Тремелімумаб англ Tremelimumab також Тицилімумаб англ Ticilimumab препарат що є повністю людським моноклональним антитіл

Тремелімумаб (англ. Tremelimumab, також — Тицилімумаб, англ. Ticilimumab) — препарат, що є повністю людським моноклональним антитілом, яке використовується для лікування раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома). Тремелімумаб призначений для приєднання та блокування білка (CTLA-4), який контролює активність Т-клітин, що є частиною імунної системи — природний захист організму. Препарат продається під торговою маркою Imjudo.

Тремелімумаб був схвалений для медичного використання в США в жовтні 2022 року, і в Європейському Союзі в лютому 2023 року.

Медичне використання

Тремелімумаб використовується у комбінації з для лікування дорослих із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою (раку печінки). Препарат також використовують при інших видах раку, таких як рак товстої кишки, рак підшлункової залози, (НДРЛ) і злоякісна меланома.

Побічні ефекти

Можливими побічними ефектами при застосуванні тремелімумабу в комбінації з дурвалумабом є висипання, свербіж, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, лихоманка, гіпотиреоз (знижена робота щитоподібної залози), кашель, периферичний набряк і підвищений рівень ліпази.

Механізм дії

Тремелімумаб спрямований на стимулювання атаки імунної системи на пухлини.

На активацію Т-клітин впливають кілька процесів. Т-клітинні рецептори (TCR), які експресуються на Т-клітинах, зв'язуються з когнатним антигеном, обробленим і представленим головним , експресованим на антигенпрезентуючих клітинах (АПК). Ця взаємодія генерує сигнал T-рецепторів для активації Т-клітин. Окрім сигналу рецепторів, для оптимальної активації Т-клітин необхідний костимулюючий сигнал, який утворюється, коли CD80 і CD86, експресовані на поверхні антигенпрезентуючих клітин, зв'язуються з рецепторами, експресованими на Т-клітинах. CD80 і CD86 також разом називають молекулами В7. У відповідь на ці сигнали активовані Т-клітини можуть бути далі диференційовані в специфічні підтипи Т-клітин зі спеціалізованими функціями.

Цитотоксичні Т-лімфоцити (ЦТЛ) можуть розпізнавати та знищувати ракові клітини. Проте існує гальмівний механізм (імунна контрольна точка), який перериває це руйнування.

Імунні контрольні точки — це білки, які контролюють інтенсивність і тривалість активації та відповіді Т-клітин. CD28 і CTLA-4 є гомологічними рецепторами, що експресуються на поверхні Т-клітин CD4⁺ і CD8⁺. Ці імунні контрольні точки мають протилежні регуляторні функції щодо активності Т-клітин: CD28 є позитивним регулятором активності Т-клітин, CTLA-4 є негативним регулятором, що пригнічує активацію та проліферацію Т-клітин, а також транскрипцію гена IL-2. Молекули B7 діють як ліганди для обох цих рецепторів, і баланс між експресією CD28 і CTLA-4 та передачею сигналів впливають на ступінь активації Т-клітин. В імунотерапії раку CTLA-4 досліджували як терапевтичну мішень, оскільки блокування цього рецептора може посилити активацію пухлиноспецифічних Т-клітин, дозволяючи їм проявляти цитотоксичну дію на пухлинні клітини.

Тремелімумаб — це антитіло, спрямоване проти CTLA-4. Зв'язуючись із CTLA-4, тремелімумаб блокує взаємодію CTLA-4 з його лігандами CD80 і CD86, обмежуючи його негативний регуляторний вплив на активацію Т-клітин. Інгібування CTLA-4 призводить до збільшення проліферації Т-клітин у пухлинах і сприяє опосередкованій Т-клітинами цитотоксичності.

