Зауважте, ! Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря. |
Апабеталон (англ. Apabetalone), також відомий під назвами RVX 208, RVX-208, та VX000222 — синтетична сполука, яку можна застосовувати перорально, розроблена в лабораторії компанії «Resverlogix Corp», яка проходить клінічні дослідження щодо ефективності лікування атеросклерозу та асоційованих з ним серцево-судинних захворювань. У клінічному дослідженні II фази ASSURE у хворих з ангіографічно вираженою ішемічною хворобою серця та низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої щільності апабеталон не показав більшого підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності та рівні аполіпопротеїну AI (ApoA-I), або поетапної регресії атеросклерозу, ніж прийом плацебо, але спричинив статистично значуще збільшення частоти підвищення рівня печінкових ферментів. Однак об'єднаний аналіз ефекту апабеталону в трьох клінічних дослідженнях II фази ASSERT, ASSURE і SUSTAIN продемонстрував підвищення рівнів холестерину ліпопротеїдів високої щільності і аполіпопротеїну AI, а також зниження рівня частоти серйозних несприятливих серцевих подій. Зниження частоти серйозних несприятливих серцевих подій було більш вираженим у хворих з цукровим діабетом. У короткостроковому дослідженні за участю хворих з предіабетом у тих хворих, які отримували апабеталон, спостерігалися сприятливі зміни в метаболізмі глюкози. Міжнародне багатоцентрове дослідження III фази «Вплив RVX000222 на час розвитку серйозних серцево-судинних подій у хворих із цукровим діабетом 2 типу високого ризику з ішемічною хворобою серця» (BETonMACE) розпочалося в жовтні 2015 року, та проводилось для визначення того, чи може апабеталон у комбінації зі статинами зменшити частоту серцевих подій порівняно з лікуванням лише статинами.
Апабеталон | |
---|---|
Ідентифікатори | |
Номер CAS | 1044870-39-4 |
PubChem | 135564749 |
Номер EINECS | 812-112-4 |
DrugBank | DB12000 |
SMILES | CC1=CC(=CC(=C1OCCO)C)C2=NC3=C(C(=CC(=C3)OC)OC)C(=O)N2 |
InChI | InChI=1S/C20H22N2O5/c1-11-7-13(8-12(2)18(11)27-6-5-23)19-21-15-9-14(25-3)10-16(26-4)17(15)20(24)22-19/h7-10,23H,5-6H2,1-4H3,(H,21,22,24) |
Властивості | |
Молекулярна формула | C20H22N2O5 |
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа) | |
Примітки картки |
Механізм дії
Молекулярними мішенями апабеталону є білки та екстратермінального домену, зокрема білок екстратермінального домену BRD4. Білки екстратермінального домену, які містять два бромодомени, взаємодіють з ацетильованими молекулами лізину на гістонах, зв'язаних з ДНК, які беруть участь у регулюванні транскрипції генів за допомогою епігенетичного механізму. Апабеталон селективно зв'язується з другим бромодоменом. Після зв'язування апабеталону з BRD4 препарат починає впливати на ключові біологічні процеси, які сприяють серцево-судинним захворюванням, зокрема на рівень холестерину та на процес формування запалення. Апабеталон стимулює експресію гена аполіпопротеїну AI і вироблення білка. Аполіпопротеїн A1 є основним білковим компонентом ліпопротеїнів високої щільності, які може переносити холестерин з атеросклеротичної бляшки в артеріях до печінки для виведення з організму шляхом зворотного транспорту холестерину. Вважається, що цей процес стабілізує атеросклеротичні бляшки, що сприяє можливості уникнути коронарних подій. Клінічні дослідження показали, що апабеталон підвищує рівень аполіпопротеїну AI і ліпопротеїдів високої щільності. Крім того, сироватка від осіб, які приймали апабеталон, мала підвищену здатність виведення холестерину, що спостерігалось по рівню ліпопротеїнів високої щільності, що утворювався внаслідок прийому апобеталону.
Запалення також є однією з основних причин атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Як індукція аполіпопротеїну AI, так і протизапальні ефекти, є загальними властивостями інгібіторів білків екстратермінального домену. У клінічних дослідженнях більш сприятливий вплив апабеталону на прогресування ішемічної хвороби серця спостерігався у хворих із підвищеним рівнем маркерів запалення. Також повідомлялося, що апабеталон зменшує вираженість запалення на доклінічних моделях. Подальші дослідження показали, що апабеталон має вплив на численні процеси, що лежать в основі розвитку серцево-судинних захворювань. Вплив на будь-який з цих шляхів, незалежно або кумулятивно, може сприяти меншій частоті серцево-судинних подій, що спостерігалось в клінічних дослідженнях.
