Azərbaycanca
Беларускі
Dansk
Deutsch
Española
Français
Indonesia
Italiana
日本語
Қазақ
Lietuvos
Nederlands
Português
Русский
සිංහල
แบบไทย
Türkçe
Українська
中國人
United State
Afrikaans
Цикл сечовини́, орніти́новий цикл або цикл Кре́бса-Гензеля́йта — метаболічний шлях перетворення токсичного аміаку, що утворюється, в процесі обміну амінокислот, у сечовину. Сечовина є кінцевим продуктом азотистого метаболізму у більшості наземних тварин, які об'єднуються назвою (на противагу , що виділяють аміак, та , що виділяють сечову кислоту). Цикл сечовини відбувається майже винятково у печінці, звідки його кінцевий продукт — сечовина — транспортується кров'ю до нирок, де відбувається її екскреція із сечею. Організм людини виділяє близько 10 кг сечовини за рік.
Цикл сечовини був відкритий 1932 року Гансом Кребсом та (нім. Kurt Henseleit) і став першим відомими циклічним метаболічним шляхом. Пізніше індивідуальні реакції описали Сара Ратнер та Філіп Коен. Цикл сечовини складається із п'яти реакцій, дві з яких протікають у матриксі мітохондрій, а три — у цитозолі. Сумарне рівняння метаболічного шляху:
Із двох атомів Нітрогену, що входять до складу сечовини, один походить із аміаку, а інший — із аспартату. Атом Карбону — із бікарбонату.
Реакції циклу сечовини
Цикл сечовини починається у матриксі мітохондрій печінки. Внаслідок амінокислот (переважно L-глутамату) та розщеплення глутаміну до глутамату тут утворюється аміак, частина іонів NH+
4 також надходять до печінки ворітною веною від кишківника, де вони є продуктом окиснення амінокислот бактеріями. Не в залежності від походження аміак у мітохондріях відразу ж використовується для синтезу разом із вуглекислим газом у формі HCO-
3, що утворюється внаслідок дихання. Реакція каталізується регуляторним ферментом , протікає в три стадії:
- Активація бікарбонату АТФ, внаслідок чого утворюється карбоксифосфат та АДФ;
- Нуклеофільна атака NH3 на карбоксифосфат, в якому він замінює фосфатну групу, продуктами є карбамат та фосфатна кислота;
- Фосфорилювання карбамату другою молекулою АТФ з утворенням карбамоїлфосфату та АДФ.
Оскільки в реакції використовуються дві молекули АТФ вона є незворотною і виступає лімітуючою стадією циклу сечовини. Для здійснення каталізу карбамоїлфосфатсинтетаза I ссавців потребує наявності N-ацетилглутамату.
Карбамоїлфосфат виступає активованим донором карбамоїльної групи, що переноситься на орнітин з утворенням цитруліну ферментом . Після цього цитрулін транспортується у цитозоль. Тут він вступає в реакцію конденсації із аспартатом (що утворюється у мітохондріях в процесі переамінування та переноситься у цитозоль), продуктом якої є . Каталізує взаємодію між аміногрупою аспартату та карбонільною групою цитруліну (АСС). Енергією цю реакцію забезпечує спряжений гідроліз АТФ до АМФ та пірофосфту, який пізніше також підлягає розщепленню.
Аргініносукцинат розщеплюється аргінносукциназою до вільного аргініну та фумарату. Останній транспотрується до мітохондрій, де поповнює пул метаболітів циклу Кребса, або використовується для глюконеогенезу. В останній реакції циклу сечовини на аргінін діє фермент аргіназа, що розщеплює його до сечовини та орнітину. Орнітин переноситься у матрикс мітохондрій та вступає у наступний оберт циклу сечовини.