Спосіб отримання

Основний процес отримання тремелімумабу включає наступні кроки:

Вибір донорських клітин. Спочатку обирають донорські клітини, які мають потенціал виробляти антитіла. Це можуть бути гібридоми клітини, створені шляхом об'єднання клітин миші та людини.
Генетична модифікація. Генетичний матеріал, що кодує антитіло, вводять у донорські клітини. Це може бути зроблено за допомогою векторів, таких як віруси або плазміди. Ген, що кодує тремелімумаб, вводять у клітини таким чином, щоб вони почали виробляти це антитіло.
Культивування клітин. Модифіковані клітини культивують у спеціальних умовах, що сприяють їх росту і розмноженню. Наприклад, у біореакторах або інших системах культивування клітин
Очищення. Після того, як клітини вироблять достатню кількість тремелімумабу, проводиться процес очищення, щоб виділити саме антитіло. Процес може включати фільтрацію, хроматографію та інші методи очищення.
Формулювання. Очищений тремелімумаб аптечно формують, щоб забезпечити його стабільність та довготривалість зберігання. Додаються стабілізатори, буферні розчини та інші компоненти.

Історія

Раніше препарат розробляла компанія Pfizer, а досліджує MedImmune, дочірня компанія, що повністю належить AstraZeneca.

Клінічні випробування

Меланома

Клінічні дослідження I та II фаз метастатичної меланоми надали певну відповідь. Однак, ґрунтуючись на ранньому проміжному аналізі даних III фази, компанія Pfizer визнала Тремелімумаб невдалим і припинила випробування в квітні 2008 року.

Мезотеліома

Незважаючи на те, що в квітні 2015 року Тремелімумаб був визначений як орфанний препарат для лікування мезотеліоми, цей препарат не зміг покращити тривалість життя у фазі IIb дослідження DETERMINE, яке оцінювало цей препарат як другу або третю лінію лікування неоперабельної злоякісної мезотеліоми.

Недрібноклітинний рак легені

У дослідженні III фази AstraZeneca поєднала Тремелімумаб з інгібітором PD-L1, Дурвалумабом, для лікування першої лінії недрібноклітинного раку легенів. В липні 2017 року компанія AstraZeneca оголосила, що не досягла основної кінцевої точки виживання без прогресування.

Джерела

Comin-Anduix, Begoña; Escuin-Ordinas, Helena; Ibarrondo, Francisco Javier (23 березня 2016). Tremelimumab: research and clinical development. OncoTargets and therapy. Т. 9. с. 1767—1776. doi:10.2147/OTT.S65802. ISSN 1178-6930. PMC 4809326. PMID 27042127. Процитовано 18 червня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()
Tremelimumab. go.drugbank.com. Процитовано 18 червня 2023.
Reuben, James M.; Lee, Bang-Ning; Li, Changping; Gomez-Navarro, Jesus; Bozon, Viviana A.; Parker, Charla A.; Hernandez, Ingrid M.; Gutierrez, Carolina; Lopez-Berestein, Gabriel (1 червня 2006). Biologic and immunomodulatory events after CTLA-4 blockade with ticilimumab in patients with advanced malignant melanoma: Immunomodulatory Events with CTLA-4 Blockade. Cancer (англ.). Т. 106, № 11. с. 2437—2444. doi:10.1002/cncr.21854. Процитовано 18 червня 2023.
https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-hit-by-mystic-lung-cancer-pfs-failure. {{}}: Пропущений або порожній |title= ()

[1] Comin-Anduix, Begoña; Escuin-Ordinas, Helena; Ibarrondo, Francisco Javier (23 березня 2016). Tremelimumab: research and clinical development. OncoTargets and therapy. Т. 9. с. 1767—1776. doi:10.2147/OTT.S65802. ISSN 1178-6930. PMC 4809326. PMID 27042127. Процитовано 18 червня 2023.{{}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом ()

[2] Tremelimumab. go.drugbank.com. Процитовано 18 червня 2023.

[3] Reuben, James M.; Lee, Bang-Ning; Li, Changping; Gomez-Navarro, Jesus; Bozon, Viviana A.; Parker, Charla A.; Hernandez, Ingrid M.; Gutierrez, Carolina; Lopez-Berestein, Gabriel (1 червня 2006). Biologic and immunomodulatory events after CTLA-4 blockade with ticilimumab in patients with advanced malignant melanoma: Immunomodulatory Events with CTLA-4 Blockade. Cancer (англ.). Т. 106, № 11. с. 2437—2444. doi:10.1002/cncr.21854. Процитовано 18 червня 2023.

[4] ttps://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-hit-by-mystic-lung-cancer-pfs-failure. {{}}: Пропущений або порожній |title= ()