomu mutagenezu yakij mozhe sprichiniti nadmirne poshkodzhennya DNK pid chas replikaciyi Prinajmni 17 bilkiv reparaciyi DNK rozpodilenih mizh p yatma shlyahami reparaciyi DNK vidigrayut podvijnu rol u vidpovid na poshkodzhennya DNK Pri pomirnomu rivni poshkodzhennya DNK ci bilki iniciyuyut abo spriyayut vidnovlennyu DNK Odnak koli prisutni nadmirni rivni poshkodzhennya DNK voni zapuskayut apoptoz Rol okisnogo poshkodzhennya guaninu v regulyaciyi genivPoshkodzhennya DNK 8 oxo dG ne vidbuvayetsya vipadkovo v genomi U embrionalnih fibroblastah mishi viyavlene 2 5 kratne zbilshennya 8 oho dG u genetichnih kontrolnih dilyankah v tomu chisli u promotorah 5 netranslovanih ta 3 netranslovanih dilyankah porivnyano z rivnyami 8 oho dG v gennih tilah i mizhgennih dilyankah U endotelialnih klitinah legenevoyi arteriyi shuriv koli 22 414 geniv sho koduyut bilok doslidzhuvali na nayavnist 8 oho dG bilshist 8 oho dG za nayavnosti buli znajdeni v promotornih dilyankah a ne v gennih tilah Sered soten geniv na riven ekspresiyi yakih podiyala gipoksiya ti z 8 oxo dGs buli aktivovani a ti geni promotori yakih vtratili 8 oxo dGs buli majzhe vsi inaktivovani Okislenij guanin mabut vikonuye kilka regulyatornih rolej u ekspresiyi geniv Zokrema koli okislyuvalnij stres viroblyaye 8 oho dG v promotori gena okislyuvalnij stres takozh mozhe inaktivuvati OGG1 ferment yakij nacilyuyetsya na 8 oho dG i zazvichaj iniciyuye vidnovlennya poshkodzhennya 8 oho dG Neaktivnij OGG1 yakij bilshe ne virizaye 8 oxo dG nacilyuyetsya na 8 oxo dG i stvoryuye kompleks z nim viklikaye rizkij 70 vigin v DNK Ce dozvolyaye zibrati kompleks iniciaciyi transkripciyi regulyuyuchi transkripciyu asocijovanogo gena Koli utvrryuyetsya 8 oxo dG aktivnij OGG1 virizaye 8 oxo dG i generuye apurinovij apirimidinovij bilok Vin dozvolyaye rozplaviti dupleks prijmayuchi G kvadrupleksnu strukturu yaka vidigraye regulyatornu rol v aktivaciyi transkripciyi Koli 8 oho dG utvoryuyetsya v kompleksi z aktivnim OGG1 vin mozhe potim rekrutuvati remodeleri hromatinu dlya modulyaciyi ekspresiyi geniv DNK zv yazuyuchij bilok 4 hromodomenovoyi gelikazi zaluchaye OGG1 do dilyanok okisnogo poshkodzhennya DNK Potim CHD4 privablyuye DNK i metilyuyuchi gistoni fermenti yaki prignichuyut transkripciyu asocijovanih geniv Reakciya klitinnogo ciklu na poshkodzhennya DNKKoli DNK poshkodzhena klitina reaguye riznimi sposobami shob usunuti poshkodzhennya ta minimizuvati diyu na klitinu Odniyeyu z takih reakcij zokrema v eukariotichnih klitinah ye zatrimka podilu klitini klitina zatrimuyetsya na deyakij chas u fazi G2 pered tim yak prosuvatis cherez reshtu klitinnogo ciklu Provedeni rizni doslidzhennya z yasuvali metu zupinki G2 sprichinenoyi poshkodzhennyam DNK Doslidniki viyavili sho klitini yaki peredchasno vimusheno vijshli iz zatrimki mayut nizhchu zhittyezdatnist i bilshu kilkist poshkodzhenih hromosom porivnyano z klitinami yaki zdatni zaznati povnoyi zupinki G2 sho svidchit pro te sho meta zatrimki polyagaye v tomu shob vidnoviti poshkodzheni hromosomi pered prodovzhennyam klitinnogo ciklu Ce zabezpechuye nalezhne funkcionuvannya mitozu Rizni vidi tvarin demonstruyut shozhi mehanizmi klitinnoyi zatrimki u vidpovid na poshkodzhennya DNK yake mozhe buti viklikane diyeyu rentgenivskogo oprominennya U drizhdzhah Saccharomyces cerevisiae gen RAD9 vidigraye virishalnu rol u viyavlenni poshkodzhennya DNK i zupinci klitini u fazi G2 doki poshkodzhennya ne bude vidnovlene Protyagom klitinnogo ciklu klitini piddani rentgenivskomu oprominennyu abo nazavzhdi zupinyayutsya stayut