Мітохондріальні та цитоплазматичні ферменти циклу сечовини утворюють кластери, в яких продукт однієї реакції безпосередньо передається активному центру ферменту, що каталізує наступну (див. метаболон). Таким чином, як цитрулін, так і аргініносукцинат, аргінін та орнітин підлягають каналюванню і не розчиняється у цитозолі. У загальний пул метаболітів вивільняється тільки сечовина.
Зв'язок із іншими метаболічними шляхами
Цикл сечовини пов'язаний із циклом трикарбонових кислот спільним метаболітом — фумаратом. Тому ці метаболічні шляхи інколи об'єднують під назвою біцикл Кребса (англ. Krebs bicycle — буквально велосипед Кребса). Проте кожен цикл може протікати окремо від іншого, а взаємодія між ними залежить від транспорту проміжних продуктів між мітохондріями та цитозолем. Кілька ферментів ЦТК, такі як та , присутні також і в цитозолі, через це фумарат, утворений у циклі сечовини може перетворюватись до малату. Далі малат або окснюється до , який вступає у глюконеогенез, або транспортується до мітохондрій і вступає в ЦТК.
Аспартат, що утворюється у мітохондріях у реакції переамінування між оксалоацетатом та глутаматом, може переноситись у цитозоль, де він виступає донором Нітрогену в реакції синтезу аргініносукцинату. Ці реакції об'єднують під назвою аспартат-аргініносукцинатний шунт, що забезпечує зв'язок між окремими метаболічними шляхами, за якими перетворюються аміногрупи та карбонові скелети амінокислот.
Загалом для протікання циклу сечовини необхідний еквівалент чотирьох молекул АТФ. Проте в цьому шляху також відбувається перетворення оксалоацетату до фумарату через аспартат, пізніше оксалоацетат регенерується, що супроводжується відновленням однієї молекули НАД+. Кожна молекула НАДН може давати 2,5 АТФ у процесі окисного фосфорилювання. Таким чином загальна енергетична ціна циклу сечовини знижується. Решта енергії постачається окисненням ацетил-КоА, утвореним із карбонових скелетів амінокислот.
Регулювання активності циклу сечовини
Активність протікання циклу сечовини контролюється на двох рівнях: короткочасне пристосування до змінних потреб організму відбувається завдяки , а довготривале — шляхом зміни експресії генів, що кодують ферменти цього метаболічного шляху.
Перший фермент циклу сечовини — карбамоїлфосфатсинтетаза I — є алостеричним ферментом і активується під впливом . Останній синтезується із ацетил-КоА та глутамату. У мікроорганізмів та рослин із цієї реакції розпочинається шлях de novo синтезу аргініну із глутамату, проте у ссавців бракує інших ферментів цього шляху, через що активність N-ацетилглутаматсинтази має винятково регуляторну роль. Концентрація N-ацетилглутамату залежить від рівня ацетил-КоА та глутамату, а також аргініну, що активує N-ацетилглутаматсинтазу. Глутамат має особливе значення для пришвидшення протікання циклу сечовини, оскільки його концентрація підвищується в умовах інтенсивного катаболізму амінокислот, за яких він утворюється в реакціях переамінування. Інші ферменти циклу сечовини регулюються концентраціями власних субстратів.
Рівень експресії генів всіх п'яти ферментів циклу сечовини суттєво зростає в гепатоцитах, в умовах, коли розщеплення амінокислот в організмі відбувається із високою швидкістю. Наприклад, при вживанні багатої на білки дієти або під час голодування, коли запаси вуглеводів та ліпідів вже не можуть забезпечувати енергетичні потреби організму. У тварин, що харчуються у достатній кількості їжею багату на небілкові енергетичні субстрати, рівень ферментів циклу сечовини у печінці знижений.
Спадкові дефекти ферментів циклу сечовини
Спадкові дефекти у гені будь-якого із ферментів циклу сечовини має наслідком підвищену концентрацію амонію в крові (), також в організмі може накопичуватись один із проміжних метаболітів цього шляху, в залежності від того який саме фермент ушкоджений. Деякі із цих захворювань проявляються на перший-другий день після народження у формі летаргії та періодичного блювання. Без лікування згодом може наступити кома та незворотні ушкодження головного мозку.