Примітки
- E. McNeill, RVX-208, a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases, Current opinion in investigational drugs, 11 (2010) 357—364. (англ.)
- . Архів оригіналу за 7 листопада 2021. Процитовано 28 січня 2022. (англ.)
- Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johannson, Jan; Ballantyne, Christie M.; Barter, Philip J.; Brewer, H. Bryan; Kastelein, John J. P.; Wong, Norman C.; Borgman, Marilyn R. N.; Nissen, Steven E. (17 лютого 2012). ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies. Cardiovascular Drugs and Therapy. 26 (2): 181—187. doi:10.1007/s10557-012-6373-5. PMID 22349989. (англ.)
- Nicholls, Stephen J.; Gordon, Allan; Johansson, Jan; Wolski, Kathy; Ballantyne, Christie M.; Kastelein, John J.P.; Taylor, Allen; Borgman, Marilyn; Nissen, Steven E. (березень 2011). Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A-I Synthesis in Statin-Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology. 57 (9): 1111—1119. doi:10.1016/j.jacc.2010.11.015. PMID 21255957. (англ.)
- S.J. Nicholls, R. Puri, K. Wolski, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, J-P. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, S.E. Nissen. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial, Am J Cardioovascular Drugs, 16 (2016) 55-65. (англ.)
- J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, N.C. Wong, Effects of RVX-208 on major adverse cardiac events (MACE), apolipoprotein A-I and High-Density-Lipoproteins; A post-hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials (Congress abstract), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723—724. (англ.)
- Siebel, Andrew L.; Trinh, Si Khiang; Formosa, Melissa F.; Mundra, Piyushkumar A.; Natoli, Alaina K.; Reddy-luthmoodoo, Medini; Huynh, Kevin; Khan, Anmar A.; Carey, Andrew L. (1 червня 2016). Effects of the BET-inhibitor, RVX-208 on the HDL lipidome and glucose metabolism in individuals with prediabetes: A randomize,ref.ed controlled trial. Metabolism (англ.). 65 (6): 904—914. doi:10.1016/j.metabol.2016.03.002. ISSN 0026-0495. PMID 27173469.
- . 20 серпня 2020. Архів оригіналу за 28 жовтня 2020. (англ.)
- McLure, Kevin G.; Gesner, Emily M.; Tsujikawa, Laura; Kharenko, Olesya A.; Attwell, Sarah; Campeau, Eric; Wasiak, Sylwia; Stein, Adam; White, Andre; Fontano, Eric; Suto, Robert K.; Wong, Norman C. W.; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Young, Peter R.; Vertessy, Beata G. (31 грудня 2013). RVX-208, an Inducer of ApoA-I in Humans, Is a BET Bromodomain Antagonist. PLOS ONE. 8 (12): e83190. Bibcode:2013PLoSO...883190M. doi:10.1371/journal.pone.0083190. PMC 3877016. PMID 24391744.
{{}}
: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом () (англ.) - Picaud, S.; Wells, C.; Felletar, I.; Brotherton, D.; Martin, S.; Savitsky, P.; Diez-Dacal, B.; Philpott, M.; Bountra, C.; Lingard, H.; Fedorov, O.; Muller, S.; Brennan, P. E.; Knapp, S.; Filippakopoulos, P. (18 листопада 2013). RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 110 (49): 19754—19759. Bibcode:2013PNAS..11019754P. doi:10.1073/pnas.1310658110. PMC 3856850. PMID 24248379. (англ.)
- Filippakopoulos, Panagis; Picaud, Sarah; Mangos, Maria; Keates, Tracy; Lambert, Jean-Philippe; Barsyte-Lovejoy, Dalia; Felletar, Ildiko; Volkmer, Rudolf; Müller, Susanne; Pawson, Tony; Gingras, Anne-Claude; Arrowsmith, Cheryl H.; Knapp, Stefan (березень 2012). Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family. Cell. 149 (1): 214—231. doi:10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC 3326523. PMID 22464331. (англ.)
