Azərbaycanca AzərbaycancaБеларускі БеларускіDansk DanskDeutsch DeutschEspañola EspañolaFrançais FrançaisIndonesia IndonesiaItaliana Italiana日本語 日本語Қазақ ҚазақLietuvos LietuvosNederlands NederlandsPortuguês PortuguêsРусский Русскийසිංහල සිංහලแบบไทย แบบไทยTürkçe TürkçeУкраїнська Українська中國人 中國人United State United StateAfrikaans Afrikaans
Підтримка
www.wikidata.uk-ua.nina.az

Зауважте Вікіпедія не дає медичних порад Якщо у вас виникли проблеми зі здоров ям зверніться до лікаря Інгібітори тирози

Інгібітори тирозинкіназ

Інгібітори тирозинкіназ
Зауважте, !
Якщо у вас виникли проблеми зі здоров'ям — зверніться до лікаря.

Інгібітори тирозинкінази (також Інгібітори протеїнтирозинкінази) — група лікарських засобів, які інгібують ферменти тирозинкінази. Тирозинкінази є ферментами, що відповідають за активацію великої кількості білків у каскаді сигнальної трансдукції. Ці білки активуються додаванням до них фосфатної групи (фосфорилюванням), і саме цей процес пригнічують інгібітори тирозинкінази. Інгібітори тирозинкінази зазвичай застосовуються для лікування різних форм злоякісних пухлин, зокрема вони значно покращують прогноз у лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу. Іноді їх називають «тифостінами» (англ. tyrphostins), що є скороченням англійських слів «tyrosine phosphorylation inhibitor», за їх влучною назвою в журнальній публікації в 1988 році, в якій уперше описані сполуки, що інгібують каталітичну активність рецептора епідермального фактора росту.

image
Кристалічна структура інгібітора тирозинкінази ІІ покоління нілотиніба (червоний) у комплексі з ферментом Abl (синій). Нілотиніб застосовується в лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу — злоякісної пухлини системи кровотворення.

Опубліковані в 1988 році результати досліджень стали першим описом досліджень властивостей низькомолекулярних інгібіторів фосфорилювання тирозину; проте ці сполуки не впливали на протеїнкінази, які інгібують фосфорилювання серину або треоніну, та відрізняються від рецепторів EGFR та інсулінового рецептора. У подальших дослідженнях синтезовані сполуки, які мали здатність інгібувати не лише EGFR, а й інші рецептори, зокрема HER2.

Історія дослідження та синтезу інгібіторів тирозинкінази

Численні дослідження, метою яких став синтез різних інгібіторів тирозинкінази, призвели до появи низки нових лікарських препаратів, які є ефективними в лікуванні різних видів лейкозів та злоякісних пухлин інших локалізацій. Першим із цих препаратів став іматиніб, який у клінічних дослідженнях був ефективним у лікуванні хронічного мієлоцитарного лейкозу, пізніше синтезовані гефітиніб і ерлотиніб, які відносяться до інгібіторів EGFR. Результатом ранніх досліджень інгібіторів тирозинкінази став також синтез сунітинібу, який є інгібітором , та .

Механізм дії

Інгібітори тирозинкінази володіють чотирма різними механізмами дії на ферменти: вони конкурентно інгібують зв'язування з білками аденозину трифосфату, що спричинює гальмування фосфорилювання та інгібування активності великої кількості білків у каскаді сигнальної трансдукції; окрім того, вони діють на алостеричний центр ферменту, змінюючи конфігурацію його молекули, що спричинює зниження його активності. Встановлено, що інгібітори тирозинкінази порушують зв'язок тирозинкінази із молекулярним шапероном -, від якої залежить її стабільність у клітині, а також здатність її до убіквітилювання та деградації. Теоретично препарати. які впливають на сигнальну трансдукцію, можуть застосовуватися й для лікування непухлинних проліферативних захворювань, а також для лікування запальних захворювань.