Пацієнти із дефектами ферментів циклу сечовини не можуть переносити дієти багатої на білки, проте безбілкова дієта не є опцією, оскільки організм потребує джерела незамінних амінокислот. Лікування залежить від того, який саме елемент шляху ушкоджений. Наприклад негативні ефекти нестачі аргініносукцинази можна подолати вживанням великої кількості аргініну у поєднанні із дієтою з невеликою кількістю білків. У печінці аргінін розщеплюється до сечовини та орнітину, останній приєднує карбамоїлфосфат, перетворюючись у цитрулін. А той у свою чергу підлягає конденсації із аспартатом, продукт цієї реакції — аргініносукцинат екскретується із організму. Отже за таких умов формою виділення Нітрогену із організму є у першу чергу аргініносукцинат.
Інший підхід використовується при лікуванні нестачі карбамоїлфосфатсинтази та орнітинтранскарбамоїлази. Під час цих порушень надлишковий Нітроген накопичується у вигляді гліцину та глутамату. Позбутись його допомагає бідна на білки дієта із високим вмістом та (або ). Бензоат активується до бензоїл-КоА, після чого взаємодіє із гліцином з утворенням . Схожим перетворенням підлягає фенілацетат, який спершу активується до фенілацетил-КоА, а опісля з'єднується із глутаміном формуючи . Обидва кон'югати (гіпурат та фенілацетилглутамін) виводяться із організму із сечею, і слугують замінниками сечовини як форми виведення надлишку Нітрогену.
Примітки
- Nelson et al, 2008, с. 682.
- Voet et al, 2011, с. 1025.
- Berg et al, 2007, с. 663.
- Berg et al, 2007, с. 661.
- Nelson et al, 2008, с. 684.
- Berg et al, 2007, с. 662.
- Voet et al, 2011, с. 1028.
- Nelson et al, 2008, с. 684—685.
- Nelson et al, 2008, с. 686.
- Nelson et al, 2008, с. 685.
- Voet et al, 2011, с. 1029.
- Berg et al, 2007, с. 665.
Джерела
- Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2007). Biochemistry (вид. 6th). W.H. Freeman and Company. ISBN .
- Nelson D.L., Cox M.M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry (вид. 5th). W. H. Freeman. ISBN .
- Voet D., Voet J.G. (2011). Biochemistry (вид. 4th). Wiley. с. 487—496. ISBN .
- Губський Ю.І. (2007). Біологічна хімія. Київ-Вінниця: Нова книга. с. 191. ISBN .
Посилання
- ЦИКЛ ОРНІТИНОВИЙ
Вікіпедія, Українська, Україна, книга, книги, бібліотека, стаття, читати, завантажити, безкоштовно, безкоштовно завантажити, mp3, відео, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, малюнок, музика, пісня, фільм, книга, гра, ігри, мобільний, телефон, android, ios, apple, мобільний телефон, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, ПК, web, Інтернет
Cikl sechovini orniti novij cikl abo cikl Kre bsa Genzelya jta metabolichnij shlyah peretvorennya toksichnogo amiaku sho utvoryuyetsya v procesi obminu aminokislot u sechovinu Sechovina ye kincevim produktom azotistogo metabolizmu u bilshosti nazemnih tvarin yaki ob yednuyutsya nazvoyu na protivagu sho vidilyayut amiak ta sho vidilyayut sechovu kislotu Cikl sechovini vidbuvayetsya majzhe vinyatkovo u pechinci zvidki jogo kincevij produkt sechovina transportuyetsya krov yu