- Gilham, Dean; Wasiak, Sylwia; Tsujikawa, Laura M.; Halliday, Christopher; Norek, Karen; Patel, Reena G.; Kulikowski, Ewelina; Johansson, Jan; Sweeney, Michael (1 квітня 2016). RVX-208, a BET-inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease, raises ApoA-I/HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease. Atherosclerosis (англ.). 247: 48—57. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036. ISSN 0021-9150. PMID 26868508. (англ.)
- Bailey, Dana; Jahagirdar, Ravi; Gordon, Allan; Hafiane, Anouar; Campbell, Steven; Chatur, Safia; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Chiacchia, Fabrizio S.; Johansson, Jan; Krimbou, Larbi; Wong, Norman C.W.; Genest, Jacques (червень 2010). RVX-208. Journal of the American College of Cardiology. 55 (23): 2580—2589. doi:10.1016/j.jacc.2010.02.035. PMID 20513599. (англ.)
- R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, N.C. Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Effects of an apolipoprotein A-1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers, Journal of the American College of Cardiology, 63 (2014) S0735-1097 (англ.)
- Jahagirdar, Ravi; Zhang, Haiyan; Azhar, Salman; Tobin, Jennifer; Attwell, Sarah; Yu, Raymond; Wu, Jin; McLure, Kevin G.; Hansen, Henrik C. (1 вересня 2014). A novel BET bromodomain inhibitor, RVX-208, shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice. Atherosclerosis (English) . 236 (1): 91—100. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008. ISSN 0021-9150. PMID 25016363. (англ.)
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Zauvazhte Vikipediya ne daye medichnih porad Yaksho u vas vinikli problemi zi zdorov yam zvernitsya do likarya Apabetalon angl Apabetalone takozh vidomij pid nazvami RVX 208 RVX 208 ta VX000222 sintetichna spoluka yaku mozhna zastosovuvati peroralno rozroblena v laboratoriyi kompaniyi Resverlogix Corp yaka prohodit klinichni doslidzhennya shodo efektivnosti likuvannya aterosklerozu ta asocijovanih z nim sercevo sudinnih zahvoryuvan U klinichnomu doslidzhenni II fazi ASSURE u hvorih z angiografichno virazhenoyu ishemichnoyu hvoroboyu sercya ta nizkim rivnem holesterinu lipoproteyiniv visokoyi shilnosti apabetalon ne pokazav bilshogo pidvishennya rivnya holesterinu lipoproteyiniv visokoyi shilnosti ta rivni apolipoproteyinu AI ApoA I abo poetapnoyi regresiyi aterosklerozu nizh prijom placebo ale sprichiniv statistichno znachushe zbilshennya chastoti pidvishennya rivnya pechinkovih fermentiv Odnak ob yednanij analiz efektu apabetalonu v troh klinichnih doslidzhennyah II fazi ASSERT ASSURE i SUSTAIN prodemonstruvav pidvishennya rivniv holesterinu lipoproteyidiv visokoyi shilnosti i apolipoproteyinu AI a takozh znizhennya rivnya chastoti serjoznih nespriyatlivih sercevih podij Znizhennya chastoti serjoznih nespriyatlivih sercevih podij bulo bilsh virazhenim u hvorih z cukrovim diabetom U korotkostrokovomu doslidzhenni za uchastyu hvorih z prediabetom u tih hvorih yaki otrimuvali apabetalon sposterigalisya spriyatlivi zmini v metabolizmi glyukozi Mizhnarodne bagatocentrove doslidzhennya III fazi Vpliv RVX000222 na chas rozvitku serjoznih sercevo sudinnih podij u hvorih iz cukrovim diabetom 2 tipu visokogo riziku z ishemichnoyu hvoroboyu sercya BETonMACE rozpochalosya v zhovtni 2015 roku ta provodilos dlya viznachennya togo chi mozhe apabetalon u kombinaciyi zi statinami zmenshiti chastotu sercevih podij porivnyano z likuvannyam lishe statinami Apabetalon Identifikatori Nomer CAS 1044870 39 4PubChem 135564749Nomer EINECS 812 112 4DrugBank DB12000SMILES CC1 CC CC C1OCCO C C2 NC3 C C CC C3 OC OC C O N2InChI InChI 1S C20H22N2O5 c1 11 7 