nezhittyezdatnimi abo zatrimuyutsya u fazi G2 pered prodovzhennyam podilu v mitozi Klitini yaki ne mozhut vidnovlyuvati dvolancyugovi rozrivi DNK mayut tendenciyu nazavzhdi zupinyatisya v G2 pid diyeyu navit duzhe nizkih rivniv rentgenivskogo oprominennya i ridko zakinchuyutsya progresuvannyam cherez piznishi stadiyi klitinnogo ciklu Ce tomu sho klitini ne mozhut vidnoviti poshkodzhennya DNK i takim chinom ne vstupayut u mitoz Odnak gen RAD9 viyavlyaye zovsim inshij efekt Ci klitini ne zatrimuyutsya u fazi G2 pid diyeyu rentgenivskogo oprominennya i v kincevomu pidsumku prosuvayutsya cherez klitinnij cikl bez zboyiv persh nizh ginut Ce svidchit pro te sho gen RAD9 na vidminu vid inshih geniv chutlivih do radiaciyi RAD vidigraye virishalnu rol u iniciaciyi zupinki fazi G2 Mutantnij gen RAD52 RAD9 yakij ye defektnim yak u vidnovlenni DNK tak i v zupinci G2 ne zaznaye zatrimki klitinnogo ciklu pid diyeyu rentgenivskogo oprominennya Ce svidchit pro te sho navit yaksho poshkodzhennya DNK ne mozhna vidnoviti yaksho RAD9 vidsutnij klitinnij cikl ne zatrimuyetsya Takim chinom nevipravlene poshkodzhennya DNK ye signalom yakij povidomlyaye RAD9 zupiniti podil i prizupiniti klitinnij cikl u G2 Sposib vizualizaciyi cogo efektu pereglyad fotomikroskopiyi Spochatku gaployidni klitini RAD i RAD9 v eksponencialnij fazi rostu demonstruyut prosti poodinoki klitini yaki nemozhlivo vidrizniti odna vid odnoyi Odnak voni viglyadayut znachno inakshe pislya 10 godinnogo rentgenivskogo oprominennya Na RAD teper pokazano sho klitini RAD isnuyut perevazhno yak mikrokoloniyi z dvoma brunkami sho svidchit pro pripinennya podilu klitin Ye dokazi togo sho hocha gen RAD9 neobhidnij dlya zupinki G2 u vidpovid na poshkodzhennya DNK dayuchi klitini chas dlya vidnovlennya poshkodzhennya vin naspravdi ne vidigraye pryamoyi roli u vidnovlenni DNK Koli klitini RAD9 shtuchno zatrimuyutsya v G2 za dopomogoyu otruti mikrotrubochok yaka zapobigaye klitinnomu podilu a potim obroblyayutsya rentgenivskim oprominennyam klitini zdatni vidnovlyuvati svoyu DNK i zreshtoyu prosuvatisya cherez klitinnij cikl dilyachis na zhittyezdatni klitini Takim chinom gen RAD9 ne vidigraye niyakoyi roli u faktichnomu vidnovlenni poshkodzhenoyi DNK vin prosto vidchuvaye poshkodzhenu DNK i reaguye zatrimuyuchi podil klitini Takim chinom zatrimka oposeredkovuyetsya mehanizmom kontrolyu a ne fizichno poshkodzhenoyu DNK Z Mozhlivo isnuyut mehanizmi rezervnogo kopiyuvannya yaki vikonuyut rol RAD9 koli jogo nemaye Faktichno deyaki doslidzhennya pokazali sho RAD9 spravdi vidigraye virishalnu rol u vidnovlenni DNK V odnomu doslidzhenni mutantni ta normalni RAD9 klitini v eksponencialnij fazi rostu piddavalisya ultrafioletovomu oprominennyu ta sinhronizuvalisya v pevnih fazah klitinnogo ciklu Rol RAD9 u vidnovlenni poshkodzhen DNK zalishayetsya nezrozumiloyu Nezvazhayuchi na ce ochevidno sho RAD9 neobhidnij dlya vidchuttya poshkodzhennya DNK i zupinki podilu klitin Vvazhayetsya sho RAD9 maye 3 5 ekzonukleaznu aktivnist mozhlivo tomu vin vidigraye pevnu rol u viyavlenni poshkodzhennya DNK Koli DNK poshkodzhena isnuye gipoteza sho RAD9 utvoryuye kompleks z RAD1 i HUS1 i cej kompleks rekrutuyetsya do misc poshkodzhennya DNK Same takim chinom RAD9 mozhe proyavlyati svoyi efekti Hocha funkciyu RAD9 v osnovnomu vivchali na brunkuvalnih drizhdzhah Saccharomyces cerevisiae bagato mehanizmiv kontrolyu klitinnogo ciklu podibni mizh vidami Takim chinom mi mozhemo zrobiti visnovok sho RAD9 jmovirno takozh vidigraye virishalnu rol u reakciyi na poshkodzhennya DNK u lyudej