do nirok de vidbuvayetsya yiyi ekskreciya iz secheyu Organizm lyudini vidilyaye blizko 10 kg sechovini za rik Shema reakcij ciklu sechovini Cikl sechovini buv vidkritij 1932 roku Gansom Krebsom ta nim Kurt Henseleit i stav pershim vidomimi ciklichnim metabolichnim shlyahom Piznishe individualni reakciyi opisali Sara Ratner ta Filip Koen Cikl sechovini skladayetsya iz p yati reakcij dvi z yakih protikayut u matriksi mitohondrij a tri u citozoli Sumarne rivnyannya metabolichnogo shlyahu NH3 HCO 3 Aspartat 3 ATF Sechovina Fumarat 2 ADF 2 Fn AMF FFn Iz dvoh atomiv Nitrogenu sho vhodyat do skladu sechovini odin pohodit iz amiaku a inshij iz aspartatu Atom Karbonu iz bikarbonatu Reakciyi ciklu sechoviniCikl sechovini pochinayetsya u matriksi mitohondrij pechinki Vnaslidok aminokislot perevazhno L glutamatu ta rozsheplennya glutaminu do glutamatu tut utvoryuyetsya amiak chastina ioniv NH 4 takozh nadhodyat do pechinki voritnoyu venoyu vid kishkivnika de voni ye produktom okisnennya aminokislot bakteriyami Ne v zalezhnosti vid pohodzhennya amiak u mitohondriyah vidrazu zh vikoristovuyetsya dlya sintezu razom iz vuglekislim gazom u formi HCO 3 sho utvoryuyetsya vnaslidok dihannya Reakciya katalizuyetsya regulyatornim fermentom protikaye v tri stadiyi Aktivaciya bikarbonatu ATF vnaslidok chogo utvoryuyetsya karboksifosfat ta ADF Nukleofilna ataka NH3 na karboksifosfat v yakomu vin zaminyuye fosfatnu grupu produktami ye karbamat ta fosfatna kislota Fosforilyuvannya karbamatu drugoyu molekuloyu ATF z utvorennyam karbamoyilfosfatu ta ADF Oskilki v reakciyi vikoristovuyutsya dvi molekuli ATF vona ye nezvorotnoyu i vistupaye limituyuchoyu stadiyeyu ciklu sechovini Dlya zdijsnennya katalizu karbamoyilfosfatsintetaza I ssavciv potrebuye nayavnosti N acetilglutamatu Karbamoyilfosfat vistupaye aktivovanim donorom karbamoyilnoyi grupi sho perenositsya na ornitin z utvorennyam citrulinu fermentom Pislya cogo citrulin transportuyetsya u citozol Tut vin vstupaye v reakciyu kondensaciyi iz aspartatom sho utvoryuyetsya u mitohondriyah v procesi pereaminuvannya ta perenositsya u citozol produktom yakoyi ye Katalizuye vzayemodiyu mizh aminogrupoyu aspartatu ta karbonilnoyu grupoyu citrulinu ASS Energiyeyu cyu reakciyu zabezpechuye spryazhenij gidroliz ATF do AMF ta pirofosftu yakij piznishe takozh pidlyagaye rozsheplennyu Argininosukcinat rozsheplyuyetsya arginnosukcinazoyu do vilnogo argininu ta fumaratu Ostannij transpotruyetsya do mitohondrij de popovnyuye pul metabolitiv ciklu Krebsa abo vikoristovuyetsya dlya glyukoneogenezu V ostannij reakciyi ciklu sechovini na arginin diye ferment arginaza sho rozsheplyuye jogo do sechovini ta ornitinu Ornitin perenositsya u matriks mitohondrij ta vstupaye u nastupnij obert ciklu sechovini Mitohondrialni ta citoplazmatichni fermenti ciklu sechovini utvoryuyut klasteri v yakih produkt odniyeyi reakciyi bezposeredno peredayetsya aktivnomu centru fermentu sho katalizuye nastupnu div metabolon Takim chinom yak citrulin tak i argininosukcinat arginin ta ornitin