13 8 12 2 18 11 27 6 5 23 19 21 15 9 14 25 3 10 16 26 4 17 15 20 24 22 19 h7 10 23H 5 6H2 1 4H3 H 21 22 24 Vlastivosti Molekulyarna formula C20H22N2O5 Yaksho ne zaznacheno inshe dani navedeno dlya rechovin u standartnomu stani za 25 C 100 kPa Instrukciya z vikoristannya shablonu Primitki kartkiMehanizm diyiMolekulyarnimi mishenyami apabetalonu ye bilki ta ekstraterminalnogo domenu zokrema bilok ekstraterminalnogo domenu BRD4 Bilki ekstraterminalnogo domenu yaki mistyat dva bromodomeni vzayemodiyut z acetilovanimi molekulami lizinu na gistonah zv yazanih z DNK yaki berut uchast u regulyuvanni transkripciyi geniv za dopomogoyu epigenetichnogo mehanizmu Apabetalon selektivno zv yazuyetsya z drugim bromodomenom Pislya zv yazuvannya apabetalonu z BRD4 preparat pochinaye vplivati na klyuchovi biologichni procesi yaki spriyayut sercevo sudinnim zahvoryuvannyam zokrema na riven holesterinu ta na proces formuvannya zapalennya Apabetalon stimulyuye ekspresiyu gena apolipoproteyinu AI i viroblennya bilka Apolipoproteyin A1 ye osnovnim bilkovim komponentom lipoproteyiniv visokoyi shilnosti yaki mozhe perenositi holesterin z aterosklerotichnoyi blyashki v arteriyah do pechinki dlya vivedennya z organizmu shlyahom zvorotnogo transportu holesterinu Vvazhayetsya sho cej proces stabilizuye aterosklerotichni blyashki sho spriyaye mozhlivosti uniknuti koronarnih podij Klinichni doslidzhennya pokazali sho apabetalon pidvishuye riven apolipoproteyinu AI i lipoproteyidiv visokoyi shilnosti Krim togo sirovatka vid osib yaki prijmali apabetalon mala pidvishenu zdatnist vivedennya holesterinu sho sposterigalos po rivnyu lipoproteyiniv visokoyi shilnosti sho utvoryuvavsya vnaslidok prijomu apobetalonu Zapalennya takozh ye odniyeyu z osnovnih prichin aterosklerozu ta sercevo sudinnih zahvoryuvan Yak indukciya apolipoproteyinu AI tak i protizapalni efekti ye zagalnimi vlastivostyami ingibitoriv bilkiv ekstraterminalnogo domenu U klinichnih doslidzhennyah bilsh spriyatlivij vpliv apabetalonu na progresuvannya ishemichnoyi hvorobi sercya sposterigavsya u hvorih iz pidvishenim rivnem markeriv zapalennya Takozh povidomlyalosya sho apabetalon zmenshuye virazhenist zapalennya na doklinichnih modelyah Podalshi doslidzhennya pokazali sho apabetalon maye vpliv na chislenni procesi sho lezhat v osnovi rozvitku sercevo sudinnih zahvoryuvan Vpliv na bud yakij z cih shlyahiv nezalezhno abo kumulyativno mozhe spriyati menshij chastoti sercevo sudinnih podij sho sposterigalos v klinichnih doslidzhennyah PrimitkiE McNeill RVX 208 a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases Current opinion in investigational drugs 11 2010 357 364 angl Arhiv originalu za 7 listopada 2021 Procitovano 28 sichnya 2022 angl Nicholls Stephen J Gordon Allan Johannson Jan Ballantyne Christie M Barter Philip J Brewer H Bryan Kastelein John J P Wong Norman C Borgman Marilyn R N Nissen Steven E 17 lyutogo 2012 ApoA I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies Cardiovascular Drugs and Therapy 26 2 181 187 doi 10 1007 s10557 012 6373 5 PMID 22349989 angl Nicholls Stephen J Gordon Allan Johansson Jan Wolski Kathy Ballantyne Christie M Kastelein John J P Taylor Allen Borgman Marilyn Nissen Steven E berezen 2011 Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A I Synthesis in Statin Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease Journal of the American College of Cardiology 57 9 1111 1119 doi 10 1016 j jacc 2010 11 015 PMID 21255957 angl S J Nicholls R Puri K Wolski C M Ballantyne P J Barter H B Brewer J J P Kastelein B Hu K Uno Y Kataoka J P R Herrman B Merkely M Borgman S E Nissen Effect of the BET Protein Inhibitor