Екситотоксичність англ excitotoxicity від англ excitation збудження англ cytotoxicity цитотоксичність або глутаматна ней

Екситотоксичність (англ. excitotoxicity, від англ. excitation=збудження + англ. cytotoxicity=цитотоксичність) або глутаматна нейротоксичність — пошкодження чи клітинна смерть нервової клітини внаслідок надмірної дії глутамінової кислоти чи інших збуджувальних нейромедіаторів на глутаматні рецептори нейронів.

Збуджувальні синапси в центральній нервовій системі ссавців

Збуджувальними є синапси, в яких при виділенні нейромедіатора з пресинаптичного нейрона відбувається деполяризація постсинаптичної клітини, що веде до появи в останній потенціалу дії. У центральній нервовій системі ссавців основним збуджувальним нейромедіатором є амінокислота глутамат (глутамінова кислота). Існує низка рецепторів глутамату: це іонні канали (іонотропні рецептори) та G-білокспряжені рецептори. Основну функцію при передачі збудження в нейромережах головного та спинного мозку виконують іонотропні рецептори трьох типів: AMPA-рецептори, каїнатні рецептори та NMDA-рецептори. Перші потенціали дії в збуджувальному синапсі викликають відчинення AMPA- та каїнатних рецепторів, які пропускають в клітину лише іони натрію. Збільшення частоти та кількості потенціалів дії в пресинаптичному нейроні приводить до відчинення воріт NMDA-рецепторів, через які в другий нейрон надходять як іони натрію, так і кальцію. Кальцієва хвиля викликає молекулярні зміни в постсинаптичному нейроні, які дозволяють йому легше приймати наступні сигнали — тобто лежать в основі нейронної пластичності.

Глутаматні рецептори можуть також активуватися аспарагіновою кислотою (аспартат), а також мають місце зв'язування комедіатора — гліцину.

Механізми екситотоксичності

Спостереження токсичності глутамату для нервової системи

У 1957 році британські офтальмологи Лукас та Ньюгауз показали, що введення надлишку глутамату мишам викликає дегенерацію нейронів сітківки. У 1969 році ^[en] пов'язав дію глутамату з активацією глутаматних рецепторів на мембрані нейронів та ввів термін «екситотоксин». У 1980-ті інші дослідники описали вплив глутамінової кислоти на смерть нейронів при гіпоксії, кореляцію підвищеного рівня кальцію із загибеллю нейронів, а також роль оксиду азоту та вільних радикалів у цих процесах.

Екстрасинаптичні глутаматні рецептори

2002 року було показано, що екситотоксичність залежить від глутаматних рецепторів, які, розташовані не в синаптичній щілині, а на сусідніх ділянках дендритів. 2020 року дослідники виявили, що в цих зонах NMDA-рецептори знаходяться близько до іонного каналу TRPM4, а блокування цього каналу зменшує пошкодження нейронів при надлишку глутамату.

Примітки

Beal, M.F. (2004). Introduction and Historical Notes. In: Ferrarese, C., Beal, M.F. (eds) Excitotoxicity in Neurological Diseases. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-8959-8_1
Yan J, Bading H. The Disruption of NMDAR/TRPM4 Death Signaling with TwinF Interface Inhibitors: A New Pharmacological Principle for Neuroprotection. Pharmaceuticals. 2023; 16(8):1085. https://doi.org/10.3390/ph16081085

[Beal2004-1] Beal, M.F. (2004). Introduction and Historical Notes. In: Ferrarese, C., Beal, M.F. (eds) Excitotoxicity in Neurological Diseases. Springer, Boston, MA. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-8959-8_1

[YanBading2023-2] Yan J, Bading H. The Disruption of NMDAR/TRPM4 Death Signaling with TwinF Interface Inhibitors: A New Pharmacological Principle for Neuroprotection. Pharmaceuticals. 2023; 16(8):1085. https://doi.org/10.3390/ph16081085