pidlyagayut kanalyuvannyu i ne rozchinyayetsya u citozoli U zagalnij pul metabolitiv vivilnyayetsya tilki sechovina Zv yazok iz inshimi metabolichnimi shlyahamiZv yazok ciklu sechovini z inshimi metabolichnimi shlyahami Cikl sechovini pov yazanij iz ciklom trikarbonovih kislot spilnim metabolitom fumaratom Tomu ci metabolichni shlyahi inkoli ob yednuyut pid nazvoyu bicikl Krebsa angl Krebs bicycle bukvalno velosiped Krebsa Prote kozhen cikl mozhe protikati okremo vid inshogo a vzayemodiya mizh nimi zalezhit vid transportu promizhnih produktiv mizh mitohondriyami ta citozolem Kilka fermentiv CTK taki yak ta prisutni takozh i v citozoli cherez ce fumarat utvorenij u cikli sechovini mozhe peretvoryuvatis do malatu Dali malat abo oksnyuyetsya do yakij vstupaye u glyukoneogenez abo transportuyetsya do mitohondrij i vstupaye v CTK Aspartat sho utvoryuyetsya u mitohondriyah u reakciyi pereaminuvannya mizh oksaloacetatom ta glutamatom mozhe perenositis u citozol de vin vistupaye donorom Nitrogenu v reakciyi sintezu argininosukcinatu Ci reakciyi ob yednuyut pid nazvoyu aspartat argininosukcinatnij shunt sho zabezpechuye zv yazok mizh okremimi metabolichnimi shlyahami za yakimi peretvoryuyutsya aminogrupi ta karbonovi skeleti aminokislot Zagalom dlya protikannya ciklu sechovini neobhidnij ekvivalent chotiroh molekul ATF Prote v comu shlyahu takozh vidbuvayetsya peretvorennya oksaloacetatu do fumaratu cherez aspartat piznishe oksaloacetat regeneruyetsya sho suprovodzhuyetsya vidnovlennyam odniyeyi molekuli NAD Kozhna molekula NADN mozhe davati 2 5 ATF u procesi okisnogo fosforilyuvannya Takim chinom zagalna energetichna cina ciklu sechovini znizhuyetsya Reshta energiyi postachayetsya okisnennyam acetil KoA utvorenim iz karbonovih skeletiv aminokislot Regulyuvannya aktivnosti ciklu sechoviniAktivnist protikannya ciklu sechovini kontrolyuyetsya na dvoh rivnyah korotkochasne pristosuvannya do zminnih potreb organizmu vidbuvayetsya zavdyaki a dovgotrivale shlyahom zmini ekspresiyi geniv sho koduyut fermenti cogo metabolichnogo shlyahu Pershij ferment ciklu sechovini karbamoyilfosfatsintetaza I ye alosterichnim fermentom i aktivuyetsya pid vplivom Ostannij sintezuyetsya iz acetil KoA ta glutamatu U mikroorganizmiv ta roslin iz ciyeyi reakciyi rozpochinayetsya shlyah de novo sintezu argininu iz glutamatu prote u ssavciv brakuye inshih fermentiv cogo shlyahu cherez sho aktivnist N acetilglutamatsintazi maye vinyatkovo regulyatornu rol Koncentraciya N acetilglutamatu zalezhit vid rivnya acetil KoA ta glutamatu a takozh argininu sho aktivuye N acetilglutamatsintazu Glutamat maye osoblive znachennya dlya prishvidshennya protikannya ciklu sechovini oskilki jogo koncentraciya pidvishuyetsya v umovah intensivnogo katabolizmu aminokislot za yakih vin utvoryuyetsya v reakciyah pereaminuvannya Inshi fermenti ciklu sechovini regulyuyutsya koncentraciyami vlasnih substrativ Riven ekspresiyi geniv vsih p yati fermentiv ciklu sechovini suttyevo zrostaye v gepatocitah v umovah koli rozsheplennya aminokislot