RVX 208 on Progression of Coronary Atherosclerosis Results of the Phase 2b Randomized Double Blind Multicenter ASSURE Trial Am J Cardioovascular Drugs 16 2016 55 65 angl J Johansson A Gordon C Halliday N C Wong Effects of RVX 208 on major adverse cardiac events MACE apolipoprotein A I and High Density Lipoproteins A post hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials Congress abstract Eur Heart J Suppl 35 2014 723 724 angl Siebel Andrew L Trinh Si Khiang Formosa Melissa F Mundra Piyushkumar A Natoli Alaina K Reddy luthmoodoo Medini Huynh Kevin Khan Anmar A Carey Andrew L 1 chervnya 2016 Effects of the BET inhibitor RVX 208 on the HDL lipidome and glucose metabolism in individuals with prediabetes A randomize ref ed controlled trial Metabolism angl 65 6 904 914 doi 10 1016 j metabol 2016 03 002 ISSN 0026 0495 PMID 27173469 20 serpnya 2020 Arhiv originalu za 28 zhovtnya 2020 angl McLure Kevin G Gesner Emily M Tsujikawa Laura Kharenko Olesya A Attwell Sarah Campeau Eric Wasiak Sylwia Stein Adam White Andre Fontano Eric Suto Robert K Wong Norman C W Wagner Gregory S Hansen Henrik C Young Peter R Vertessy Beata G 31 grudnya 2013 RVX 208 an Inducer of ApoA I in Humans Is a BET Bromodomain Antagonist PLOS ONE 8 12 e83190 Bibcode 2013PLoSO 883190M doi 10 1371 journal pone 0083190 PMC 3877016 PMID 24391744 a href wiki D0 A8 D0 B0 D0 B1 D0 BB D0 BE D0 BD Cite journal title Shablon Cite journal cite journal a Obslugovuvannya CS1 Storinki iz nepoznachenim DOI z bezkoshtovnim dostupom posilannya angl Picaud S Wells C Felletar I Brotherton D Martin S Savitsky P Diez Dacal B Philpott M Bountra C Lingard H Fedorov O Muller S Brennan P E Knapp S Filippakopoulos P 18 listopada 2013 RVX 208 an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain Proceedings of the National Academy of Sciences 110 49 19754 19759 Bibcode 2013PNAS 11019754P doi 10 1073 pnas 1310658110 PMC 3856850 PMID 24248379 angl Filippakopoulos Panagis Picaud Sarah Mangos Maria Keates Tracy Lambert Jean Philippe Barsyte Lovejoy Dalia Felletar Ildiko Volkmer Rudolf Muller Susanne Pawson Tony Gingras Anne Claude Arrowsmith Cheryl H Knapp Stefan berezen 2012 Histone Recognition and Large Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family Cell 149 1 214 231 doi 10 1016 j cell 2012 02 013 PMC 3326523 PMID 22464331 angl Gilham Dean Wasiak Sylwia Tsujikawa Laura M Halliday Christopher Norek Karen Patel Reena G Kulikowski Ewelina Johansson Jan Sweeney Michael 1 kvitnya 2016 RVX 208 a BET inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease raises ApoA I HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease Atherosclerosis angl 247 48 57 doi 10 1016 j atherosclerosis 2016 01 036 ISSN 0021 9150 PMID 26868508 angl Bailey Dana Jahagirdar Ravi Gordon Allan Hafiane Anouar Campbell Steven Chatur Safia Wagner Gregory S Hansen Henrik C Chiacchia Fabrizio S Johansson Jan Krimbou Larbi Wong Norman C W Genest Jacques cherven 2010 RVX 208 Journal of the American College of Cardiology 55 23 2580 2589 doi 10 1016 j jacc 2010 02 035 PMID 20513599 angl R Puri Y Kataoka K Wolski A Gordon J Johansson N C Wong S Nissen S Nicholls Effects of an apolipoprotein A 1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers Journal of the American College of Cardiology 63 2014 S0735 1097 angl Jahagirdar Ravi Zhang Haiyan Azhar Salman Tobin Jennifer Attwell Sarah Yu Raymond Wu Jin McLure Kevin G Hansen Henrik C 1 veresnya 2014 A novel BET bromodomain inhibitor RVX 208 shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice Atherosclerosis English 236 1 91 100 doi 10 1016 j atherosclerosis 2014 06 008 ISSN 0021 9150 PMID 25016363 angl