PrimitkiKohler Kerstin Ferreira Pedro Pfander Boris Boos Dominik 2016 The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes angl Springer Cham s 443 460 ISBN 9783319246949 doi 10 1007 978 3 319 24696 3 22 The DNA damage response making it safe to play with knives Molecular Cell 40 2 179 204 October 2010 PMC 2988877 PMID 20965415 doi 10 1016 j molcel 2010 09 019 Bernstein H Payne CM Bernstein C Garewal H Dvorak K 2008 Cancer and aging as consequences of un repaired DNA damage In New Research on DNA Damages Editors Honoka Kimura and Aoi Suzuki New York Chapter 1 pp 1 47 open access but read only https www novapublishers com catalog product info php products id 43247 2014 10 25 u Wayback Machine ISBN 978 1604565812 DNA damage aging and cancer The New England Journal of Medicine 361 15 1475 85 October 2009 PMID 19812404 doi 10 1056 NEJMra0804615 A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing Mutation Research 728 1 2 12 22 2011 PMID 21600302 doi 10 1016 j mrrev 2011 05 001 Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1 dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island PLOS Genetics 4 8 e1000155 August 2008 PMC 2491723 PMID 18704159 doi 10 1371 journal pgen 1000155 Khan Academy Khan Academy angl Procitovano 15 grudnya 2017 Morgan David 2006 Cell Cycle Principles of Control London New Science Press Ames BN Shigenaga MK Hagen TM Oxidants antioxidants and the degenerative diseases of aging Proc Natl Acad Sci U S A 1993 Sep 1 90 17 7915 22 doi 10 1073 pnas 90 17 7915 PMID 8367443 PMCID PMC47258 Helbock HJ Beckman KB Shigenaga MK Walter PB Woodall AA Yeo HC Ames BN January 1998 DNA oxidation matters the HPLC electrochemical detection assay of 8 oxo deoxyguanosine and 8 oxo guanine Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 1 288 93 Bibcode 1998PNAS 95 288H doi 10 1073 pnas 95 1 288 PMC 18204 PMID 9419368 Foksinski M Rozalski R Guz J Ruszkowska B Sztukowska P Piwowarski M et al November 2004 Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species Free Radical Biology amp Medicine 37 9 1449 54 doi 10 1016 j freeradbiomed 2004 07 014 PMID 15454284 Tudek B Winczura A Janik J Siomek A Foksinski M Olinski R May 2010 Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging American Journal of Translational Research 2 3 254 84 PMC 2892402 PMID 20589166 Helbock HJ Beckman KB Shigenaga MK Walter PB Woodall AA Yeo HC Ames BN January 1998 DNA oxidation matters the HPLC electrochemical detection assay of 8 oxo deoxyguanosine and 8 oxo guanine Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 1 288 93 Bibcode 1998PNAS 95 288H doi 10 1073 pnas 95 1 288 PMC 18204 PMID 9419368 Fraga CG Shigenaga MK Park JW Degan P Ames BN June 1990 Oxidative damage to DNA during aging 8 hydroxy 2 deoxyguanosine in rat organ DNA and urine Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 12 4533 7 Bibcode 1990PNAS 87 4533F doi 10 1073 pnas 87 12 4533 PMC 54150 PMID 2352934 Foksinski M Rozalski R Guz J Ruszkowska B Sztukowska P Piwowarski M et al November 2004 Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species Free Radical Biology amp Medicine 37 9 1449 54 doi 10 1016 j freeradbiomed 2004 07 014 PMID 15454284 Hamilton ML Guo Z Fuller CD Van Remmen H Ward WF Austad SN et al May 2001 A reliable assessment of 8 oxo 2 deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA Nucleic Acids Research 29 10 2117 26 doi 10 1093 nar 29 10 2117 PMC 55450 PMID 11353081 Lindahl T Nyberg B September 1972 Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid Biochemistry 11 19 