v organizmi vidbuvayetsya iz visokoyu shvidkistyu Napriklad pri vzhivanni bagatoyi na bilki diyeti abo pid chas goloduvannya koli zapasi vuglevodiv ta lipidiv vzhe ne mozhut zabezpechuvati energetichni potrebi organizmu U tvarin sho harchuyutsya u dostatnij kilkosti yizheyu bagatu na nebilkovi energetichni substrati riven fermentiv ciklu sechovini u pechinci znizhenij Spadkovi defekti fermentiv ciklu sechoviniSpadkovi defekti u geni bud yakogo iz fermentiv ciklu sechovini maye naslidkom pidvishenu koncentraciyu amoniyu v krovi takozh v organizmi mozhe nakopichuvatis odin iz promizhnih metabolitiv cogo shlyahu v zalezhnosti vid togo yakij same ferment ushkodzhenij Deyaki iz cih zahvoryuvan proyavlyayutsya na pershij drugij den pislya narodzhennya u formi letargiyi ta periodichnogo blyuvannya Bez likuvannya zgodom mozhe nastupiti koma ta nezvorotni ushkodzhennya golovnogo mozku Paciyenti iz defektami fermentiv ciklu sechovini ne mozhut perenositi diyeti bagatoyi na bilki prote bezbilkova diyeta ne ye opciyeyu oskilki organizm potrebuye dzherela nezaminnih aminokislot Likuvannya zalezhit vid togo yakij same element shlyahu ushkodzhenij Napriklad negativni efekti nestachi argininosukcinazi mozhna podolati vzhivannyam velikoyi kilkosti argininu u poyednanni iz diyetoyu z nevelikoyu kilkistyu bilkiv U pechinci arginin rozsheplyuyetsya do sechovini ta ornitinu ostannij priyednuye karbamoyilfosfat peretvoryuyuchis u citrulin A toj u svoyu chergu pidlyagaye kondensaciyi iz aspartatom produkt ciyeyi reakciyi argininosukcinat ekskretuyetsya iz organizmu Otzhe za takih umov formoyu vidilennya Nitrogenu iz organizmu ye u pershu chergu argininosukcinat Inshij pidhid vikoristovuyetsya pri likuvanni nestachi karbamoyilfosfatsintazi ta ornitintranskarbamoyilazi Pid chas cih porushen nadlishkovij Nitrogen nakopichuyetsya u viglyadi glicinu ta glutamatu Pozbutis jogo dopomagaye bidna na bilki diyeta iz visokim vmistom ta abo Benzoat aktivuyetsya do benzoyil KoA pislya chogo vzayemodiye iz glicinom z utvorennyam Shozhim peretvorennyam pidlyagaye fenilacetat yakij spershu aktivuyetsya do fenilacetil KoA a opislya z yednuyetsya iz glutaminom formuyuchi Obidva kon yugati gipurat ta fenilacetilglutamin vivodyatsya iz organizmu iz secheyu i sluguyut zaminnikami sechovini yak formi vivedennya nadlishku Nitrogenu PrimitkiNelson et al 2008 s 682 Voet et al 2011 s 1025 Berg et al 2007 s 663 Berg et al 2007 s 661 Nelson et al 2008 s 684 Berg et al 2007 s 662 Voet et al 2011 s 1028 Nelson et al 2008 s 684 685 Nelson et al 2008 s 686 Nelson et al 2008 s 685 Voet et al 2011 s 1029 Berg et al 2007 s 665 DzherelaBerg JM Tymoczko JL Stryer L 2007 Biochemistry vid 6th W H Freeman and Company ISBN 0 7167 8724 5 Nelson D L Cox M M 2008 Lehninger Principles of Biochemistry vid 5th W H Freeman ISBN 978 0 7167 7108 1 Voet D Voet J G 2011 Biochemistry vid 4th Wiley s 487 496 ISBN 978 0470 57095 1 Gubskij Yu I 2007 Biologichna himiya Kiyiv Vinnicya Nova kniga s 191 ISBN 978 966 382 017 0 PosilannyaCIKL ORNITINOVIJ