Примітки

  1. Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science. 242 (4880): 933—935. Bibcode:1988Sci...242..933Y. doi:10.1126/science.3263702. PMID 3263702. (англ.)
  2. Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases. J Med Chem. 34 (6): 1896—907. doi:10.1021/jm00110a022. PMID 1676428. (англ.)
  3. Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins. J Biol Chem. 268 (15): 11134—42. PMID 8098709. (англ.)
  4. Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate. Blood. 82 (12): 3524–9. PMID 7505115. (англ.)
  5. Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor. Nature. 379 (6566): 645—8. Bibcode:1996Natur.379..645M. doi:10.1038/379645a0. PMID 8628398. (англ.)
  6. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med. 2 (5): 561—6. doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. (англ.)
  7. Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). Flk-1 as a target for tumor growth inhibition. Cancer Res. 56 (15): 3540—5. PMID 8758924. (англ.)
  8. Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program. Mol. Pharmacol. 45 (4): 673—83. PMID 8183246. (англ.)
  9. Polier та ін. (2013). ATP-competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90-Cdc37 system. Nture Chem Biol. 9 (5): 307—312. doi:10.1038/nchembio.1212. PMID 23502424. (англ.)
  10. Levitzki A, Mishani E (2006). Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors. Annu Rev Biochem. 75: 93—109. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID 16756486. (англ.)

Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет

Zauvazhte Vikipediya ne daye medichnih porad Yaksho u vas vinikli problemi zi zdorov yam zvernitsya do likarya Ingibitori tirozinkinazi takozh Ingibitori proteyintirozinkinazi grupa likarskih zasobiv yaki ingibuyut fermenti tirozinkinazi Tirozinkinazi ye fermentami sho vidpovidayut za aktivaciyu velikoyi kilkosti bilkiv u kaskadi signalnoyi transdukciyi Ci bilki aktivuyutsya dodavannyam do nih fosfatnoyi grupi fosforilyuvannyam i same cej proces prignichuyut ingibitori tirozinkinazi Ingibitori tirozinkinazi zazvichaj zastosovuyutsya dlya likuvannya riznih form zloyakisnih puhlin zokrema voni znachno pokrashuyut prognoz u likuvanni hronichnogo miyelocitarnogo lejkozu Inodi yih nazivayut tifostinami angl tyrphostins sho ye skorochennyam anglijskih sliv tyrosine phosphorylation inhibitor za yih vluchnoyu nazvoyu v zhurnalnij publikaciyi v 1988 roci v yakij upershe opisani spoluki sho ingibuyut katalitichnu aktivnist receptora epidermalnogo faktora rostu Kristalichna struktura ingibitora tirozinkinazi II pokolinnya nilotiniba chervonij u kompleksi z fermentom Abl sinij Nilotinib zastosovuyetsya v likuvanni hronichnogo miyelocitarnogo lejkozu zloyakisnoyi puhlini sistemi krovotvorennya Opublikovani v 1988 roci rezultati doslidzhen stali pershim opisom doslidzhen vlastivostej nizkomolekulyarnih ingibitoriv fosforilyuvannya tirozinu prote ci spoluki ne vplivali na proteyinkinazi yaki ingibuyut fosforilyuvannya serinu abo treoninu ta vidriznyayutsya vid receptoriv EGFR ta insulinovogo receptora U podalshih doslidzhennyah sintezovani spoluki yaki mali zdatnist ingibuvati ne lishe EGFR a j inshi receptori zokrema HER2 Istoriya doslidzhennya ta sintezu ingibitoriv tirozinkinaziChislenni doslidzhennya metoyu yakih stav sintez riznih ingibitoriv tirozinkinazi prizveli do poyavi nizki novih likarskih preparativ yaki ye efektivnimi v likuvanni riznih vidiv lejkoziv ta zloyakisnih puhlin inshih lokalizacij Pershim iz cih preparativ stav imatinib yakij u klinichnih doslidzhennyah buv efektivnim u likuvanni hronichnogo miyelocitarnogo lejkozu piznishe sintezovani gefitinib i erlotinib yaki vidnosyatsya do ingibitoriv EGFR Rezultatom rannih doslidzhen ingibitoriv tirozinkinazi stav takozh sintez sunitinibu yakij ye ingibitorom ta Mehanizm diyiIngibitori tirozinkinazi volodiyut chotirma riznimi mehanizmami diyi na fermenti voni konkurentno ingibuyut zv yazuvannya z bilkami adenozinu trifosfatu sho sprichinyuye galmuvannya fosforilyuvannya ta ingibuvannya aktivnosti velikoyi kilkosti bilkiv u kaskadi signalnoyi transdukciyi okrim togo voni diyut na alosterichnij centr fermentu zminyuyuchi konfiguraciyu jogo molekuli sho sprichinyuye znizhennya jogo aktivnosti Vstanovleno sho ingibitori tirozinkinazi porushuyut zv yazok tirozinkinazi iz molekulyarnim shaperonom vid yakoyi zalezhit yiyi stabilnist u klitini a takozh zdatnist yiyi do ubikvitilyuvannya ta degradaciyi Teoretichno preparati yaki vplivayut na signalnu transdukciyu mozhut zastosovuvatisya j dlya likuvannya nepuhlinnih proliferativnih zahvoryuvan a takozh dlya likuvannya zapalnih zahvoryuvan PrimitkiYaish P Gazit A Gilon C Levitzki A 1988 Blocking of EGF dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors Science 242 4880 933 935 Bibcode 1988Sci 242 933Y doi 10 1126 science 3263702 PMID 3263702 angl Gazit A Osherov N Posner I Yaish P Poradosu E Gilon C Levitzki A 1991 Tyrphostins 2 Heterocyclic and alpha substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2 neu tyrosine kinases J Med Chem 34 6 1896 907 doi 10 1021 jm00110a022 PMID 1676428 angl Osherov N Gazit A Gilon C Levitzki A 1993 Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2 neu receptors by tyrphostins J Biol Chem 268 15 11134 42 PMID 8098709 angl Anafi M Gazit A Zehavi A Ben Neriah Y Levitzki A 1993 Tyrphostin induced inhibition of p210bcr abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate Blood 82 12 3524 9 PMID 7505115 angl Meydan N Grunberger T Dadi H Shahar M Arpaia E Lapidot Z Leeder JS Freedman M Cohen A Gazit A Levitzki A Roifman CM 1996 Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak 2 inhibitor Nature 379 6566 645 8 Bibcode 1996Natur 379 645M doi 10 1038 379645a0 PMID 8628398 angl Druker BJ Tamura S Buchdunger E Ohno S Segal GM Fanning S Zimmermann J Lydon NB 1996 Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr Abl positive cells Nat Med 2 5 561 6 doi 10 1038 nm0596 561 PMID 8616716 angl Strawn LM McMahon G App H Schreck R Kuchler WR Longhi MP Hui TH Tang C Levitzki A Gazit A Chen I Keri G Orfi L Risau W Flamme I Ullrich A Hirth KP Shawver LK 1996 Flk 1 as a target for tumor growth inhibition Cancer Res 56 15 3540 5 PMID 8758924 angl Posner I Engel M Gazit A Levitzki A 1994 Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program Mol Pharmacol 45 4 673 83 PMID 8183246 angl Polier ta in 2013 ATP competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90 Cdc37 system Nture Chem Biol 9 5 307 312 doi 10 1038 nchembio 1212 PMID 23502424 angl Levitzki A Mishani E 2006 Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors Annu Rev Biochem 75 93 109 doi 10 1146 annurev biochem 75 103004 142657 PMID 16756486 angl

Дата публікації:
Топ