3610 8 doi 10 1021 bi00769a018 PMID 4626532 Lindahl T April 1993 Instability and decay of the primary structure of DNA Nature 362 6422 709 15 Bibcode 1993Natur 362 709L doi 10 1038 362709a0 PMID 8469282 S2CID 4283694 Nakamura J Walker VE Upton PB Chiang SY Kow YW Swenberg JA January 1998 Highly sensitive apurinic apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions Cancer Research 58 2 222 5 PMID 9443396 Lindahl T 1977 DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA In Nichols WW and Murphy DG eds DNA Repair Processes Symposia Specialists Miami p225 240 ISBN 088372099X ISBN 978 0883720998 Tice R R and Setlow R B 1985 DNA repair and replication in aging organisms and cells In Finch EE and Schneider EL eds Handbook of the Biology of Aging Van Nostrand Reinhold New York Pages 173 224 ISBN 0442225296 ISBN 978 0442225292 Lindahl T 1977 DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA In Nichols WW and Murphy DG eds DNA Repair Processes Symposia Specialists Miami p225 240 ISBN 088372099X ISBN 978 0883720998 Haber JE July 1999 DNA recombination the replication connection Trends in Biochemical Sciences 24 7 271 5 doi 10 1016 s0968 0004 99 01413 9 PMID 10390616 Haber JE July 1999 DNA recombination the replication connection Trends in Biochemical Sciences 24 7 271 5 doi 10 1016 s0968 0004 99 01413 9 PMID 10390616 Vilenchik MM Knudson AG October 2003 Endogenous DNA double strand breaks production fidelity of repair and induction of cancer Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 22 12871 6 Bibcode 2003PNAS 10012871V doi 10 1073 pnas 2135498100 PMC 240711 PMID 14566050 Tice R R and Setlow R B 1985 DNA repair and replication in aging organisms and cells In Finch EE and Schneider EL eds Handbook of the Biology of Aging Van Nostrand Reinhold New York Pages 173 224 ISBN 0442225296 ISBN 978 0442225292 Chan SW Dedon PC December 2010 The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products Journal of Nucleic Acids 2010 929047 doi 10 4061 2010 929047 PMC 3010698 PMID 21209721 Kadlubar FF Anderson KE Haussermann S Lang NP Barone GW Thompson PA et al September 1998 Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas Mutation Research 405 2 125 33 doi 10 1016 s0027 5107 98 00129 8 PMID 9748537 VanderVeen LA Hashim MF Shyr Y Marnett LJ November 2003 Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 24 14247 52 Bibcode 2003PNAS 10014247V doi 10 1073 pnas 2332176100 PMC 283577 PMID 14603032 Tan X Grollman AP Shibutani S December 1999 Comparison of the mutagenic properties of 8 oxo 7 8 dihydro 2 deoxyadenosine and 8 oxo 7 8 dihydro 2 deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells Carcinogenesis 20 12 2287 92 doi 10 1093 carcin 20 12 2287 PMID 10590221 Hamilton ML Guo Z Fuller CD Van Remmen H Ward WF Austad SN et al May 2001 A reliable assessment of 8 oxo 2 deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA Nucleic Acids Research 29 10 2117 26 doi 10 1093 nar 29 10 2117 PMC 55450 PMID 11353081 Swenberg JA Lu K Moeller BC Gao L Upton PB Nakamura J Starr TB March 2011 Endogenous versus exogenous DNA adducts their role in carcinogenesis epidemiology and risk assessment Toxicological Sciences 120 Suppl 1 Suppl 1 S130 45 doi 10 1093 toxsci kfq371 PMC 3043087 PMID 21163908 Nakamura J Swenberg JA June 1999 Endogenous apurinic apyrimidinic sites in genomic DNA of mammalian tissues Cancer Research 59 11 2522 6 PMID 10363965 Xia J Chiu LY Nehring RB Bravo Nunez MA Mei Q Perez M et al January 2019 Bacteria to Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage Cell 176 1 2 127 143 e24 doi 10 1016 j cell 2018 12 008 PMC 6344048 PMID 30633903 PARP Inhibitors The Cornerstone of DNA Repair Targeted Therapies Oncology 31 4 265 73 April 2017 PMID 28412778 Nucleotide excision repair in eukaryotes Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 10 a012609 October 2013 PMC 3783044 PMID 24086042 doi 10 1101 cshperspect a012609 Nucleotide excision repair and human syndromes Carcinogenesis 21 3 453 60 March 2000 PMID 10688865 doi 10 1093 carcin 21 3 453 DNA excision repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical induced base lesions Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 13 6335 9 July 1993 Bibcode 1993PNAS 90 6335S PMC 46923 PMID 8327515 doi 10 1073 pnas 90 13 6335 Repair Pathway Choices and Consequences at the Double Strand Break Trends in Cell Biology 26 1 52 64 January 2016 PMC 4862604 PMID 26437586 doi 10 1016 j tcb 2015 07 009 DNA mismatch repair Annual Review of Biochemistry 74 681 710 2005 PMID 15952900 doi 10 1146 annurev biochem 74 082803 133243 DNA repair by reversal of DNA damage Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 1 a012575 January 2013 PMC 3579392 PMID 23284047 doi 10 1101 cshperspect a012575 Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells FEBS Letters 579 4 873 6 February 2005 PMID 15680966 doi 10 1016 j febslet 2004 11 029 Deng T Lyon CJ Bergin S Caligiuri MA Hsueh WA May 2016 Obesity Inflammation and Cancer Annual Review of Pathology 11 421 49 doi 10 1146 annurev pathol 012615 044359 PMID 27193454 Jump up to a b Iyengar NM Gucalp A Dannenberg AJ Hudis CA December 2016 Obesity and Cancer Mechanisms Tumor Microenvironment and Inflammation Journal of Clinical Oncology 34 35 4270 4276 doi 10 1200 JCO 2016 67 4283 PMC 5562428 PMID 27903155 Ramos Nino ME 2013 The role of chronic inflammation in obesity associated cancers ISRN Oncology 2013 697521 doi 10 1155 2013 697521 PMC 3683483 PMID 23819063 Obesity and Cancer 2017 Bernstein C Holubec H Bhattacharyya AK Nguyen H Payne CM Zaitlin B Bernstein H August 2011 Carcinogenicity of deoxycholate a secondary bile acid Archives of Toxicology 85 8 863 71 doi 10 1007 s00204 011 0648 7 PMC 3149672 PMID 21267546 Zhang L Yu J December 2013 Role of apoptosis in colon cancer biology therapy and prevention Current Colorectal Cancer Reports 9 4 331 340 doi 10 1007 s11888 013 0188 z PMC 3836193 PMID 24273467 Williams GT Critchlow MR Hedge VL O Hare KB December 1998 Molecular failure of apoptosis inappropriate cell survival and mutagenesis Toxicology Letters 102 103 485 9 doi 10 1016 s0378 4274 98 00343 9 PMID 10022300 Bernstein C Bernstein H Payne CM Garewal H June 2002 DNA repair pro apoptotic dual role proteins in five major DNA repair pathways fail safe protection against carcinogenesis Mutation Research 511 2 145 78 doi 10 1016 s1383 5742 02 00009 1 PMID 12052432 Wang R Hao W Pan L Boldogh I Ba X October 2018 The roles of base excision repair enzyme OGG1 in gene expression Cellular and Molecular Life Sciences 75 20 3741 3750 doi 10 1007 s00018 018 2887 8 PMC 6154017 PMID 30043138 Seifermann M Epe B June 2017 Oxidatively generated base modifications in DNA Not only carcinogenic risk factor but also regulatory mark Free Radical Biology amp Medicine 107 258 265 doi 10 1016 j freeradbiomed 2016 11 018 PMID 27871818 Fleming AM Burrows CJ August 2017 8 Oxo 7 8 dihydroguanine friend and foe Epigenetic like regulator versus initiator of mutagenesis DNA Repair 56 75 83 doi 10 1016 j dnarep 2017 06 009 PMC 5548303 PMID 28629775

Дата публікації:
Топ